Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2/3, 16j8-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegia, rodnik winylowy, rodnik allilowy lub rodnik hydroksyetylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik allilowy lub benzylowy, X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza anion chlorkowy, bromkowy, jodkowy, hydroksylowy, metylosulfonowy lub toluenosulfonowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2 jak równiez zwiazki przejsciowe o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne. Najbardziej korzystnym zwiazkiem o wzorze 2 jest dwubromek 2j3, 16/J-bis-/4-metylo-4-allilo- 1-piperazynylo/- 3a, 17j3-dwuacetoksy-5a-androstanu, gdyz wywoluja efekt blokady (bez depolaryzacji) nerwowo- miesniowej typu dzialania kurary oraz hamuje przenoszenie bodzca nerwowego na miesnie prazkowe. Aktywnosc tego zwiazku jest wielokrotnie wyzsza niz D-tubokuraniny lub bromku pankura- nium. Nowe zwiazki nie powoduja uwolnienia histaminy, nie maja ubocznego dzialania hipotensywnego i ich dzialanie moze byc odwrotne przy podawaniu neostigminy. W porównaniu do znanych niedepolaryzujacych srodków, dzialanie nowych zwiazków jest duzo szybsze, a czas trwania tego dzialania jest podobny do tubokura- niny. Nowe zwiazki nie wykazuja dzialania hormonalnego.Nowe zwiazki maja zastosowanie przede wszystkim w chirurgii, a równiez jako srodki rozluzniajace miesnie przy intubacyjnej narkozie. Nowe zwiazki moga byc ponadto stosowane w terapii wstrzasowej oraz w celu zmniejszenia napiecia miesniowego stanów kurczowych miesni prazkowanych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 2j3,16/3-bis- piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepo- ksy-170-acetoksy-5-a-androstan o wzorze 3 poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna 20, 16/3-bis- piperazyno-3a-hydro- ksy-17-ketoandrostanu o wzorze 1 poddaje sie redukcji, a nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie w sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze 2.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3, 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5a-androstan mozna otrzymac poddajac reakcji 17-keto-5a-androsten- 2 f/J.Org.Chem. 20 542-545 /1955/] z octanem izopropenylu, a nastep¬ nie otrzymany 17-acetoksy-5a-androsto-2,16-dien epoksydujac za pomoca kwasu nadbenzoesowego.2 92 579 Reakcje pomiedzy 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5 a-androstanu o wzorze 3 i pochodna pipe¬ razyny o wzorze 4 prowadzi sie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, w srodowisku wodnym, na ogól w temperaturze 70— 160°C, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Reakcja konczy sie po uplywie 35 godzin do 5 dni i wtedy oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem nadmiar pochodnej piperazyny. Pozostalosc uciera sie z woda i odsacza substancje stala. W przypadku gdy stosuje sie pochodna piperazyny o wysokiej temperaturze wrzenia, mieszanine reakcyjna korzystnie miesza sie z woda i nastepnie odsacza osad. Tak otrzymane surowe zwiazki bis-piperazynowe mozna oczyscic przez kwasowo-zasadowo wytracanie, rekrystalizacje lub obydwie te metody.Otrzymana pochodna 2/3, 160-bis-piperazyno-3a-hydroksy -17-keto-5aandrostanu o wzorze 1 poddaje sie redukcji. Redukcje prowadzi sie w, srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w obecnosci "borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, glino wodorek metalu alkalicznego, takiego jak glinowodorek litowy alkoksy lub glinowodorek metalu alkalicznego taki jak bis-2-metoksyetoksy-glinowodorek sodowo litowy. Re¬ akcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze pokojowej.Czwartorzedowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie w reakcji zwiazków o wzorze 1 z halogenkami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, takimi jak bromek etylu, bromek propylu itd., lub z bromkiem allilu lub chlorkiem;benzylu. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metyle¬ nu, acetonitryl, nitrometan, aceton itd., w temperaturze pokojowej lub wyzszej, w niektórych przypadkach w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik lub mieszanine rozpuszczalników i nadmiar srodka tworza¬ cego sól, pozostalosc uciera sie korzystnie z eterem lub acetonem i wyodrebnia produkt. W niektórych przypad¬ kach rozpuszczalnik stosowany w etapie wyodrebnienia moze byc równiez dodawany do mieszaniny reakcyjnej w celu wytracenia czwartorzedowego zwiazku. Wytracony osad odsacza sie i ewentualnie rekrystalizuje.