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Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate des 4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, in der Therapie nützlicher Derivate des 4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die folgende Strukturformel :
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worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet oder fehlt, wenn die 6, 7-ständige Doppelbindung an- wesend ist, R ein Wasserstoffatom oder ein Acylradikal einer Säure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffato- men darstellt.
B. Camerino und Mitarbeiter haben im Jahre 1956 (J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 3540) gefunden, dass verschiedene Steroide der Androstanreihe (mit einem Chloratom oder einem Hydroxyl in 4-Stellung) eine beachtenswerte anabole Wirksamkeit und eine geringe androgene Wirkung aufweisen ; jedoch sind alle im oben genannten Artikel beschriebenen Produkte nur dann sehr wirksam, wenn sie subkutan verab- reicht werden.
Vor kürzerer Zeit haben B. Camerino u. a. (britische Patentschrift Nr. 848,288) 4-Hydroxy-17ct-methyl-testosteron beschrieben, welches eine hohe anabole und eine geringe androgene Wirksamkeit auf- weist, auch dann, wenn es oral verabreicht wird. Die oral wirksamen Anabolstoffe sind besonders nützlich für klinische Zwecke.
DieProdukte deserfindungsgemässen Verfahrens, deren Eigenschaften jetzt angegeben werden, weisen, wenn auf oralem Wege eingenommen, eine relative anabole Wirksamkeit auf, die stärker ist als jene des 4-Hydroxy-i7 < x-methyl-testosterons, und stellen so einen weiteren Fortschritt auf dem Gebiet von oral anzuwendenden, neuen anabolen Substanzen dar, welche besonders in der Klinik zur Anregung des
Proteinstoffwechsels, zur Verbesserung des Allgemeinzustandes und zur Förderung der Gewichtszunahme der Patienten gebraucht werden.
Im einzelnen beschreibt die vorliegende Erfindung die Herstellung folgender Produkte : 6C-Chlor- -4-hydroxy-17a-methyl-testosteron, 6 C-Chlor-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron-4-acetat, 6, 7-De-
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hydro-4-hydroxy-17 < x-methyl-testosteron, 6, 7-Dehydro-4-hydroxy-17tx-methyl-testosteron-4-acetatund umfasst auch andere4-Ester derselben mit aliphatischen odercycloaliphatischen oderaromatischen Säuren mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Va- leriansäure, Bernsteinsäure, Önanthsäure, Cyclopentan-propionsaure. Cyclohexanessigsaure, Benzoesâure, Phenylpropionsäure und Analoge.
Im allgemeinen erfolgt die Synthese der Produkte der vorliegenden Erfindung im wesentlichen durch
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mit Chlor in 6-Stellung (II und lia) mit darauffolgender Dehydrohalogenierung, um die Produkte mit einer Doppelbindung in 6, 7-Stellung (III und IIIa) zu erhalten.
Erfindungsgemäss wird 4-Hydroxy- (oder 4'-Acyloxy)-17α-methyl-testosteron (I und Ia) in 6-Stellung entweder mit Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid in einem halogenhaltigen Lösungsmittel, wie CCI., CHCl3, CH2Cl2 oder in Essigsäure chloriert, wobei es sich in 6 -Chlor-4-hydroxy- (oder 4-acyloxy)- -17α-methyl-testosteron (II und na) umwandelt.
6,7-Dehydro-4-hydroxy-(oder 4-acyloxy)-17α-methyl-testosteron (III und IIIa) wird aus 6-Chlorderivat (II und IIa) mittels Dehydrochlorierung auf bekannte Weise mit Lithiumchlorid und Lithiumkarbonat in Dimethylformamid hergestellt.
Die Acylierung in 4-Stellung der neuen Verbindungen der Erfindung kann in jedweder Stufe der Synthese mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit oder nicht von tertiären Aminen, wie Pyridin, durchgeführt werden. Die Hydrolyse der Acylgruppe in 4-Stellung der neuen Verbindung mit der oben genannten allgemeinen Formel kann in bekannter Weise mit Alkali in jedweder Stufe der Synthese ausgeführt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine unerwartete anabole Wirksamkeit auf und sind besonders wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Im Vergleich zum bekannten 4-Hydroxy-
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17 a -methyl-testosteronsamkeit, wie im folgenden gezeigt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise mit festen oder flüssigen Trägern zu Arzneipräparaten in Form von Flüssigkeiten, Tabletten, Pulvern, Pillen, Kapseln und andern für die orale Verabreichung geeigneten Formen verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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: : iJCH, et3Beispiel 2 : 6 -Chlor-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron (II) aus I (Verfahren mit N-Chlorsuccinimid.
1, 59 g 4-Hydroxy-17cx. -methyl-testosteron (I) werden mit 0, 67g N-Chlorsuccinimid in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff 30 min lang und bei direkter Beleuchtung erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur nicht höher als 350C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält das Produkt II, welches identisch dem Endprodukt in Beispiel 1 ist.
