DE2553065A1

DE2553065A1 - (6s)-17'-hydroxy-3'-oxospiro- eckige klammer auf oxiran-2,6'-(17alpha)- pregn-(4)-en eckige klammer zu -21'-carbonsaeure-gamma-lacton und dessen delta hoch 1,4 -analoges, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zubereitung, die diese verbindungen enthaelt

Info

Publication number: DE2553065A1
Application number: DE19752553065
Authority: DE
Inventors: Leonard Norman Nysted
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1974-11-27
Filing date: 1975-11-26
Publication date: 1976-08-12
Also published as: BE835967A; AU8696075A; US3920635A; AR206841A1; ZA757445B; FR2292480B1; FR2292480A1; ES443009A1; GB1528489A; JPS5176261A; SE7513287L; CA1039708A

Description

ρ:-:. . . ·.-Vi-M.WALTER BE*

--ΚΑ; .;. ^T AM M-⁴JK-HOCHSt

Unsere Nr. 20 2^7 Ec/m

G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A,

(6S) -17' -Hydroxy -3' -oxospiro-Zoxiran^, 6' - (17<&) -pregn-(4)-en7~21'-carbonsäure-y*-lacton und dessen Δ * -Analoges Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält.

Die Erfindung betrifft (6S)-17'-Hydroxy-3^f-oxospiro-/bxiran-2₉6'-(17 <*-)-pregn-(k)-en7~21'-carbonsäure- V"-lacton

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und dessen A · -Analoges, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und eine pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält.

Die neuen, pharmakologisch brauchbaren und nicht vorhersehbaren chemischen Verbindungen haben die Formel:

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: ■ ■ j 'J 6

in der die endocyclische punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung in Δ-'•-stellung angibt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man (6R)-S¹OC, 17'-Dihydroxy-3^l-oxospiro-/bxiran-2,6'-(17cL)-pregnan7-21'-carbonsäure-f-lacton mit aktiviertem Magnesiumsilikat (Plorisil) in Benzol erhitzt, um eine Wasserabspaltung in Δ^-Stellung einzuleiten und das (6S)-17^f-Hydroxy-3'-oxospiro-/bxiran-2,6^l-(17oL)-pregn-(4)-en7-21'-carbonsäure- f-lacton zu erhalten. Beim Erhitzen dieser Verbindung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-ljil-benzochinon in Benzol wird das (6S)-17^f-Hydroxy-3'-oxospiro-/bxiran-2,6'-(17oL)-pregna-(1,4)-dien?-21'-carbonsäure-j^-lacton erhalten.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte (6R)-5¹OL. ,17 '-Dihydroxy 3'-oxospiro-/bxiran-2,6'-(17oC)-pregnan7-21'-carbonsäurey-lacton kann hergestellt werden, indem man 3ß~Acetyloxy-SP⁴-, 17-dihydroxy-6-oxo-17^ci- -pregnan-21-carbonsäure-Y*-lacton mit dem Komplex in Berührung bringt, der in situ durch Erhitzen von aktiviertem Zink mit Dibrommethan in Tetrahydrofuran unter Stickstoff gebildet wurde, wobei zur Komplexbildung Aluminiu^propoxid als Katalysator eingesetzt wurde; das erhaltene 3ß-Acetyloxy-5ok,17-dihydroxy-6-methylen-l7⁰^-Pf egnan-21-carbonsäure- /"-lacton mit 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan zu (6Κ)-"3·β-

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Acetyloxy-5'riL,17'-dihydroxy spiro-/oxiran-2,6'-(17oC)-pregnan7-21^t-carbonsäure-r"lacton umsetzt; die darin enthaltene Esterbindung verseift, indem man sie mit Natriumhydroxid in wässrigem Methanol in Berührung bringt und anschließend mit verdünnter Essigsäure ansäuert; und in der so erhaltenen (eRj-S'ß^'oi/jlT'-Trihydroxyspiro-/oxiran-2,6^f - (17o6) -pregnan.7-21' -carbonsäure, deren if-Laeton oder einem Gemisch dieser beiden Verbindungen selektiv das 3&-01 oxydiert, indem man die Verbindung oder die Verbindungen in Aceton mit Jones-Reagens umsetzt, das durch Lösen von 10 Teilen Chromsäure in 20 Teilen Wasser und anschließenden Zusatz von 15 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 20 Teilen Wasser hergestellt wurde.

