DE2337882A1

DE2337882A1 - Verfahren zur herstellung neuer bispiperazino-androstan-derivate

Info

Publication number: DE2337882A1
Application number: DE19732337882
Authority: DE
Inventors: Egon Dr Karpati; Maria Dipl-Chem Bor Geb Szabo; Szabolcs Dr Szeberenyi; Gabor Dipl-Chem Dr Szepesi; Laszlo Dr Szporny; Zoltan Dr Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1972-07-27
Filing date: 1973-07-26
Publication date: 1974-02-07
Also published as: DE2337882C3; BE802903A; HU165600B; YU35776B; ATA589173A; PL92579B1; DK132662C; NL174945C; AT327414B; CA1023343A; IL42600A0; DE2337882B2; JPS5231922B2; NL174945B; CS193475B2; DK132662B; JPS4992081A; FR2194434A1; NL7310389A; NL930088I1

Description

DipL-Cfem. DR. PETM WAGS».

Patentanwalt München $, Mottatwx. β/π

Telefon 223752

25XJB

BIS-PIPEMZIHO-AHDEOSTAli-

Die Ärfindttng bezieht sich auf die Herstellung von

neuen 2ß_t1^ß-BLs-*.piperazino-androötan-Der±vaten der allgemeinen ioraiel .

(I)

■&Ψ

ORIGINAL INSPECTED

309386/1205

und deren Salzen der allgemeinen Formel

²\

2Z'

E Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit"1-6 C-Atomen, E^ eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, ' eine Vinyl-,

Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,' E₂ Wasserstoff „, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine

Aiiyi» oder Benzylgruppe,
X -Wasserstoff,
Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit^:1-6 C—Atomen oder

gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Meeylat-, p-$oluolsu3f_q_niit-anion steht·

Die 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe E kfurrP"; z. B» eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-., Butyryl-, Isobutyryl- oder VaIerylgruppe, vorzügsweiae eine Acetyl- oder Propionylgruppe'sein, . .

Die 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgrup-

tl

pen E₁ und E₂ können z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-» Isobutyl-, sec. Butyl-, tert.-Butyl-, ■ Pentyl-, Isopentyl-, Heopentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen, vorzugevreise Methyl-, Äthyl- und/oder Propylgruppen sein·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfü* gen schon an sich über wertvolle biologische Eigenschaften? von den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist z. B,

3 09886/120S

das 2ß,16ß-BLs-(4-meth7l-4-allyl-1-piperazinyl)-3 -dJLacetoxy— 5^öC-androstan~dibromid von curareartiger, neomuskulaturblockierender (nicht polarisierender) Wirkung, durch welche die Übertragung der Nervenreizung auf die quergestreif tejj Muskulatur verhindert wird« Die Stärke der Wirkung übertrifft die -des D-Tubocuranins und die des Pancuroniumbromids. Die Verbindung verursacht keine Freisetzung von Histamin und keine Senkung des Blutdrucks, ihre Wirkung kann durch Seostigmin auf gehoben werden· Die Wirkung tritt schneller ein, als dies bei anderen, nicht depolarisierenden Präparaten der ?all ist· Die Wirkungsdauer ist der des Tubocuranine vergleichbar· Eine hormoneile Wirkung tritt nicht ein· * ■

Als Anwendungsgebiet kommt in erster Linie die Chirurgie, das Hervorrufen der Muskelerschlaffung bei Intubationsnarkose in Frage· Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin in der Schocktherapie und zur Senkung des Muskeltonus bei krampfartigen Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur verwendet werden. .

J5ie neuen 2ß,16ß-.^Ls-(Fiperazino)-androstan-Derivate

der allgemeinen lOrmel

Ci)

EO*

und deren Salzen der allgemeinen Formel

309886/1205

EO '

2Z¹

E Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen, B^ eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Vinyl-,

Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe, Bg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine

•^llyl- oder Benzylgruppe,
X Wasserstoff, ·

Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1-6

C-Atomen oder ;

XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und Z für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Methan-

Bulfonat-, jP-Toluolsulfonatanion ' steht, werden gemäß der Erfindung derart hergestellt, daß man das 2oC »Joe ,16«*. ,17<< -Diepoxy-17ß-acetoxy-5 "-androstan Formel

Ck''

	H




OAC I ~ _Λ

η

(III)

mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel .

