PL92579B1 - Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2/3, 16j8-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegia, rodnik winylowy, rodnik allilowy lub rodnik hydroksyetylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik allilowy lub benzylowy, X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza anion chlorkowy, bromkowy, jodkowy, hydroksylowy, metylosulfonowy lub toluenosulfonowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2 jak równiez zwiazki przejsciowe o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne. Najbardziej korzystnym zwiazkiem o wzorze 2 jest dwubromek 2j3, 16/J-bis-/4-metylo-4-allilo- 1-piperazynylo/- 3a, 17j3-dwuacetoksy-5a-androstanu, gdyz wywoluja efekt blokady (bez depolaryzacji) nerwowo- miesniowej typu dzialania kurary oraz hamuje przenoszenie bodzca nerwowego na miesnie prazkowe. Aktywnosc tego zwiazku jest wielokrotnie wyzsza niz D-tubokuraniny lub bromku pankura- nium. Nowe zwiazki nie powoduja uwolnienia histaminy, nie maja ubocznego dzialania hipotensywnego i ich dzialanie moze byc odwrotne przy podawaniu neostigminy. W porównaniu do znanych niedepolaryzujacych srodków, dzialanie nowych zwiazków jest duzo szybsze, a czas trwania tego dzialania jest podobny do tubokura- niny. Nowe zwiazki nie wykazuja dzialania hormonalnego.Nowe zwiazki maja zastosowanie przede wszystkim w chirurgii, a równiez jako srodki rozluzniajace miesnie przy intubacyjnej narkozie. Nowe zwiazki moga byc ponadto stosowane w terapii wstrzasowej oraz w celu zmniejszenia napiecia miesniowego stanów kurczowych miesni prazkowanych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 2j3,16/3-bis- piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepo- ksy-170-acetoksy-5-a-androstan o wzorze 3 poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna 20, 16/3-bis- piperazyno-3a-hydro- ksy-17-ketoandrostanu o wzorze 1 poddaje sie redukcji, a nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie w sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze 2.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3, 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5a-androstan mozna otrzymac poddajac reakcji 17-keto-5a-androsten- 2 f/J.Org.Chem. 20 542-545 /1955/] z octanem izopropenylu, a nastep¬ nie otrzymany 17-acetoksy-5a-androsto-2,16-dien epoksydujac za pomoca kwasu nadbenzoesowego.2 92 579 Reakcje pomiedzy 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5 a-androstanu o wzorze 3 i pochodna pipe¬ razyny o wzorze 4 prowadzi sie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, w srodowisku wodnym, na ogól w temperaturze 70— 160°C, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Reakcja konczy sie po uplywie 35 godzin do 5 dni i wtedy oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem nadmiar pochodnej piperazyny. Pozostalosc uciera sie z woda i odsacza substancje stala. W przypadku gdy stosuje sie pochodna piperazyny o wysokiej temperaturze wrzenia, mieszanine reakcyjna korzystnie miesza sie z woda i nastepnie odsacza osad. Tak otrzymane surowe zwiazki bis-piperazynowe mozna oczyscic przez kwasowo-zasadowo wytracanie, rekrystalizacje lub obydwie te metody.Otrzymana pochodna 2/3, 160-bis-piperazyno-3a-hydroksy -17-keto-5aandrostanu o wzorze 1 poddaje sie redukcji. Redukcje prowadzi sie w, srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w obecnosci "borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, glino wodorek metalu alkalicznego, takiego jak glinowodorek litowy alkoksy lub glinowodorek metalu alkalicznego taki jak bis-2-metoksyetoksy-glinowodorek sodowo litowy. Re¬ akcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze pokojowej.Czwartorzedowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie w reakcji zwiazków o wzorze 1 z halogenkami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, takimi jak bromek etylu, bromek propylu itd., lub z bromkiem allilu lub chlorkiem;benzylu. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metyle¬ nu, acetonitryl, nitrometan, aceton itd., w temperaturze pokojowej lub wyzszej, w niektórych przypadkach w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik lub mieszanine rozpuszczalników i nadmiar srodka tworza¬ cego sól, pozostalosc uciera sie korzystnie z eterem lub acetonem i wyodrebnia produkt. W niektórych przypad¬ kach rozpuszczalnik stosowany w etapie wyodrebnienia moze byc równiez dodawany do mieszaniny reakcyjnej w celu wytracenia czwartorzedowego zwiazku. Wytracony osad odsacza sie i ewentualnie rekrystalizuje.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 100 g 17-keto-5a-androstenu-2 rozpuszcza sie w 300 ml swiezo przedestylowanego octa¬ nu izopropenylu, a nastepnie do roztworu dodaje mieszanine. 1 ml stezonego kwasu siarkowego i 50 ml octanu izopropenylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli i stopniowo, w ciagu 1,5 godziny, do temperatury wrze¬ nia. Nastepnie oddestylowuje sie uwolniony w czasie reakcji octan, stosujac lustrzana kolumne o dlugosci 80 cm, wypelniona pierscieniami Raschiga. Po okolo 6 godzinach destylacji mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej, wlewa do 4000 ml wody z lodem i odstawia. Po kilku godzinach odsacza sie wytracony osad i prze¬ mywa starannie woda oziebiona lodem. Wilgotny osad rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemywa kilkakrotnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Mieszanine przesacza sie i do przesaczu dodaje 250 g obojetnego tlenku glinowego o II stopniu aktywnosci. Zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut, adsorbent odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc uciera sie ze 140 ml metanolu. Wydzielony krystaliczny, bialy 17j3-acetoksy- 5a-andro- sto-2,16-dien odsacza sie i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 92,3 g produktu o temperaturze topnienia 93-94°C z wydajnoscia 80%. 90 g otrzymanego zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml benzenu i dodaje 3000 ml 3,2% roztworu kwasu nad- benzoesowego w eterze. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na przeciag 24 godzin w temperaturze 5—15°C, a nastepnie rozklada nadmiar nadkwasu za pomoca 5% roztworu kwasnego siarczanu sodowego. Kwas benzoesowy neutralizuje sie za pomoca 5% roztworu wodorotlenku sodowego oziebionego w lodzie. Benzenowo-eterowy roztwór przemywa sie woda az bedzie obojetny, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje mieszanine rozpuszczalników. Pozostalosc uciera sie z eterem, substancje stale odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnie¬ niem do stalej wagi. Otrzymuje sie 80 g 2a, 3a, 16a, 17a-dwiepoksy-17/3-acetoksy-5a-androstanu o temperatu¬ rze topnienia 182—184°C z wydajnoscia 81%. g tego zwiazku rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml N-metylopiperazyny i 30 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni o temperaturze 120°C w ciagu 70 godzin, w atmosferze azotu. Nadmiar N-metylo¬ piperazyny usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc uciera z acetonem, subtancje stale odsacza i prze¬ mywa oziebionym w lodzie acetonem. Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu i mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu kilku minut. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C. Wydzielony bialy, krystaliczny osad odsacza sie i suszy do stalej wagi pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 19 g 2j3, 16(S-bis-/4-metylo-l-piperazyno/-3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu o temperaturze topnienia 195-197°C.Analiza elementarna. Dla C2 9 H5 0 02 N4 • 2H2 O obliczono: C-66,6% H-10,3% N-10,7% znaleziono: C-66,1% H-10,5% N-10,5% Przyklad II. 20 g 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy- 17/3- acetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 80 ml j3-hydroksyetylo- piperazyny i 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w zewnetrznej tern-92579 3 peraturze 120°C w atmosferze azotu w ciagu 70 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar 0-hydroksyetylopi- perazyny, korzystnie przy cisnieniu 2 mm Hg, pozostalosc uciera sie z acetonem, saczy i placek filtracyjny przemywa oziebionym w lodzie acetonem.Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu, bialy krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 16,9 g 2/3, 160-bis-/4-hydroksyetylo-l-piperazy- nylo/ -3a-hydroksy-17- keto-5a-androstanu o temperaturze topnienia 168—170°C.Analiza elementarna. Dla C3! H5 4 04 N4 • 2H2 O obliczono: C-63,9% H-10% N-9,6% znaleziono: C-63,6% H-9,7% N-9,6% Przyklad III. 10,6 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a -hydroksy-17-keto-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 50 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, wciagu okolo 20 minut zawiesine 9g borowodorku sodu w 70 ml wody. Otrzymana mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mieszani¬ ne rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dziesieciokrotnej ilosci chloroformu i roztwór chloroformowy przemywa sie za pomoca 2% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, a nastepnie woda. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C. Wydzielony produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 9,3 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a- 170-dwuhydroksy-5a- -androstanu o temperaturze topnienia 270—271 °C, z wydajnoscia 91%.Analiza elementarna. Dla C2 9 H5 2 02 N4 • H2 O. obliczono: C-68,7% H-10,67% N-11,0% znaleziono: C-68,4% H-10,6% N-10,8% Przyklad IV. 10 g 20, 160-bis-/4-hydroksyetylo- 1-piperazynylo/- 3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 40 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 20 minut, zawiesine 9 g borowodorku sodu w 20 ml wody. Mieszanine miesza sie jednoczesnie w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mieszanine rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dzie¬ sieciokrotnej ilosci chloroformu, roztwór dokladnie przemywa 2% roztworem wodorotlenku sodowego, a nastep¬ nie woda. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut i oziebia do temperatu¬ ry 0°C. Wydzielony bialy, krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi.Otrzymuje sie 8,2 g 20,160-bis-/4-hydroksyetylo- l-piperazynylo/-3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu o tempe¬ raturze topnienia 204-206°C, z wydajnoscia 82%.Analiza elementarna. Dla C31H5 6 04 N4 • 2H2 O. obliczono: C-63,8% H-10,2% N-9,5% znaleziono: C-63,7% H-10,0% N-9,7% Przyklad V. 0,7 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 10 ml nitrometanu i do roztworu dodaje sie 5 ml chlorku allilu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin w rurze cisnieniowej. Nastepnie roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, wydzielona biala krystaliczna substancje odsacza sie, przemywa dokladnie acetonitrylem i suszy. Otrzymuje sie 0,8 g dwuchlorku 20, 160-bis/4-metylo^4 -allilo-1-piperazynylo/- 3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 264—266°C. Wydajnosc 80%.Analiza elementarna. Dla C3 5 H6 2 02 N2Cl2 • 2H2 O. obliczono: C-62,2% H-9,7% Cl-10,5% znaleziono: C-62,1% H-9,8% Cl-10,5% Przyklad VI. 0,35 g 20,160-bis-/4-metylo-l-piperazynylo/-3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 5 ml chloroformu i do roztworu dodaje 2 ml bromku allilu. Mie¬ szanine reakpyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godziny, oziebia do temperatury pokojowej i roz¬ ciencza eterem do trzykrotnie wiekszej objetosci. Wydzielona biala, krystaliczna substancje odsacza sie i rekry- stalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,45 g - wydajnosc 84% - dwubromku 20, 160-bis-/4-mer tylo- l-allilo-l-piperazynylo/-3a, 170- dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 246-248°C.Analiza elementarna. Dla C3 5 H6 2 02 N2 Br2 • 2H2 O obliczono: C-54,8% H-8,6% Br-20,8% znaleziono: C-54,5% H-8,4% Br-20,6%4 92579 Przyklad VII. 0,5 g 2j3,16/3-bis-/4-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-3a, 17 0-dwuhydroksy-5 a-androsta- nu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 5 ml