Das (6R)-5^t ₀C₉17'-Dihydroxy-3^l-oxospiro-/bxiran-2_>6^t-(17ö0-pregnant-21' -carbonsäure- '$~-Iacton kann auch erhalten werden, indem man 3ß-Acetyloxy-5ot',17-dihydroxy-6-methyleh-17o£. -pregnan-21-carbonsäure- 7~-lacton mit Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol erhitzt, wobei das 3ß , 5o6, ^-Trihydroxy-ö-methylen-^oC-pregnan^l-carbonsäure-7^-lacton erhalten wird, das darin vorhandene 3ß-01 mit Jones-Reagens in Aceton oxydiert; und das so erhaltene 5<A> 17-Dihydroxy-6-methylen-3-oxo-17o£-pregnan-21-carbonsäure -7*-Iacton mit 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan umsetzt.

Für den Fachmann verstehfe sich von selbst, daß Hydroxysäuren - und deren Salze und Ester - , die Lactonen wie den vorstehend beschriebenen entsprechen, diesen normalerweise für die ihnen zugeschriebenen Zwecke äquivalent sind. Unter den Säuren, Salzen und Estern, die den erfindungsgemäßen Lactonen entsprechen, sind diejenigen besonders bevorzugt, bei denen die 17*^- (or 17^C-) Seitenkette

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ORlQiNAL INSPECTED

die Formel

CH₂CH₃COOM

aufweist, worin M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall/2, ein Ammoniumion oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Der Ausdruck "Erdalkalimetall/2" soll hier selbstverständlich der Tatsache Re.chnung tragen, daß derartige Metalle zweiwertig sind, während die anderen Substituenten, die M bedeuten kann, einwertig sind.

Äquivalenz besteht auch zwischen jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen und einem Solvat dieser Verbindung, in dem ein biologisch unbedeutendes Lösungsmittel vorhanden ist.

Salze der den hier beschriebenen Lactonen entsprechenden Hydroxysäuren können durch Erhitzen alkoholiecher Lösungen der Lactone mit geeigneten Basen, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Strontiumhydroxid oder Calciumhydroxid, hergestellt werden. Die Säuren gemäß vorliegender Erfindung können durch Ausfällen aus wässrigen Lösungen der Salze mit überschüssiger Säure erhalten werden. Abweichend von der vorstehend beschriebenen Herstellung der Salze können die Ammoniumsalze hergestellt werden, indem man die Säuren längere Zeit mit gesättigten alkoholischen Lösungen von Ammoniak in Berührung bringt. Die vorgesehenen Ester können hergestellt werden, indem man die Alkalisalze mit niederen Alkylbromiden in N,N-Dimethylformamid mit einem Gehalt an überschüssigem Kaliumbicarbonat in Berührung bringt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften. So sind sie z.B. Desoxyeorticosteron-acetat-Blockierungsmittel (Desoxyeorticosteron-acetat wird nachstehend als DCA abgekürzt); sie kehren den Einfluß von DCA auf den Natrium- und Kaliuragehalt des Urins um. Sie wirken auch antiöstrogen und progestational.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die renalen Elektrolytwirkungen von DCA umzukehren, ergibt sich aus den Ergebnissen eines StandardVersuchs für diese Eigenschaft, der in Ratten praktisch nach dem von j, CM. Kagawa in Kapitel 34 von Band II von "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics" von D.R. Laurence und A.L. Bacharach beschriebenen Verfahren durchgeführt wird. Dieser Testversuch wurde wie folgt durchgeführt! Einer Gruppe (Gruppe I) von 8 männlichen Ratten (der Badger Research Corp.), die jeweils zwischen 150 und 200 g wiegen, wird die Nebenniere herausgenommen, und anschließend werden die Tiere über Nacht bei Zuckerwürfeln und Leitungswasser nach Belieben gehalten. Anschließend wird jedes Tier nacheinander den folgenden Behandlungen unterworfen:

(a) 0,009 mg DCA gelöst in 0,1 ml Maisöl werden subcutan injiziert; (b) 2,4 mg der Testverbindung gelöst in 0,5 ml Maisöl oder eines anderen physiologisch inerten Lösungsmittels, z.B. Wasser, werden subcutan injiziert; (c) 2,5 ml einer etwa 9 %igen wässrigen Natriumchloridlösung werden subcutan injiziert. Der Natrium- und Kaliumgehalt des Urins werden nach üblichen Methoden an Urinproben bestimmt, die während der 4 unmittelbar auf die Behandlung folgenden Stunden gesammelt wurden. Kontrollversuche werden mit einer zweiten und einer dritten Gruppe von jeweils 8 männlichen Ratten (der Badger Research Corp.)

