DE19842123C1 - 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat - Google Patents
11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines AnsolvatInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt kristallines 11beta-Fluoro-7alpha(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol (Verbindung I) in Form des Ansolvats. DOLLAR F1 Die Herstellung des kristallinen Ansolvats der Verbindung I gelingt durch Ausrühren der Verbindung I, insbesondere aus Wasser oder Wasser/Ethanol oder durch Verdrängungskristallisation aus einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol mit Wasser. DOLLAR A Zur Kristallisation können Saatkristalle der Verbindung aus einem vorangegangenen Kristallisationsansatz zugesetzt werden. DOLLAR A Mit der Kristallisation ist eine Aufreinigung der Verbindung I verbunden. Die kristalline Form der Verbindung I kann analog wie die amorphe Form zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die zur Therapie estrogen-abhängiger Krankheiten (z.B. Mammacarcinom) verwendet werden können.
Description
Die Erfindung betrifft eine kristalline Modifikation der Verbindung 11β-Fluor-7α-
(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol (Formel I).
Die Verbindung der Formel I ist beschrieben in der Internationalen
Patentanmeldung WO 98/07740 als Antiestrogen, das u. a. zur Tumortherapie
geeignet ist. Die Verbindung der Formel I kann nach dem in der Patentanmeldung
WO 98/07740 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren
liefert die Verbindung der Formel I als weißen Schaum. Dieser entsteht bei der
Gewinnung der Verbindung I aus einer Vielzahl von organischen Lösemittel und
Lösemittelgemischen (z. B. Ethanol, Ethanol/n-Hexan, Etylacetat/n-Hexan,
Methanol/Ether), auch wenn die Verbindung I zuvor durch Chromatographie
gereinigt wurde.
Dieser Schaum ist amorph und er kann wechselnde Anteile an nanokristallinen
Bestanteilen enthalten. Die schaumartige Konsistenz der gemäß WO 98/07740
hergestellten Verbindung der Formel I erschwert sämtliche Stufen der
Herstellung, insbesondere der Isolierung und Trocknung des Wirkstoffs. So kann
z. B. durch Trocknung das im Schaum enthaltene Restlösemittel nur unzureichend
entfernt werden. Da es sich bei der Feststoffgewinnung nach dem Stand der
Technik um eine Einengung ohne Kristallisation handelt, ergibt sich naturgemäß
auch keine Aufreinigung. Zudem wird durch die schaumartige Konsistenz die
Handhabung der Verbindung der Formel I in allen weiteren Stufen ihrer
Überführung in ein pharmazeutisches Präparat erschwert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine vollständig kristalline
Festkörperform von Verbindung der Formel I und ein Verfahren zu deren
Herstellung zur Verfügung zu stellen. Die nach dem zu schaffenden Verfahren
hergestellte Verbindung der Formel I soll, auch in größeren Mengen (mindestens
im kg-Bereich), gut handhabbar sein.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Kristallisation der Verbindung der Formel I
in Form des Ansolvats vom Schmelzpunkt 105°C ± 2 K (DTA) aus einer Reihe
von Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen (Wasser/Ethanol-Gemische mit
50...90% Wasseranteil, Wasser/Methanol-Gemische sowie Dimethylformamid
und Acetonitril) gelingt. Dabei wird eine vollständig kristalline Phase erhalten.
Diese Phase bleibt auch beim Trocknen erhalten.
Aufgrund seiner vollständig kristallinen Form liegt der Festkörper nicht nur in einer
gegenüber der amorphen, Anteile nanokristallinen Materials aufweisenden Form,
wohl definierten, sondern auch in einer thermodynamisch wesentlich stabileren
Form vor.
Das Verfahren ist auch dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Kristallisation zu
einer Aufreinigung kommt.
Die Kristallisation der Verbindung der Formel I kann durch Ausrühren des
amorphen Schaums in einem Wasser/Ethanol-Gemisch vorgenommen werden.
Eine weitere Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in einer
Verdrängungskristallisation der Verbindung der Formel I aus einer Lösung in
einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, durch den Zusatz von Wasser als
Verdrängungsmittel. Diese Kristallisation läuft über eine ölige Zwischenphase ab.
Diese Methode der Verdrängungskristallisation ist insbesondere auch zur
Gewinnung der kristallinen Form der Verbindung der Formel I in größeren
Mengen in einem Ansatz (mindestens kg-Bereich) geeignet.
