DE1945619A1 - OEstrogene,wasserloesliche Konjugate und ihre Herstellung - Google Patents
OEstrogene,wasserloesliche Konjugate und ihre HerstellungInfo
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Description
8 MÜNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 -- TEU 39 02 3ft
22 967
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, Y.St.A,
östrogene, wasserlösliche !Conjugate
und ihre Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Steroidverbindungen. Insbesondere
betrifft sie aromatische Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen neuen Steroidverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
worin R und R1 Wasserstoffatome oder R eine Formylgruppe und
R1 Wasserstoff oder eine Pormyloxygruppe oder R eine iOrmyl-
gruppe und R1 eine Formyloxygruppe oder R Wasserstoff und R1
0U9832/1S1O
6AD ORIGINAL
eine Hydroxylgruppe und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine Triäthylammoniurasulfatgruppe
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Feststoffe,
die in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Aceton ·
und Chloroform verhältnismäßig gut löslich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Pormyloxygruppe
in 17-Stellung oder zwei Formyloxygruppen in 16- und 17-Stellung
und werden durch Erwärmen der entsprechenden Steroidverbindung
mit aromatischem Ring A und Hydroxylgruppen in 17-Stellung oder in 16- und 17-Stellung mit Ameisensäure hergestellt.
Die Umsetzung erfolgt auch ohne Katalysator. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, führt jedoch
zu besseren Ergebnissen. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur
von 40 bis 120° C und ist innerhalb einiger Minuten
bis zu mehreren Stunden beendet. Die Mono- oder Diformyloxysteroidverbindungen
können nach an sich bekannten Methoden isoliert werden.
Die Triäthylammoniumsulfatsalze können durch Umsetzung der Mono-
oder Diformyloxysteroidverbindungen mit Triäthylamin-Schwefeltrioxid-Komplex
in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.S. Pyridin, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer
Temperatur im Bereich von 10 bis 100° C in Zeitspannen von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Die formylierten Triäthylammoniumsteroidsulfate können durch Erwärmen mit Triäthylamin in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B.
Alkoholen, hydrolysiert werden. Durch diese besondere Methode der Hydrolyse werden die Mono- und Diformyloxysteroidverbindungen in die entsprechenden Mono- und Dihydroxysteroidverbin-
009832/1910
BAD ORIGINAL
düngen übergeführt, ohne daß die vorhandene Triäthylammonium-
aulfatgruppe angegriffen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung
als östrogene Mittel. Die Mono- und Diformyloxysteroidverbindungen
eignen sich darüber hinaus als Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroidglucopyranosiduronaten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Seispiele näher erläutert.
Ein Reaktionsgeraisch aus 0,10 g Östriol, 2 ml 88 #iger Ameisensäure
und 0,01 g p-Toluolsulfonsäure wird 5 Minuten auf einem
Dampfbad erwärmt und dann über iiacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Nach Zugabe einiger !Tropfen Pyriäin wird das gesamte
Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert. Die
erhaltene feste Substanz wird in Xethylenchlorid gelöst und die Lösung wird durch eine kurze Säule aus hydratiaiertem Kagnesiumsilicat
geleitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man Kristalle, die zweimal umkristailisiert werden und 0,068 g des
16,17-Diformiats liefern, Schmelzpunkt 177-178,5° C,
Kl D5 -22»7° (CHCl3), λ Saihan01 282 und 288 Φ (^ 216°
bzw. 1890).
Herstellung von
JDriäthylammonium-cstriol-3-sulfat
Eine Lösung von 0,5 g Östriol-'·6,17-diformiat und 0,29 g
(1,1 Äq,uiv.) Triäthylamin-Schwefeltrioxid-Komplex in 2,0 ml
trockenem Pyridin wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
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BAD
gelassen. Durch Eingießen in wasserfreien Äther wird ein Öl gebildet, von dem das Lösungsmittel abgegossen wird. Das Öl
wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilioat geleitet. Die Methylenchloridlösung
wird eingedampft und liefert 0,41 g Triäthylammonium-b'striol-16t17-idiformyl-3-sulfat
in Form eines Glases.