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mit einem Gewicht von jeweils 150 bis 200 g durchgeführt, die gleichzeitig und identisch behandelt werden, mit der Abweichung, daß in Gruppe II anstelle der Testverbindung 0,33 mg Spironolacton verabreicht werden, während in Gruppe III weder die Testverbindung noch Spironolacton verabreicht wird. DCA bewirkt, daß Natrium (Na) zurückgehalten, d.h. verlangsamt ausgeschieden, und Kalium (K) vermehrt ausgeschieden wird, und daß der arithmetische Mittelwert von log Na χ 10/K entsprechend vermindert wird. Spironolacton dient als Index der Gültigkeit des Versuchs, wobei die Dosis von 0,33 mg bekanntlich eine 50 %ige Umkehr der Wirkungen der DCA einleitet (vergleiche Hofman u.a., Arch. int. Pharmacodyn., Band 1965 (1967)» Seite 476). Kagawa gab in "Endocrinology", Band 7¹I (1964), Seite 72¹I eine Standardabweichung von + 0,084 pro Reaktion von 4 Ratten, bestimmt aus einer großen Anzahl von Versuchen und bezogen auf 60 Freiheitsgrade, für die Bestimmung des arithmetischen Mittelwertes von log Na χ 10/K an. Hieraus kann berechnet werden, daß der geringste signifikante Unterschied (P <0,05) in dem arithmetischen Mittelwert von log Na χ 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils + 0,168 beträgt. Daraus folgt wiederum, daß, wenn der arithmetische Mittelwert von log Na χ 10/K für die Gruppe I gleich oder größer als der für die Gruppe II ist, und der letztere seinerseits den Wert für die Gruppe III um mindestens 0,168 Logarithmeneinheiten übersteigt, die Umkehrungen der renalen Elektrolytwirkungen von DCA, die dadurch repräsentiert werden, signifikant sind. Zur Erläuterung sei angeführt, daß in Versuchen, die praktisch wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurden, für das Produkt des nachstehenden Beispiels 2 eine mittlere wirksame subcutäne Dosis von 0,19 mg gefunden wurde.

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Für die Entwicklung wertvoller neuer Medikamente für die Veterinär- und Humanmedizin sind Beobachtungen der Wirksamkeit in Standardversuchen für besondere biologische Wirkungen selbstverständlich von Bedeutung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nichts Anderes angegeben ist, werden die Temperaturen in ⁰C und die relativen Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben.

Beispiel 1

A» Ein Gemisch aus 65 Teilen pulverisiertem Zink und IM5 Teilen Tetrahydrofuran, das in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde, wurde unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten mit 35 Teilen einer 20 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und sodann nach 20 Minuten mit 5 Teilen Aluminiumisopropoxid versetzt. Etwa 5 Minuten später wurde mit der Einleitung von 70 Teilen Dibrommethan begonnen, wobei die Geschwindigkeit dieser Einleitung so eingestellt wurde, daß sie nach etwa 2,5 Stunden abgeschlossen war. Während der gesamten Einleitung und nach etwa 14 Stunden danach wurde das Erhitzen am Rückfluß zum Sieden unter Rühren fortgesetzt, und anschließend wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -10°C abgekühlt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten mit H2 Teilen 3ß-Acetyloxy- 5oL» ^-öihydroxy-o-oxo-^ol-pregnan^l-carbonsäure- y-lacton versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und danach etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, während welcher Zeit fortgesetzt gerührt wurde.