309886/1205

worin die Bedeutung von E₁ die gleiche wie oben ist, zur Beaktion "bringt und gewünschtenfalIs das erhaltene 2ß„16ß- - ELs- öiperazina)-3©<. -hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff, und XY für eine Qxogruppe stehen und E₁ die obige Bedeutung hat,

a) .zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen · Formel (I)₁ in welchen E für eine Acyl gruppe mit .1-6 C-,Atomen und IT für eine Oxogruppe' stehen, in der 3 <*y-St ellung acyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen E für eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3 ve-Stellung acyliert und dann in der 17— Stellung reduziert, oder . .

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in welchen E für eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen stehen, in der 3 <K -St el lung acyliert, dann in der 17-Stellung reduziert und danach in der 17-ß-Stellung acyliert, oder ' ·

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen S für eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen, X für Wasserstoff und X für eine Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann" in den 3c<-und 17ß-Stellungen acyliert, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen E und X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 17-Stellung reduziert, . und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein Salz der allgemeinen Formel (II) überführt»

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im einzelnen in folgender Weise durchgeführt: Das 2 «,3 ot,16<*,17<<-Diöpoxy-

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-ITß-acetoxy-5 «^-.androstan der Pormel (III) - welches aus 17-0x0-5 *-androst(2)en (J. Org. Chem. .20, 542-54-5 /1955/) durch Reaktion mit Isopropenylacetat und Epoxydieren dea erhaltenen 17-Acetoxy-5^~androsta-2,16~diens mit Benzoepersäure hergestellt wurde - wird in wäßrigem Medium mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, wobei die Reaktionszeit 55 Stunden bis 5 Tage beträgt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei !Temperaturen von 70-160 ⁰C» notwendigenfalls bei dieser Temperatur im Bombenrohr unter Druck durchgeführt, !fach Beendigung der Reaktion wird das im Überschuß angewandte Piperazin-Derivat im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben' und das Produkt abfiltriert. Palis Piperazin-Dsrivate mit höherem Siedepunkt eingesetzt werden, ist es' zweckmäßig, das Reaktionsgemisch in Wasser zu gießen und den ausgeschiedenen Niederschlag abzufiltrieren; Die auf diese Wei3e erhaltenen rohen Bis-(piperazin<#-D8rivate werden durch Umfallen aus Säure und Lauge oder durch Umkristallisieren, eventuell durch die Anwendung beider Methoden gereinigt.

Die gemäß der Erfindung hergestellten 2ß,16ß-Bis-CßLperazino)-3 ov~hydroxy-17--oxo-5 ^-androstan-Derivate werden gegebenenfalls mittels Alkaliborhydrid, zum Beispiel NatriumborJhydrid, Alkalialuminiumhydrid, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Alkalialkoxya^uminiumhydrid, zum Beispiel Natrium-bis-2-methoxy-äthoxy-lithiumaluminiumhydrid in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel vorzugsweise bei Zimmertemperatur reduziert·

Die als Reduktionsprodukt entstehenden 2ß,16ß-Bis-(piperazino)-5*»,17B-dihydroxy-5 <-androstan-Derivate werden gegebenenfalls in folgender Weise acyliert: Die Dihydroxy-Derivate w.erden zweckmäßig in Pyridin gelöst und der Lösung Säureanhydrid oder Säurechlorid in geringem Überschuß zugesetzt, Nach Ablauf der Reaktionszeit, die einige Minuten, aber auch einige Stunden betragen kann,

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wird daß äcylierte Produkt durch Eingießen in Wasser oder durch Extraktion isoliert und notwendigenfalls umkristallisiert.