Die glasartige Substanz wird in einer lösung aus 10 ml Methanol
und 1,0 ml Triethylamin 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, worauf das gesamte Reaktionsgemisch eingedampft wird.
Man erhält 0,35 g eines kristallinen Rückstandes, der mehrmals aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 137-1380C,
jV| 25 +28,1° (CHCl3), λ ξΐ^*™1 27° und 27β *Ψ <
t 1175 bzw. 1010).
15 ml 88 $iger Ameisensäure werden mit 1,0 g 17. -Östradiol
versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
eine gummiartige Substanz, die mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt.
Diese Maßnahme wird mehrere Male wiederholt, worauf schließlich wasserfreier Äther zu dem Rückstand gegeben wird
und die gummiartige Substanz kristallisiert. Die feste Substanz wird getrocknet und liefert 1,0 g 17/?-Östradiol-17-formiat.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan schmilzt eine Probe bei 154-155° C.
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J945619
Beispiel 4 _ . '. ■ .. ■ v
Herstellung von' TriathylamrnoniuHi-i 7 /S-öetradiöl-'S-suirat'·' "400
mg 17ß-Östradiol-"1«7-formiat und 288 mg Sriäthylamin-Schwefeltrioxid
werden in 1 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann
in Äther gegossen« 1Es bildet sich eine gummiartige Substanz,
Östradiol-3~triäthylammoniiimsiilfat~17-formiat, die nicht ohne
weiteres kristallisiert. Sie wird in 5,0 ml Methanol und 0,5 ml Triäthylamin gelöst. Die lösung wird 5 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck ein-' gedampft, wonach -270 mg einer gummiartigen Substanz hinterbleiben,
die beim Verreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther erhält
man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 148-150° C.
Herstellung von Tabletten, die Triäthylammonium-östriol-3~ sulfat enthalten ■
Das Triäthylammonium-östriol-3-sulfat wird nach der folgenden
Rezeptur zu Standard-Tabletten für pharmazeutische Zwecke verarbeitet:
Bestandteil:
Triäthylammonium-östriol-3-sulfat
Lactose
Maisstärke zum Vermischen - Maisstärke zum Verpasten
pro Tablette | für 10 000 |
mg | Tabletten g |
50 | 500 |
225 | 2250 |
50 | 500 |
25 | 250 |
5 | 50 |
355 3350
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Der Wirkstoff, Triäthylammoniuia--östriol-3-sulfat, Lactose
und Maisstärke zum Vermischen werden miteinander vermischt.
Die Maisstärke zum Verpasten wird in V/asser in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke pro 800 ml Wasser suspendiert und zur
Ausbildung einer Paste unter Rühren erwärmt. Die erhaltene
Paste wird dann zum Granulieren des gemischten Pulvers verwendet. Palis notwendig, wird weiteres Wasser eingesetzt. Das
feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 2,4 mm (Sieb Ur, 8) gesiebt und bei etwa 50° C (120° F)
getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 1,2 mm (Sieb Nr. 16) gesiebt und mit dem
Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt. Das Granulat wird
dann mit Hilfe einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 355 mg verarbeitet. Jede Tablette enthält 50 mg _
Wirkstoff.
Beispiel 6 "
liarstellung von hartschaligen Kapseln, die Triäthylammonium-17/?-östradiol-3-sulfat enthalten
__/
Der Wirkstoff, Triäthylammonium-17/5>-östradiol-3-sulfat kann
auch in hartschalige Kapseln eingebracht werden. Eine Rezeptur, die sich für die Herstellung solcher Kapseln als brauchbar
erwiesen hat, ist folgende:
Bestandteil: . pro Kapsel für 1000 Kapseln
- mg · g
Triäthylammonium-17/^-östradiol-
^-aulfat /
50 50
Lactose 90 90
Magnesiums tearat ' 1 1_
141 141
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$A ORIGINAL
Wirkatoff, Lactoee und Magnesiumstearat werden miteinander
vermischt. Die Mischung wird in hartschalige Kapseln von solcher Größe eingefüllt, daß sie 141 mg Mischung pro Kapsel
fassen«
Herstellung einer oralen Suspension von Sriäthylammoniumöstriol-3-sulfat
Triäthylammonium-östriol-3-sulfat ■ 1,00
Magnesiumaluminiümsilicat-Gel ' 0,50
Saccharose 60,00
Methylparaben 0.08
Propylparaben 0,02
Aromastoff <is
destill. Wasser ad 100,00
Die Parabene und die Saccharose werden in etwa 2/3 des Endvolumens
destillierten Wassers bei 80° C gelöst, worauf der Veegum unter Rühren zugegeben wird. Die Suspension wird-auf
40° C abgekühlt. Der Wirkstoff und der Aromastoff werden unter Eühren zugesetzt. Die abgekühlte Suspension wird-mil/ destilliertem
Wasser auf das Endvolumen eingestellt.