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An diesem Punkt wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches erneut verringert, und zwar diesmal auf etwa 5°C, und bei dieser Temperatur wurden 100 Teile einer wässrigen 50 ?igen Essigsäure zugesetzt, und zwar langsam, solange Gas entwickelt wurde, und anschließend rasch. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg während dieser Zugabe auf etwa 28°C. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde einer kräftigen Wasserdampfdestillation unterworfen, bis die klebrigen Feststoffe, die in der zu destillierenden Flüssigkeit ausfielen, kristallisierten. Das kristalline Material wurde von der heißen, zu destillierenden Flüssigkeit abfiltriert, mit Wasser gewaschen und genügend getrocknet, um in etwa 65 Teilen Dichlormethan aufgenommen zu werden. Die Dxchlormethanlösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, die anschließend mit 1*10 Teilen 2-Propanon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat vereinigt und destilliert, während langsam 175 Teile Wasser zugesetzt wurden. Es bildeten sich Kristalle. Die Destillation wurde noch eine kurze Zeit danach fortgesetzt, worauf die Kristalle abfiltriert, gut mit 50 tigern wässrigem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet wurden. Das auf diese Weise isolierte Produkt bestand aus 3ß-Acetyloxy-5ot,l7-dihydroxy-6-methylen-17o<l -pregnan-21-carbonsäure-^-lacton.

Bj₁ Eine Lösung von 128 Teilen 3ß-Acetyloxy-5°^17--dihydroxy-6-methylen-17^c^-pregnan-21-carbonsäurey-lacton in 875 Teilen Dichlormethan wurde bei -5⁰C unter Rühren mit 77 Teilen 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 Stunden weiter geführt, während man die Temperatur des Reaktionsgemisches sich auf etwa 20⁰C erwärmen ließ, worauf bei dieser Temperatur noch 0,5 Stunden weiter gerührt wurde und sodann die Temperatur erneut auf -5⁰C abgekühlt wurde.

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Bei dieser Temperatur wurden im Verlauf von 5 Minuten 65 Teile einer 30 #igen wässrigen Natriumbisulfitlösung und anschließend 1450 Teile einer 20 #igen wässrigen Kaliumbxcarbonatlösung zugesetzt. Anschließend wurde das Dichlormethan durch Vakuumdestillation entfernt, und die unlöslichen Feststoffe wurden durch Filtration aus der zu destillierenden Flüssigkeit abgetrennt, nacheinander mit 20 ?iger wässrigen KaliumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen und sodann im Vakuum bei etwa 40°C getrocknet. Das auf diese Weise isolierte Produkt bestand aus (6R)-3^fß-Acetyloxy-5W.,17^t-dihydroxyspiro-/'oxiran-2,6^l-(17oO-pregnan/-21'-carbonsäure-/"-lacton.

Cj^ Ein Gemisch aus 117 Teilen (6R)-3^fß-Acetyloxy-5^foi, 17' -dihy droxy spiro- /oxiran-2,6^f - (17a!,) -pregnan/-21' carbonsäure- )~-lacton und 325 Teilen Methanol wurde bei -5⁰C unter Rühren mit einem Gemisch aus 66 Teilen einer 50 3»igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 60 Teilen Methanol versetzt. Während man sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen ließ und noch 2 weitere Stunden wurde weiter gerührt, worauf das Methanol durch Destillation im Vakuum bei etwa 40°c entfernt wurde. Der kristalline Rückstand wurde in 1000 Teilen Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde neutralisiert, indem man langsam 36 Teile Eisessig zusetzte. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet. Dieses Material war ein Gemisch aus (6R)-3'ß,5^6.17'-Trihydroxyspiro-/öxiran-2,6'-(17°0 -pregnan7-21·-carbonsäure und deren /"-Lacton, das sich durch chromatpgrafische Adsorption an Silikagel und Anwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol mit steigenden Mengen Äthylacetat als Entwicklurtgslösungsmittel trennen ließ.

609823/1007 ORIGINAL INSPECTED

D^ Eine rasch gerührte Suspension aus 103 Teilen eines Gemisches von '(6R)-3' ß» 5'el, 17'-Trihydroxyspi-ro-Zbxiran-2,6^l-(17ol)-pregnan.7'-21^t-carbonsäure und deren r~Lacton in 660 Teilen 2-Propanon wurde bei -10°C im Verlauf von 45 Minutenrmit 170 Teilen Jones-Reagens versetzt. Das _:. Reaktionsgemisch wurde auf 0⁰C erwärmt und H5 Minuten bei dieserJTemperatur gehalten, worauf 80 Teile 2-Propanol und nach 15 Minuten 1600 Teile Wasser zugesetzt wurden, wobei während der gesamten Umsetzung das Rühren fortgesetzt wurde. Unlösliche Feststoffe, die ausgefallen waren, wurden abfiltriert, nacheinander mit Wasser, 5 /Siger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet. Das auf diese Weise isolierte Produkt bestand aus (6R)-SU,17'-Dihydroxy-3¹-oxospiro-/bxiran-2,6' - (17cL) -pregnao7-21' -earbonsäure-"jT-laeton ..·■■■'