Nach einer "vorteilhaften Aus.führungsform des erfindungBgemäßen Verfahrens wird die Acylierung durchgeführt, indem die 2ß,'16ß-Bis-(piperazino)-3 * y17ß-dihydroxy- -5<*~androstan-Derivate in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid gelöst werden, eine Lewis-Saure,.zum Beispiel Eisenschlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid, vorzugsweise Zinkchlorid, in katalytischer Menge zugesetzt und nach Ablauf der Reaktion das Pro^dukt isoliert wird.

Bei der Herstellung der -A-cylderivate kann auch so vorgegangen werden,' daß vor der Reduktion der 17-0xogruppe die 5<* -Hydroxylgruppe mittels einer der erwähnten Methoden acyliert und das gebildete 3 oC-Acyloxy--17-oxo-2ß,16ß- -bis-piperazino-androstan-Derivat in der oben angegebenen Weise, vorzugsweise bei einer Temperatur von unter 0 ⁰O reduziert und danach erneut acyliert wird, wobei das gleir ehe oder ein anderes Säurechlorid oder Säureanhydrid, verwendet werden kann·

Zur Herstellung der Acylderivate können vorzugsweise die Säureanhydride oder Säurechloride von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, zum Beispiel ^ssigsäureanhy — drid,Propionsäureanhydrid, ButtersäureChlorid usw. sowie einige aromatische oder cycloaliphatische Säureanhydride und Säurechloride, zum Beispiel Benzoesäureanhydrid, Benzfrlchlo» rid, Cyclohexancarbonsäurechlorid usw. verwendet werden.

Die quaternären Verbindungen der allgemeinen Pormel (II) werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem diese mit Alkylhalogeniden, die 1-6 C-Atome enthalten, zum Beispiel mit Äthylbromid, Propylbromid usw., oder mit Allylbromid oder Benzylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Methylenchlorid, Acetonitril, Nitromethan, Aceton usw. bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, eventuell beim Siedepunkt des verwendeten

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Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck oder im Bombenrohr unter Druck zur Reaktion gebracht und nach Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches sowie der im Überschuß eingesetzten quaternierenden '"_ Hai ο ^endverbindung das Produkt zweckmäßig durch Verreiben mit Äther oder Aceton isoliert wird. Es kann auch so vorgegangen werden, daß diese Lösungsmittel unmittelbar in das Reaktionsgemisch gegeben werden und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und notwendigenfalls umkristallisiert wird.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden· Diese pharmazeutischen Präparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen .zusammen mit flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Streckmitteln. Die Präparate sind in erster Linie zur parenteralen Verabreichung geeignet«

Als Streckmittel werden Stoffe verwendet, die mit ... den betreffenden Wirkstoffen nicht in Reaktion treten. Ein derartiges geeignetes Streckmittel ist zum Beispiel das Wasser. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Präparate können auch Hilfsstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes sowie Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter

Weise hergestellt· . . ·

Zur Herstellung von zur Injektion geeigneten Präparaten werden die in der beschriebenen Weise hergestellten Wirkstoffe (zum Beispiel das 2ß,16ß-Bi8-(4~methyl-4-allyl- -1-piperazinyl)-3 <*,17ß-diacetoxy-5oC-androstan-dibromid) in einer von- fiebererregenden Stoffen freien physiologischen: Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, die LösungVsterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

100 g 17-0xo-5öC-androst-2-en werden in 380 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und der Lösung 1 ml konzentrierte Schwefelsäure in 50 ml Isopropenylacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Benutzung einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegelkolonne innerhalb von ungefähr 1,5 Stunden vorsichtig und gleichmäßig bis zum Siedepunkt erhitzt'und das sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert. Nach ungefähr 6-stündigemDestillieren wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 4000 ml Eiswasser gegeben. Nach mehrstündigem Abstehen wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Eiswasser gründlich gewaschen. Das nutschfeuchte Produkt wird in Äther gelöst, die Lösung einige Male mit Wasser durchgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung des Trockenmittels wird die Lösung mit 250 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II geklärt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Adsorbens abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand mit 140 ml Methanol verrieben. Das abfiltrierte, kristalline, weiße 17ß,Acetoxy-5c<_>,-androst^2,16-dien wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute-: 92,3 6 (80 %)
Schmelzpunkt: 93-94 ⁰G