Die Suspension enthält 50 ml Wirkstoff in 5 ml.
Der Wirkstoff, Iriäthylammonium-ös-crioi-3-sulfat, kann nach
der im folgenden angegebenen Rezeptur zu einer injizierbaren
Suspension verarbeitet werden.
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Bestandteil
$>
Gew./Vol.
Triäthylammonium-östriol-3-sulfat 5,0
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 4,0
Natriumchlorid U.S.P. 0,90
Benzylalkohol, Reagensreinheit 0,90
Wasser für Injektionen ad 100,0
Der Träger wird durch Vermischen aller oben angegebenen Be-. standteile mit Ausnahme des Triäthylammonium-östriol-3-sulfats
hergestellt. Der Träger und der mikrofeine Wirkstoff werden in bekannter Weise sterilisiert. Durch Aufschlämmen des Wirkstoffs zunächst in einem Teil des Trägers und anschließende
Zugabe des restlichen Anteils des Trägers unter Rühren wird eine Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger hergestellt.
Eine 1 ml-Dosis dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.
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Claims (8)
1./Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allge-
meinen 'Formel
worin Jt Waußoroüoff oder eine iOrmylgruppe, R1 Wasserstoff
oder eine Hydroxylgruppe oder eine Pormyloxygruppe und Rp
eine Hydroxylgruppe oder eine Iriäthylammoniumsulfatgruppe
bedeuten, wobei R^ Wasserstoff oder eine Porrayloxygruppe
bedeutet, wenn R eine Pormylgruppe bedeutet, und R eine Pormylgruppe bedeutet, wenn R1 eine 1ormyloxygruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit
Ameisensäure zu der entsprecher-äen 16,17-Diformyl- oder
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17-Formylsteroidverbindung umsetzt, diese Verbindung mit
Triäthylamin-Schwefeltrioxid umsetzt 9 das dabei gebildete
3-Iriäthylammoniumsulfatsalz unter alkalischen Bedingungen
erwärmt und die entsprechende, von ?ormylgruppen freien Triäthylammoniumsulfatsteroidverbindung gewinnt«.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
östriol als Ausgangsmaterial verwendet.
3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17β-Östradiol als Ausgangsmaterial verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 9 'dadurch gekennzeichnet, daß man
Östriol, Ameisensäure und p-üüoluolsulfonsäure erwärmt und
Östriol-16,17-diformiat gewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17/5-Östradiol und Ameisensäure erwärmt und 17/3-Östradiöl-17-formiat
gewinnt.
6. Neue östrogene Mittel, enthaltend eine Verbindung der aligemeinen
Formel
OR OH,,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe, R1 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Formyloxygruppe und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine Triäthylammonium-
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aulfatgruppe bedeuten, wobei R-, Wasserstoff oder eine Forinyl-
oxygruppe bedeutet, wenn R eine Formylgruppe ist, und R eine Formylgruppe bedeutet, wenn R1 eine P orinyloxy gruppe
ist, als Wirkstoff in Gemischen mit einein pharmazeutisch annehmbaren Träger.
7. östrogenes Mittel nach Anspruch 6, enthaltend Sriäthylammornium-östriol-3-sulfat als Wirkstoff.
8. östrogenes Mittel nach Anspruch 6, enthaltend Sriäthylammo-
nium-17/S-östradiol~3-sulfat als Wirkstoff.
009832/1910 bAd
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