Beispiel 2

Eine Suspension von 250 Teilen aktivierten Magnesiumsilikats (Florisil) in etwa 725 Teilen Benzol wurde gerührt und destilliert, bis sie wasserfrei war, worauf 50 Teile (6R)-5.V , 17' -Dihydroxy-3' -oxospiro-Zbxiran-2,6'- (17ot)-pregnaa7-21 ·-carbonsäure-r'-lacton zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. An diesem Punkt wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 35°C abgekühlt, und bei dieser Temperatur wurden etwa 675 Teile Dichlormethan eingerührt. Es wurde noch weitere 15 Minuten gerührt, worauf die unlöslicheii Feststoffe abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen wurden. Die Waschflüssigkeiten und das Piltrat wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation abgedampft. Der Rückstand wurde nach der Arbeitsfwfe^:i3e von Beispiel 1 A aus einem Gemisch aus

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Diehlormethan, 2-Propanon und Wasser umkristallisiert.

Der so erhaltene farblose Peststoff bestand aus (6S)-17^l-Hydroxy-3^l-oxospiro-/oxiran-2_J6'-(17o6)-pregn-(4)-en7-21'-carbonsäuref-lacton mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 285⁰C

Beispiel 3

Eine Lösung aus 2 Teilen (6S)-17'Hydroxy-3'-oxospiro-/bxiran-2, 6' -(17<O-pregn-(4)-en/-21 ·-carbonsäure- /'-lacton und 3 Teilen 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 90 Teilen Benzol wurde 48 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann filtriert Das Filtrat wurde zuerst mit 10 #iger wässriger Natriumbisulfitlösung und dann mit gerade soviel 10 /Siger wässriger Kaliumbicarbonatlösung, die eine Spur Natriumhydroxid enthielt, gewaschen, daß ein Parbwechsel von intensiv nach schwach Gelb eintrat, worauf es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diehlormethan und Methanol kristallisiert, wobei (6S)-17'-Hydroxy-3^I-oxospiro-/bxiran-2, 6' - (17<^) -pregna- (1,4) -dieri7-21 * carbonsäure- f-lacton erhalten wurde.

Beispiel 4

A^ Ein Gemisch aus 23 Teilen 3ß-Acetyloxy-5°*-,17-dihydroxyo-methylen-^ot-pregnan^l-carbonsäure-¹JT-lact on, 24 Teilen Kaliumbicarbonat, 18O Teilen Methanol und 22 Teilen Wasser wurde 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend auf 30⁰C abgekühlt und mit 36 Teilen Essigsäure verdünnt.

609823/1007 Ofl^NAL INSPECTED

Aus der erhaltenen Lösung wurde das Methanol durch Vakuumdestillation entfernt. Die zu destillierende Flüssigkeit wurde sodann mit etwa 200 Teilen Wasser versetzt, und die auf diese Weise ausgefällten löslichen Feststoffe wurden abfiltriert und soweit getrocknet, daß sie in 120 Teilen Methanol aufgenommen werden konnten. Die Methanollösung
wurde mit etwa 5 Teilen konzentrierter Salzsäure und
anschließend mit gerade soviel Wasser versetzt, daß eine Trübung eintrat. Beim Stehen und Abkühlen fiel das
3ß,5c/-, i7-Trihydroxy-6-methylen-17^o£-pregnan-21-carbonsäure-■/'-lacton-monohydrat aus. Das Produkt wurde durch Filtration iseliert und im Vakuum getrocknet. Das Kristallwasser
kann durch Trocknen im Vakuum bei erhöhter Temperatur
entfernt werden.

B. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 D wurde mit der Abweichung, daß anstelle des dort verwendeten'(6S)-3'ß,

5 W., 17' -Trihydroxy spiro- /oxiran-2,6' - (17<>0 -pregnan/*-2-1' carbonsäure-J-r-lacton 103 Teile 3ß,5°i,17-Trihydroxy-6-methylen—$?b(.-pregnan-21-carborisäure- ^-lacton eingesetzt wurden, das 5^,17-Dihydroxy-6-methylen-3-oxo-17*i-pregnan-21-carbönsäure-' J'-lacton hergestellt.

C. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 B wurde mit der Abweichung, daß anstelle des dort verwendeten 3ß-Acetyloxy-5ot,17-dihydroxy-6-methylen-17^-pregnan-21-carbonsäurey-lacton 112 Teile 5<i,17-Dihydroxy-6-methylen-3-oxo-17oU pregnan-21-carbonsäure- T-lacton eingesetzt wurden, das

(6R) -5 'oL, 17' -Dihydroxy-3^f -oxospiro-/bxiran-2,6' pregnan7-21^!-carbonsäure-/"-lacton hergestellt.

609823/ tttrt /fC6e

Beispiel 5 ·...·. ^

Ein Gemisch aus 37 Teilen (6S)-17^l-Hydroxy-3^l-ox,ospiro-, Zoxiran-2,6^f - (17o6)-pregn-(¹l )-en_7-21 ·· -carbonsäure-/^la-ctan^ 95 Teilei einer 4 ?igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, .,·. 950 Teilen Wasser und l60 Teilen 2-Propanol wurde etwa 3 Stunden unter Rühren auf etwa 60°C erhitzt, worauf das Gemisch durch Vakuumdestillation auf etwa 1/10 seines ursprünglichen Volumens eingeengt wurde. Anschließend wurde soviel 2-Propanon zugesetzt, daß sich ein Gel abtrennte, welches durch Filtration, Waschen mit Aceton und Trocknen im Vakuum bei 100⁰C isoliert wurde. Das auf diese Weise isolierte Produkt bestand aus dem Natriumsalz von (6S)-17'-Hydroxy-3^f-oxospiro-/oxiran^2,6^l-(17oi)~ pregn-(4)-en7--21^f-carbons äuremonohydrat.

Beispiel 6

Pharmazeutische Zubereitungen in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenteralen Präparaten wurden auf folgende Weisen hergestellt, wobei jeweils die relativen Mengen des Wirkstoffs pro Tablette, Kapsel, Suppositorium oder parenterale.Dosis angegeben sind.

Tablette

10,0 Teile (6S)-17'-Hydroxy-3'-oxospiro-Zbxiran-2,6'-(17<^)-pregn-(4)-en/-21!-carbonsäure-f-lacton wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 152,0 Teilen Lactose verteilt. Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,420 mm gegeben. Dieses Gemisch aus Wirkstoff und Lactose wurde mit 30,0 Teilen Maisstärke und 6,0 Teilen Polyvinylpyrrolidon

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versetzt und sorgfältig vermischt und sodann erneut durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,420 mm gegeben. Das Gemisch wurde anschließend mit Isopropylalkohol granuliert;, auf Tabletts ausgebreitet und 16 Stunden bei 49⁰C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann gesiebt. Das Granulat wurde sorgfältig mit 2,0 Teilen Magnesiumstearat gemischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten hatten ein Gewicht von jeweils 200,0 mg und enthielten jeweils 10,0 mg Wirkstoff pro Tablette. Bei der Herstellung der Tabletten aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verschiedene Excipienten verwendet werden. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind: Zucker, wie z.B. Lactose, Sacharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Dicalciumphosphat oder Tricacliumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Magnesiumstearat; pflanzliche öle der Stearinsäure, wie z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel); Äthylenglykolpolymerisate; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nicht-toxische,, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.

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Kapsel

10,0 Teile (6S)-17^f-Hydroxy-3^l-oxospiro-Zoxiran-2_i,6^l-(17o6)-pregn-(4)-en/-21'-carbonsäure-T-lacton wurden sorgfältig mit 92,0 Teilen Maisstärke und 92,0 Teilen Lactose gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,^20 mm gesiebt und erneut gemischt. Dann wurden 6,0 Teile Talkum zugesetzt, und das Gemisch wurde nochmals sorgfältig gemischt und sodann von Hand oder mit Hilfe einer Maschine in geeignete Hartgelatinekapseln Nr. 3 gefüllt, wobei jeweils 200 mg der Füllung in eine Kapsel gefüllt wurden.