90 g 17ß-Acetoxy-5c<.-androsta—2,16-dien werden in

150 ml Benzol gelöst· und der Lösung 3000 ml 3,2 %-ige ätherische Perbenzoesäure zugesetzt. ' Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 5-15 °0 24 Stunden lang stehen gelassen. Mit 5%-iger Natriumbisulfatlösung wird die Persäure, mit eiskalter, 5%_f-iger Natriumhydroxydlösung die Benzoesäure¹ entfernt. Die ätherisch-benzolische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rücketand wird in Äther suspendiert, dann filtriert und das erhaltene 2 *<,3 pC,16 «,17 <-Diepoxy-17ß-acetoxy-5<<-androstan im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

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66	,6	R	10,	3	N	10	,7
66		H	10,	5	N	10	)5

- ίο -

Ausbeute» 19 g (63 >£)
Schmelzpunkt: 195-197 ⁰O
Analyse (O₂₉H₅₀O₂S₄
Berechnet. ; %: 0
Gefunden %ι C

Beispiel 2

20 g 2«*,3*,16 *, 17«C~Diepoxy~17ß-acetoxy-5 *,„ -androstan werden in einem Gemisch aus 80 ml ß-Hydroxyäthylpiperazin und 20 ml Wasser gelöst. ■ Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer äußeren Temperatur von 120 ⁰O 70 Stunden lang erwärmt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird der Überschuß des ß-Hydroxyäthylpiperazins - zweckmäßig bei einem Druck· von 2 Torr abdestilliert· Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit. eiskaltem Aceton gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird mit der doppelten Menge Aceton vermischt und danach das'weiße, kristalline 2β,·16β-Βΐ8-_(4- ~-hydroxyäthyl-1-pipera2iinyl)~3 <\-hydroxy-17-oxo-5<* -androstai abfiltriert und ini Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 16,9 g (50,3 %) .

Schmelzpunkt".^ ι I68-I7O ⁰O 5 Analyse.· (C₅₁H₅₄O₄N₄^₂O) Berechnet %-. 0 63,9 H 10 "^ N 9,6^ '"> Gefunden %i 0 63,6 H. 9,7 N 9,ß

Beispiel 3"

10,6 g 2ß,16ß-Bis-(4-ttethyl-1-piperazinyl)-3<-hydroxy-17-oxo-5 «K.-androstan werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 mi Methanol gelöst· 'Der Lösung werden bei Ziiamertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g Natriumbor_v/hydrid in 20 ml Wasser zugegeben* Das Eeaktionsgemisch wird noch 20 Minuten nachgerührt und danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lö ;ung zuerst mit 2%-iger Katriumhydroxydlösung, dann mit Waseer gründlich ge-

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waschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten. Aus der auf 0 °0 zurückgekühlten Lösung wird das 2ß,16ß- Bi-S-(4-methyl-1-piperazinyl)~3 «*,17ß~ -dihydroxy-5 «^-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. ·

Ausbeute: 9,3 g	(91 %)	3₂N₄.2H₂0)	H	10,	67	N	11	,0
Schmelzpunkt: 244-246 ⁰C.	C 68,7	H	10,	7	N	10	,8
Analyse (C₂qHt-p(	C 68,4
Berechnet * %:	4
Gefunden 11%:
Beispiel

10 g 2ß,16ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)- -3 c^-hydroxy-17-0X0-5 <=<-andro st an werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol gelöst· Der Lösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g NatriumborJiydrid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten lang nachgeriihrt unö danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel «^destilliert· Der Rückstand wird" in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lösung zuerst mit 2%-iger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gründlich gewaschen» Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und· das Chloroform abdestilliert· ^er Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten· Nach Abkühlen auf 0 ⁰C wird das weiße, kristalline 2ß,16ß-Bis- -(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-3 *, 17ß~cLihydroxy-5<*- -androstan abfiltriert und im "Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet·
Ausbeute: 8,2 g (82 %) .
Schmelzpunkt: 204-206 ⁰C