chloroformu, po czym do roztworu dodaje 4 ml bromku allilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godziny, oziebia do temperatury pokojowej i rozciencza eterem do trzykrotnie wiekszej objetosci. Wydzielona biala krystaliczna substancje odsa¬ cza sie i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,60 g dwubromku 2 /3,16 0-bis-/4-hydroksye- tylo-4-allilo-l-piperazynylo/-3a, 17j8-dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 220—222°C.Analiza elementarna. Dla C3 7 H6 6 04N4Br2 • 2H2 O. obliczono: C-53,7% H-7,9% Br-19,3% znaleziono: C-53,7% H-7,7% Br-19,0% Z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku biologicznie aktywnych zwiazków wytwarza sie preparaty farmaceutyczne. Preparaty te zawieraja nowe zwiazki w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym cieklym nosnikiem i stosuje sie je przede wszystkim pozajelitowo.Nosniki stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych nie moga wchodzic w reakcje ze skladni¬ kami aktywnymi. Takim nosnikiem jest np. woda. Preparaty ewentualnie sterylizuje sie.Preparaty farmaceutyczne moga równiez zawierac srodki pomocnicze, takie jak sole regulujace cisnienie osmotyczne, bufory i inne. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.W celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania, skladnik aktywny, np. dwubromek 2 /3, 16 j3-bis-/4-mety- lo-4-allilo-l-piperazynylo/ -3 a, 17 0-dwuacetoksy- 5 a-androstanu, rozpuszcza sie w fizjologicznym roztworze soli lub w dwukrotnie destylowanej wodzie, roztwór sterylizuje sie i napelnia nim w sterylnych warunkach ampulki. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 0, 16 0-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik winylowy, rodnik allilowy lub rodnik hydroksyetylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik aUilowy lub benzylowy, X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza anion chlorkowy, bromkowy, jodkowy, hydroksylowy, metylo-sulfonowy lub tolueno-sulfonowy, znamienny tym, ze 2a, 3 a, 16 a, 17 a-dwuepoksy, 17/3- acetoksy-5 a-androstan o wzorze 3 poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru X i Y oznaczaja razem grupe keto, a Rx ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji w pozycji 17 i otrzymany zwiazek przeksztalca sie w odpowiednia sól czwartorzedowa o wzorze 2.
2. 2. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w srodowisku wodnym.
3. 3. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca borowodorku metalu alkalicznego, korzystnie borowodorku sodu, wodorku glinowo-metalo alkalicznego, korzystnie wodorku litowoglinowego lub wodorku metalo alkaliczno-alkoksyglinowego, korzystnie wodorku sodowo-bis-2- metoksy- etoksy-litbwo-glinowego.
4. 4. Sposób, wedlug zastrz. 1 lub 3, z n a m i e n n y t y m, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej.
5. 5. Sposób, wedlug zastrz. l,albo 3 albo 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie czterowodorofuranu lub metanolu albo w ich mieszaninach.
6. 6. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny ty m, ze do wytwarzania soli o ogólnym wzorze 2 stosuje sie farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne kwasy organiczne lub mineralne.
7. 7. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze do wytwarzania czwartorzedowych soli o ogólnym wzorze 2 stosuje sie halogenki alkilowe o 1—6 atomach wegla, korzystnie nasycone halogenki alkilowe o co najmniej 2 atomach wegla, takie jak bromek etylu lub bromek propylu, nasycone cyklicznie halogenki, takie jak bromek cykloheksylu lub nienasycone halogenki alkilowe, takie jak bromek allilu albo halogenki arylowe, takie jak chlorek benzylu.
8. 8. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze sole czterorzedowe o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, acetonie, acetonitrylu, nitrometanie lub ich mieszaninach w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przy cisnieniu atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego.92 579 N N-R, H Wzór 3 hiQh*i Wzór 4 PL