Suppositorium

2^0,0 Teile Theobroma-Öl (Kakaobutter) wurden geschmolzen (vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um eine örtliche Überhitzung zu vermeiden), und dann wurden in dieser Schmelze 10,0 Teile (6S)-17^f-Hydroxy-3'-oxospiro-/öxiran-2,6-(I JcL) -pregn- (h) -eny-21' -carbonsäure-)"" -lacton emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in gekühlte Metallformen gegossen, die verchromt waren, und die Suppositorien wurden leicht verfestigt.

Bei der Herstellung von Trägerstoffen und Grundlagen für Suppositorien, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können verschiedene Materialien verwendet werden. Beispiele für derartige Materialien sind: Triglyceride von ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie z.B. Suppositorienbasis G, hydrierte Kokosnußöl-triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in Wasser dispergierbare Trägerstoffe,

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wie z.B. die Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-stearate und Polyäthylen-^-sorbitan-monostearate sowie Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbasis erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs und Spermazet.

Pharmazeutische Zubereitung für parenterale Verabreichung

5,0 Teile (6S)-17'-Hydroxy-3^l-oxospiro-/bxiran-2,6^f-(17oO-pregn-(ⁱJ)-en/-21^l-carbonsäure- ^""lacton wurden in 0,5 Teilen Äthylalkohol und 5_s0 Teilen Sesamöl gelöst, anschließend filtriert und in Ampullen gefüllt und verschlossen. Die Sterilisation der Ampullen wurde in geeigneter Weise vorgenommen.

Bei der Herstellung von Trägerstoffen als löslichmachende Grundlage für eine parenteral zu verabreichende Zubereitung gemäß vorliegender Erfindung können verschiedene Materialien eingesetzt werden. Beispiele für derartige Materialien sind: pflanzliche öle, wie z.B. Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsämenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatbüffer, Wasser, Äthylenglykolpolymerisate, Harnstoff, Dimethylacetamid, Ttiton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllaetat, Glyzerin-Formal , Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel), Polyalkohole und Äthanol.

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Claims

Patentansprüche

1. y(6S)-17·-Hydroxy-3' -oxospiro-/bxiran-2,6 ·-(17o6)-pregn-(4)-en.7-21¹ -carbonsäure- /"-lacton und dessen /> »-Analoges der allgemeinen Formel

worin die endocyclische punktierte Linie eine mögliche Doppelbindung in Λ -Stellung angibt.

2. (6S)-17^l-Hydroxy-3^f-oxospiro-/öxiran-2,6^l-(17o6)-pregn-(4)-enJ-21'-carbonsäure-y-lacton.

3. (6S)-17'-Hydroxy-3*-oxospiro-/bxiran-2,6·-(17)-pregna-(1,k)-dien7-21'-carbonsäure-JT-lacton.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter
Erhitzen mit einem Dehydratisierungsmxttel umsetzt und gegebenenfalls, wenn die Verbindung der Formel 1 mit
der Doppelbindung in Δ -Stellung gewünscht wird, die
erhaltene Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel
behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch-;**, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Magnesiumsilikat verwendet

6. Verfahren nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierungsmittel 2,3-Dichlorr5,6-dicyano-i_Jiibenzochinon verwendet.

Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von (oSj-l^'-Hydroxy-J'-oxospiro-/oxiran-2,6 * - (ITbO-pregn- (4) -en7-21' -carbonsäure-Γ-lacton (6S) -5 ό6 a 17' -Dihydroxy-3' -oxospiro-Zbxiran-a ,6 · -HJoL) -pregnam?-21 * -carbonsäure- /"lacton mit Magnesiumsilikat umsetzt.

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8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von (6S)-17'-Hydroxy-^¹-oxospiro-/bxiran-2,6^f - (17°O -pregna- (1,*t) -dien7-21' -carbonsäure-F-Iacton (6S)-17^l-Hydroxy-3'-oxospiro-/öxiran-2,6^l-(17öt)-pregn-(4)-en7-21'-carbonsäure-J^-lacton mit 2,3-Dichlorö^ umsetzt.

Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 7 oder 8 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

Für: G. D. Searle & Co.

Skokie, 111.» V.St.A.

Dr.H.'ji'Wolff Rechtsanwalt

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