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Berechnet %\ O	63,	8	H	10,	2	N	9,	5
Gefunden %ι 0	63,	7	H	10,	0	K	9,	7
Beispiel 5

5,8 g 2ß,16ß-BLs-(4-methyl-1-piperazinyl)-3 *,17Ü- -dihydroxy-5 «*-androstan werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 0,5 g Zinkchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wix-cl 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0 ⁰C vorsichtig alkalisch gemacht (pH » 9-10), der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das Produkt, weiciies eine etwas

Il

salbenartige Konsistenz aufweist, wird in Äther gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat'getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Si-

Il

likagel vermischt. Nach dem Filtrieren wird der Äther abdestilliert, der Rückstand mit Petroläther verrieben und das weiße, flockige 2ß,16ß-Bis-(4-»3thyl-1-piperazi'nyl)- -3o<,17ß-diacetoxy-5^-androstan abfiltriert· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 5g (71 %)

Analyse :	^(C33^H5<	S°4^N4	6	)	69,	2	H	9	,7	N	9,	7
Berechnet		C	69,	O	H	9	,8	N	10,	1
Gefunden	%:	O
• Beispiel

4,5 g 2ß,16ß- BLs-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)- -3<K-17ß-dihydroxy-5«<-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Eisessig gelöst und 0,5 g Zinkchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann'in 250*ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0 ⁰O vorsichtig alkalisch gemacht (pH - 9-10), der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird in Äther gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und

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nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Silikagel vermischt. Nach Abfiltrieren des Adsorbens wird der Ather abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ather und Petroläther verrieben, dann das weiße, flockige 2ß,16ß-Eis-(4-acetoxy-äthyl-1- -piperazinyl)-3 <*,17ß-diacetoxy-5<*-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 4,4g (81 °/o) ■ ■

nalyse: (O,_QH_C,	_fOgN	7	₄)	3	H	8	,9	N	7	,8
Berechnet %:	C	65,	2	H	8	,7	N	7	,8
Gefunden > %:	σ	65,
Beispiel

2 g 2ß,16ß-Bis-(4-nethyl-1-piperazinyl)-3oC,17ß- ~diacetoxy-5 <*-androstan werden in 15 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 6 ml Allylbromid'zugesetzt· Das Beaktionsgemisch wird 2 Stunden·lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ather versetzt. Das ausgeschiedene aß

3^, liß-diacetoxy-ScC-androstan-dibromid

wird abfiltriert und mit einem Gemisch,' bestehend aus Acetonitril und Ather im Verhältnis 1:3, gründlich gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2,5 6 (86 %)

Analyse : (C^H₆₆O₄N₄Br₂.2H₂O) . . ' ' Berechnet - %: G 55,0 H 8,2 Br^ 18,8 Gefunden %: C 5^,7 H 8,4 " Br^W 18,6

Beispiel 8

0,35 g 2ß,16ß-Bis-(4-rcethyl-1-piperazinyl)-3 o( -diacetoxy-5öC-androstan werden in 5 ml Acetonitril gelöst und der Lösung ~2 ml Benzylchlorid zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird 2 Stunden lang₍ gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit. Äther versetzt. Das ausgeschiedene 2ß,16ß- Bis-(4-rcethyl-4-benzyl-4-piperazinyl)-. -3*<,17ß-diacetoxy-5i<-androstan-dichlorid wird abfiltriert und mit Äther gründlich gewaschen. Das Produkt wird aus

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ORIGINAL INSPECTED

~ 14 -

Il It

einem Athanol-Ather-Gemisch umkristallisiert· Ausbeute: 0,48 g (95 %)

Schmelzpunkt! 180-182 ⁰G

Analyse: (O₄₇H₇₀O₄N₄Cl₂,2H₂O)

Berechnet : %t 0 .65,6 H 8,6 Cl^ 8,2

Gefunden %; 0 65,4 H 8,3· Cl^ 8 Seispiel 9 '