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3 : 61, 1g 6#-Chlor-4-hydroxy-17α-methyl-testosteron (II), in 26 ml Dimethylformamid, wird mit 1, 70 g Lithiumchlorid und 1, 20 g Lithiumkarbonat versetzt. Die Mischung wird unter Stickstoff und unter Rühren auf 1050C 20 h erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Das Steroid
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Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die so erhaltene Lösung wird filtriert, mit Äther versetzt und das ausgefallene Produkt filtriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,31 g von III, das bei209-211 C schmilzt.
X Äthanol bei 319 mu (e = 21500). max Beispiel 5: 6,7-Dehydro-4-acetoxy-17α-methyl-testosteron (IIIa: Ac = COCHS) aus III.
Durch Acetylierung von III mit Essiganhydrid in Pyridin erhält man das entsprechende 4-Acetat (ma : Ac = COCHg), das bei 125-130 C schmilzt. x Äthanol bei 289 mu (e = 21500). max
Pharmakologische Wirksamkeit.
EinVergleich der anabolen und androgenen Wirksamkeit einiger Produkte der vorliegenden Erfindung mit 17a-Methyl-testosteron und 4-Hydroxy-17cc-methyl-testosteron wurde an männlichen kastrierten Ratten mit einem Gewicht von 30 bis 40 g nach der Methode von Hershberg u. a. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 83[1953], S. 175) durchgeführt. Die Gewichtszunahme des M. levator ani entspricht der anabolen Wirksamkeit, während die Gewichtszunahme der Prostata ein Mass androgener Wirksamkeit darstellt. Die Angaben in der folgenden Tabelle beziehen sich auf das Gewicht der frischen Organe. Um die anabolen und androgenen Wirkungen des getesteten Steroids zu vergleichen, wird das folgende Verhältnis errechnet :
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ProstataTabelle 1 Anabole und androgene Wirksamkeit bei oraler Verabreichung
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<tb>
<tb> Steroid <SEP> Dosis <SEP> M. <SEP> levator <SEP> ani <SEP> Prostata <SEP> T. <SEP> I. <SEP>
<tb> mg/Tag <SEP> mg <SEP> mg <SEP>
<tb> a) <SEP> Kastrierte <SEP> Kontrolltiere <SEP> - <SEP> 8,6 <SEP> 9,3
<tb> b) <SEP> Kastrierte <SEP> Versuchstiere
<tb> 17 <SEP> a-Methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 17a-Methyl-testosteron <SEP> 2 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 17a-Methyl-testosteron <SEP> 4 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17a-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP> 32, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17a-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 0,
<SEP> 66 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17a-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP>
<tb> 6'-Chlor-4-hydroxy-
<tb> -17α-methyl-testosteron <SEP> (II) <SEP> 0,25 <SEP> 19,5 <SEP> 19,9 <SEP> 1,02
<tb> 6'-Chlor-4-hydroxy-
<tb> -17α-methyl-testosteron <SEP> (II) <SEP> 0,5 <SEP> 21,6 <SEP> 24,8 <SEP> 0,83
<tb> 6 <SEP> -Chlor-4-hydroxy-
<tb> -17α
-methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 25, <SEP> 3 <SEP> 34, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 6'-Chlor-4-hydroxy-
<tb> - <SEP> 17 <SEP> a-methyl-testosteron <SEP> - <SEP>
<tb> -4-acetat <SEP> (II, <SEP> Ac=COCH3) <SEP> 0,5 <SEP> 17,6 <SEP> 21,8 <SEP> 0,72
<tb> 6 <SEP> C <SEP> -Chlor-4 <SEP> -hydroxy <SEP> - <SEP>
<tb> -17a-methyl-testosteron-
<tb> -4-acetat <SEP> (II, <SEP> Ac=COCH3) <SEP> 1 <SEP> 21,9 <SEP> 26,4 <SEP> 0,77
<tb>
Die Angaben der Tabelle 1 zeigen. dass das neue Produkt der vorliegenden Erfindung bei oraler Ver-
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geringer ist als diejenige der Vergleichsprodukte.
Darum ist der therapeutische Index (T. I.) der neuen Produkte der vorliegenden Erfindung ausgesprochen günstiger als der des 17a-Methyl-testosterons und besser als der des 4-Hydroxy-17a-methyl-test- osterons.
Die anabolen relativen Wirksamkeiten, bezogen auf 17a-Methyltestosteron als Einheit, werden in Tabelle 2 wiedergegeben.
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Relative anabole Wirksamkeiten
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<tb>
<tb> Steroid <SEP> Relative <SEP> anabole <SEP> Wirksamkeit
<tb> 17 <SEP> a-Methyltestosteron <SEP> 1
<tb> 4 <SEP> -Hydroxy <SEP> -17 <SEP> et <SEP> -methyl-testosteron <SEP> 3
<tb> 6#-Chlor-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> (II) <SEP> 5,7
<tb> 6#-Chlor-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> (IIa, <SEP> worin <SEP> Ac <SEP> = <SEP> COCH-) <SEP> 4 <SEP>
<tb>