Eine bevorzugte Variante des Verfahrens sieht den Zusatz von Saatkristallen der
kristallinen Modifikation der Verbindung der Formel I im leicht untersättigten oder
im leicht übersättigten Bereich vor. Dazu werden z. B. 2% Saat bezogen auf den
gelösten Feststoff der Verbindung der Formel I zugesetzt. Dabei wird die Menge
Saat nur durch die Prozeßparameter wie der Zugabegeschwindigkeit des
Antisolvents bestimmt und unterliegt keinen prinzipiellen Einschränkungen, weder
nach unten noch nach oben. Die Saat wird bevorzugt als Anschlämmung in einer
Mischung aus Wasser/Ethanol zugegeben.
Bei der Kristallisation nach den erfindungsgemäßen beschriebenen Verfahren
entsteht eine leicht rührbare Suspension der kristallinen Form der Verbindung der
Formel I, die sich leicht isolieren und trocknen und auch in allen weiteren Stufen
ihrer Überführung in ein pharmazeutisches Präparat gut handhaben läßt.
Diese einheitliche, reproduzierbar erhältliche Kristallmodifikation des
pharmazeutischen Wirkstoffs 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-
10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol bietet für die Entwicklung
eines validierten Herstellverfahrens, für die Qualitätskontrolle, für die behördliche
Zulassung und für die galenische Zubereitung der pharmazeutischen Präparate
erhebliche Vorteile.
Die beschriebene Festkörperform ist die einzige bislang bekannte und
reproduzierbar herstellbare kristalline Modifikation der Verbindung der Formel I.
Daß die Verbindung der Formel I in kristalliner Form überhaupt erhalten werden
konnte, ist überraschend, da deren Kristallisationsneigung aufgrund der langen
(und lipophilen) Seitenkette am Kohlenstoffatom 7 und damit verbundenen
ungünstigen Packungseffekten im Falle einer kristallinen Anordnung nicht zu
erwarten war.
Diese kristalline Form eignet sich zur galenischen Verarbeitung nach an sich
bekannten Verfahren zu Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten,
Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen und öligen Lösungen,
in intrapterinen Systemen oder intravaginalen Freisetzungssystemen.
Die kristalline Form der Verbindung der Formel I läßt sich für alle bereits in der
Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 98/07740 erwähnten Indikationen sowie
in allen anderen Antiestrogenen offenstehenden Indikationen einsetzen, wie
Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel Mammacarcinom
(second-line Therapie des Tamoxifen-resistenten Mammacarcinoms; zur
adjuvanten Behandlung des Mammacarcinoms anstelle von Tamoxifen),
Endometriumcarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität und
Melanom.
Die kristalline Form der Verbindung der Formel I kann außerdem als Komponente
in den in der EP 346 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein
Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen,
sequentiellen oder getrennten Verwendung für die selektive Estrogentherapie
peri- oder postmenopausaler Frauen.
Die Verbindung der Formel I kann außerdem gemeinsam mit Antigestagenen
(kompetitiven Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger
Tumoren verwendet werden (EP 310 542 A).
Weitere Indikationen, in denen die Verbindung der Formel I zum Einsatz kommen
kann, ist der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine
Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (Hye-Sun Oh und
Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
von Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endometrial
karzinomen verwendet werden.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche
Fertilitätskontrolle einsetzen (männliche Fertilitätskontrolle: DE-A 195 10 862.0).
Die beschriebene, kristalline Modifikation der Verbindung der Formel I ist ein
Ansolvat. Sie wurde mit Röntgenpulverdiffraktometrie und thermonalytischen
Verfahren (z. B. Differenzthermoanalyse in Kombination mit Thermogravimetrie)
charakterisiert. IR-spektroskopische Untersuchungen zeigten keine klaren
Unterschiede zwischen dem amorphen Material und dem kristallinen Ansolvat.
Die Röntgenpulverdiagramme wurden mit Germanium-monochromatisierter
CuKα1-Strahlung (λ = 1,540598 Å) aufgenommen. Die Messung erfolgte mit
einem linearen ortsempfindlichen Detektor, der eine Winkelauflösung von 0,08°
besitzt.
Abb. 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des Ansolvats.
In Tabelle 1 sind die D-Werte und relativen Intensitäten der stärksten Reflexe
zusammengestellt. Die Intensitäten können aufgrund von Textureffekten variieren.