4 g 2ß,16ß-Eie-(4-nsthyl-1-piperazinyl)-3<<,17ß- -diacetoxy-5<*-andro3tan werden in einem Gemisch aus 40 ml Methylenchlorid und 20 ml Nitromethan gelöst und der Lösung 9 ml Methylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur im Bombenrohr 2 Tage lang stehen gelassen. Das als Nebenprodukt in einer Menge von einigen Prozent entstehende und sich aus dem Beaktionsgemiscli abscheidende "Trimethobromid''-Derivat wird abfiltriert. Die Lösung wird mit Äther verdünnt» das ausgeschiedene 2ß,16ß~Bis-(4-dimethyl- ~1-piperazinjl)-3 < »17S-diacetoxy-5«*.-androstan-dibromid abfiltriert und aus einem Kethylenchlorid-Ather-Gemisch umkristallisiert·
Ausbeute; 4,5 g (31 ^c/^)
Schmelzpunkts 252-254 ⁰G

Analyse:

Berechnet %x C 5^_?9 N 8,3 Br^ 20,9 Gefunden \%i 0 54,7 N 8_S4 Br^(-) 20,7'

Beispiel 10

0,6 g 2ß,16ß-Eiß™(4-n!ethyl-1~piperazinyl)-3<<-hydroxy-17-oxo-5o<-androstan werden in der/Siedehitze in 20 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 3 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, wird 2 Stunden lang weiter'gekocht, danach wird das abgeschiedene, weiße kristalline 2ß_i16ß-ELs-(4»rnethyl-4-allyl-1-pipera4iüyl)-" -3^-hydroxy-17-0x0-5^-»androstan-dibroinid abfiltriert, mit" Acetonitril grim<I^liGa gewaschen und lann getrocknet· Ausbeute: 0,7 g (80 %)

Schmelzpunkt 5 258-260 ⁰C

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Analyse: (C,CHgQO₂N₄Br₂.2H₂O)

Berechnet %: C 54,9 H 8,3 Br^ 20,9 Gefunden %: C 54,7 H 8,4 Br^ 20,7

Beispiel 11

0,7 g 2ß,16ß-.Bis-(4-methyl-1-piperazinyl)"3«(,17ß-. -dihydroxy-5 ^-androstan werden in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 10 ml Nitromethan gelost und der Lösung 5 ml Allylchlorid zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird im Bombenrohr 3 Stunden lang bei 70 ⁰C gehalten und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2ß,16ß-Bis-(4-methyl-4-allyl-1-piperazinyl)- -3 o(»17ß-dihydroxy-5°^^l-androstan-dichlorid wird abfiltriert, mit Acetonitril gründlich gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,8 g (80 %)
Schmelzpunkt: 264-266 ⁰C
Analyse: (O₅₅H₆₂O₂N₂Cl₂.2H₂O) . s

Berechnet %x C 62,2 . fi 9»7 Cl^ 10»5 Gefunden %: C 62,1 H 9,8 Cl'"") 10,5 Beispiel 12

0,35 E 2ß,16ß-Bis~(4-ffleth/i~1-piperaziny3)-3<*,17ß- -dihydroxy-5 Λ -androstan werden in einem Gemisch aus 20 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 2 ml ■Ä-llylbromid zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2ß,16ß-Eis-(4-ipethyl-4-allyl- -1-piperazinyl)-3 «ζ , 17ß-dihydroxy-5 ©c-androstan-dibromid, das weiß und kristallin ^anfällt, wird abfiltriert und aus einem Athanol-Ather-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute: 0,45 g (84 %) -

Schmelzpunkt	t •	246-248 °	C	)	H	8,	6	Br ⁽"	' 20	,8
Analyse (Ο35	H₆,	2O₂N₂Br₂^		H	8,	4		) 20	,6
Berechnet	%	: 0 54,	8
Gefunden	%	: C 54,	5

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Beispiel 13

1)3 6 2ß,16ß-ftLs-(4-acetoxyäthyl-1-piperazinyl)- -3t*,17ß-diacetoxy-5«^-androstan werden in 10 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Vierfache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2ß, 16ß- Bis-(4-.acetoxyäthyl ~-4-allyl-1-piperazinyl)-3^, 1?ß -diacetoxy-5 Λ-androstan-dibromid wird abfiltriert, mit einem Ather-Acetoaitril-Geiaisch im Verhältnis 3:1 gründlich gewaschen und bei 60 ⁰C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1,6g (94 %)

Schmelzpunkt: 154-156 ⁰O . .

Analyse: (O₄₅H₇₄OgN₄Br₂)

Berechnet . %: G 58,4 H 7 rf Br^ 16,6 Gefunden %: 0 58,1 H 7,8 Br ^ 16,3

Beispiel 14

0,6 g 2ß,16ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-i-piperazinyl)-—3 ¹X.-hydroxy—17-OXO-5 X-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene weiße,' kristalline 2ß,16ß~Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1-piperazinyl)-3 ^-hydroxy-17-oxo-5*-androstan-dibromid_t|wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert·
Ausbeute: 0,75 g (88 %)
Schmelzpunkt:'218-220 ⁰O
Analyse: (O₃₇H₆₄O₄N₄Br₂.2H₂O)

Berechnet %: G 53,8 H 7,7 Br^ 19,4 Gefunden %: 0 53,5 H 7,5 Br^^; 19,2

Beispiel 15

0,5 g 2ß,16ß-ELs-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-

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-3 U. ,17ß-dih.ydroxy-5<^-androstan werden in einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen VoIumens verdünnt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2ß,ir,ß -B±s-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1-piperazinyl)-3 *,

220-222	₄ajj. 53	⁰C	H	7	,·9
C	53	,7	H	7	,7
σ.	,7

~5i*-androstan-dibromid wird abfiltriert und aus einem

it ir

Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 0,60 g (85 %)

Schmelzpunkt:

Analyse:

Berechnet %s C 53,7 H 7,<9 Br^ 19,3

Gefunden %: 0, 53,7 H 7,7 Br^ 19,0

Beispiel 16

5 g 2ß,16ß-Bis-(4-methyl-1-piperazinyl)-3 diacetoxy-5o<-androstan werden in 4-5 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 15 nil Propylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt. Das ausgeschiedene 2ß,16ß-Bis-(4-methyl-4-propyl-1-piperazinyl)- -3* ,17ß-diacetoxy-5e<.-androstan-aibromid wird abf iltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril im Verhältnis 3:1 gründlich gewaschen und im Vakuum bei 60 0 getrock-.

net·	6,3 g	(85	%)	,.2H	₂o)	8	,6	Br^"	' 18	,7
Ausbeute:	(°39^H7C	)°4^N-i		8	. H	8	,7	Br⁽~	^ 18	,5
Analyse :	Ii	0	54,	5	H
Berechnet	*%-.*	0	54,
Gefunden .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

J 2ß»16ß-Bis~p iperazino-andröstan-Derivate der allgemeinen Formel

und deren Salze . der allgemeinen Formel

RO '

2Z⁽

S Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen,

R,- eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Vinyl-, ■^llyl- oder Hydroxyathylgruppe,

Ro Wasserstoff' ., eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine ^Allyl- oder. Benzylgruppe,

X Wasserstoff,

Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder

TL gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und Z für ein Chlorid-, Bromid-, J"odid-, Hydroxyl-, Methan-

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sulfonat- oder p-Toluolsulfonatanion . steht.

2. 2ß,16ß-Bis-(4-_met5'jhl-1-piperazinyl)-3 <<-hydroxy- -17-0X0-5 et-androstan.

3. 2ß, 16ß-BLs-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-3 * -hydroxy-17-0X0-5 *-androstan.

4·. 2ß,16ß-Bis-(4-methyl-1-piperazinyl)-3 ^,173- -dihydroxy-5c<-androstan.

5. 2ß,16ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)- -3 «< ,17ß-cLiliydroxy-5o(-androstan.

6. 2ß_i16ß-eis-(4-rpethyl-1-piperazinyl)-3 < <,17ß- -diacetoxy-5 «< -androstan.