Die Differenzthermoanalyse-Messung (DTA) mit einer Heizrate von 5 K/min
ergaben eine Schmelzpunkt von 105°C ± 2 K (Onset-Temperatur der Schmelz
endotherme) für das Ansolvat. Die dazu simultan durchgeführte thermogravi
metrische Messung (TG) zeigt einen Masseverlust kleiner als 0.6% im Bereich
unterhalb 60°C, der auf die Abgabe von ungebundenen, an der Oberfläche
adsorbierten Wasser zurückzuführen ist.
Abb. 3 zeigt das DTA/TG-Thermogramm des Ansolvats.
Zum Vergleich sind das Röntgenpulverdiffraktogramm (Abb. 2) und das
DTA/TG-Thermogramm (Abb. 4) des Schaums, der nach dem Stand der
Technik durch das in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 98/07740
beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, dargestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
100 mg 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (in seiner amorphen Form) werden
bei 50°C in 10 ml Wasser oder bei 30 bis 50°C in 5 ml eines Ethanol/Wasser-
Gemisch mit einem Anteil von 10% Ethanol suspendiert. Der Ansatz wird über
24 h nachgerührt. Es bildet sich vollständig kristallines Material.
47 mg 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 1 ml Acetonitril bei
Raumtemperatur gelöst und es wird 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 2 h
langsam zudosiert. Es bildet sich vollständig kristallines Material.
2 g 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 20 ml Ethanol bei
Raumtemperatur gelöst und es werden 20 ml Wasser über eine Zeit von 60 min
langsam zugegeben. Der Ansatz wird über 16 h bei Raumtemperatur
nachgerührt. Es bildet sich vollständig kristallines Material.
3.8 g 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 38 ml Ethanol bei
Raumtemperatur gelöst und es werden 38 ml Wasser über eine Zeit von 30 bis
60 min langsam zugegeben. Zu dem Ansatz werden 80 mg 11β-Fluor-7α-
(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol (in seiner Form als kristallines Ansolvat) in einer Anschlämmung in
500 µl einer 1 : 2-Mischung von Wasser und Ethanol als Saat gegeben. Der
Zusatz erfolgt, wenn das Mischungsverhältnis von Solvent und Antisolvent 70 : 30
beträgt.
Der Ansatz wird über 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es bildet sich
kristallines Material mit einer Ausbeute von 3,4 g.
1,472 kg nach Stand der Technik (WO 98/07740) hergestelltes, gereinigtes 11β-
Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 14,5 l Ethanol gelöst und langsam bei 20°C
mit 7 l Wasser (mikrofiltriert) versetzt. Anschließend wird eine Suspension aus
57 g kristallinem 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, hergestellt nach einem der
vorstehenden Beispiele, 152 ml Wasser und 304 ml Ethanol zur Lösung im
Rührwerk hinzugegeben (Animpfen!). Danach werden weitere 10,5 l Wasser
zugegeben. Nach einer Nachrührzeit von 3 Stunden sowie Aufarbeitung durch
Filtrieren und Trocknen werden 1,15 kg reines, kristallines 11β-Fluor-7α-
(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol (Ausbeute 78%) isoliert.
Mit der Kristallisation ist ein Aufreinigungseffekt verbunden. Im Falle des
beschriebenen Betriebsansatzes sinkt die Summe aller Verunreinigungen nach
HPLC-Analytik von 4,67% auf 1,14%.
Claims (8)
1. Kristallines 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol der Formel I
in Form des Ansolvats vom Schmelzpunkt 105°C ± 2 K (DTA)
in Form des Ansolvats vom Schmelzpunkt 105°C ± 2 K (DTA)
2. Verfahren zur Kristallisation von 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-
methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man amorphes 11β-Fluor-7α-
(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in den Lösungsmitteln Wasser, Dimethylformamid
oder Acetonitril oder den Lösungsmittelgemischen Wasser/Ethanol oder
Wasser/Methanol ausrührt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem
Wasser/Ethanolgemisch mit einem Wasseranteil von 50 bis 90% ausrührt.
4. Verfahren zur Kristallisation von 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-
methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Ethanol oder Methanol
gelöstes 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol aus der Lösung durch Zusatz
von Wasser verdrängt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung
von 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapenta
decyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol Saatkristalle deren kristallinen
Modifikation zusetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2%
Saatkristalle bezogen auf gelöstes 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-
6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol zusetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Saatkristalle als Anschlämmung in Wasser/Ethanol zugibt.
8. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie die kristalline
Form von 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-
azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gemäß Anspruch 1 sowie
einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
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| DE1998142123 DE19842123C1 (de) | 1998-09-05 | 1998-09-05 | 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat |
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