7. 2ß_i16ß-Bis-(4-._acetoxyäthyl-"1-piperazinyl)-3»t_>17ß- -diacetoxy-5^ -androstan.

8. ' 2ß,16ß-5is-(4-_Tmethyl-4-allyl-1-pipera2iinyl)- -3 * ,^ß-diacetoxy^^-androstan-dibromid.

9. 2ß_t 16ß-Eis-(4-iPethyl-.4-benzyl-1-piperazinyl)- -3 *»17ß-diacetoxy-5 Λ-androstan-dichloridJ ^T

10. 2ß, 16ß^(4- lime thyl-1 -pipe raainyl) -3 -diacetoxy-5 «<· -androstan-dibromid*

11. 2ß,16ß-Bis-C-:--%.
-3 ^.-hydroxy-17-oxo-5 ^-

12. 2ß,16ß-BLs-(4-niethyl-4-allyl-1-piperazinyl)- -? <<.,17ß-cLihydroxy-5 ^-androstan-dichlorid.

13. 2ß,16ß-Bis-(4-methyl-4-allyl-1-piperazinyl)- -3<t- ,17ß-dihydroxy-5 ei-androstan-dibromid.

14-. 2ß, 16ß- Bis-(4-acetoxyäthyl-4-allyl-1-piperazinyl)-3 *L,17ß-diacetoxy-5 ^-androstan-dibromid.

15. 2ß,16ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1-piperazi-

nyl)-3 et-hydroxy-17-oxo-5 Λ-androstan-dibromid.

.16. . 2ß₎16ß-Bis-(4~hydroxyäthyl-4-allyl-1-piperazi-

nyl)-3 «* ,17ß-dihydrpxy-5 *i -androstan-dibromid.

17. 2ß,i6ßrBis-(4-methyl-M-propyl-l-piperazinyl)- -30c ,lYß-diacetoxy-S^-androstan-dibromid.

18. Verfahren zur Herstellung von neuen 2ß,l6ß-■Bie-piperazino-androstan-Derivaten der allgemeinen Formel

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RO'

und deren Salzen der allgemeinen Formel

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen;

R^ eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Vinyl-, Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,

Rg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe,
Wasserstoff,

eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder

gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten, und für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Methansulf onatr - oder p-Toluolsulf on atanion steht,

dadurch« gekennzeichnet, daß man das 2t*,3*,16«*.,17«C-Diepoxy-17ß-acetoxy-5&<-androstan der Formel

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mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel

-E_{1 t} · · civ)

worin die Bedeutung von R^ die gleiche L wie oben ist, zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls das erhaltene 2ß,16ß- -Bis-(piperazino)-3 «<-hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff und XY für eine Oxogruppe stehen und R_x, die obige Bedeutung hat,

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1-6 O-Atomen und XY für eine Oxogruppe stehen, in der 3«<-6tellung acyliert, oder ,

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1-6 Ö-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3oC-Stellung acyliert und dann in der 1?M-Stellung reduziert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1-6 O-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1-6 O-Atomen stehen, in der 3«*.-Stellung acyliert, dann in der 17-Stellung reduziert und danach in der 17ß-S.f.ellung acyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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. ■ - 22 -

(I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Σ für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann in den 3 DL- und 17ß-Steilungen acyliert, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)₁. in welchen R und X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 17-Stellung reduziert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (i) in an sich bekannter Weise in ein Salz der allgemeinen Formel (II) überführt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion mit dem Piperazin-Derivat der aligemeinen Formel (IV) in wäßrigem Medium vorgenommen wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion mit dem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) bei Temperaturen zwischen 70 und Ί60 ⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 120 ⁰C vorgenommen wird.

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß in Gegenwart einer Lewis-Säure acyliert wird.

22. Verfahren nach Anspruch 18,. dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Zinkchlorid acyliert wird.

23. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Alkaliboxhydrid, oder mit einem Alkalialuminiumhydrid, oder mit einem Alkalialkoxyaluminiumhydrid durchgeführt, wird;

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