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 100 g 17-keto-5a-androstenu-2 rozpuszcza sie w 300 ml swiezo przedestylowanego octa¬ nu izopropenylu, a nastepnie do roztworu dodaje mieszanine. 1 ml stezonego kwasu siarkowego i 50 ml octanu izopropenylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli i stopniowo, w ciagu 1,5 godziny, do temperatury wrze¬ nia. Nastepnie oddestylowuje sie uwolniony w czasie reakcji octan, stosujac lustrzana kolumne o dlugosci 80 cm, wypelniona pierscieniami Raschiga. Po okolo 6 godzinach destylacji mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej, wlewa do 4000 ml wody z lodem i odstawia. Po kilku godzinach odsacza sie wytracony osad i prze¬ mywa starannie woda oziebiona lodem. Wilgotny osad rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemywa kilkakrotnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Mieszanine przesacza sie i do przesaczu dodaje 250 g obojetnego tlenku glinowego o II stopniu aktywnosci. Zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut, adsorbent odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc uciera sie ze 140 ml metanolu. Wydzielony krystaliczny, bialy 17j3-acetoksy- 5a-andro- sto-2,16-dien odsacza sie i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 92,3 g produktu o temperaturze topnienia 93-94°C z wydajnoscia 80%. 90 g otrzymanego zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml benzenu i dodaje 3000 ml 3,2% roztworu kwasu nad- benzoesowego w eterze. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na przeciag 24 godzin w temperaturze 5—15°C, a nastepnie rozklada nadmiar nadkwasu za pomoca 5% roztworu kwasnego siarczanu sodowego. Kwas benzoesowy neutralizuje sie za pomoca 5% roztworu wodorotlenku sodowego oziebionego w lodzie. Benzenowo-eterowy roztwór przemywa sie woda az bedzie obojetny, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje mieszanine rozpuszczalników. Pozostalosc uciera sie z eterem, substancje stale odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnie¬ niem do stalej wagi. Otrzymuje sie 80 g 2a, 3a, 16a, 17a-dwiepoksy-17/3-acetoksy-5a-androstanu o temperatu¬ rze topnienia 182—184°C z wydajnoscia 81%. g tego zwiazku rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml N-metylopiperazyny i 30 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni o temperaturze 120°C w ciagu 70 godzin, w atmosferze azotu. Nadmiar N-metylo¬ piperazyny usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc uciera z acetonem, subtancje stale odsacza i prze¬ mywa oziebionym w lodzie acetonem. Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu i mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu kilku minut. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C. Wydzielony bialy, krystaliczny osad odsacza sie i suszy do stalej wagi pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 19 g 2j3, 16(S-bis-/4-metylo-l-piperazyno/-3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu o temperaturze topnienia 195-197°C.Analiza elementarna. Dla C2 9 H5 0 02 N4 • 2H2 O obliczono: C-66,6% H-10,3% N-10,7% znaleziono: C-66,1% H-10,5% N-10,5% Przyklad II. 20 g 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy- 17/3- acetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 80 ml j3-hydroksyetylo- piperazyny i 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w zewnetrznej tern-92579 3 peraturze 120°C w atmosferze azotu w ciagu 70 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar 0-hydroksyetylopi- perazyny, korzystnie przy cisnieniu 2 mm Hg, pozostalosc uciera sie z acetonem, saczy i placek filtracyjny przemywa oziebionym w lodzie acetonem.Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu, bialy krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 16,9 g 2/3, 160-bis-/4-hydroksyetylo-l-piperazy- nylo/ -3a-hydroksy-17- keto-5a-androstanu o temperaturze topnienia 168—170°C.Analiza elementarna. Dla C3! H5 4 04 N4 • 2H2 O obliczono: C-63,9% H-10% N-9,6% znaleziono: C-63,6% H-9,7% N-9,6% Przyklad III. 10,6 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a -hydroksy-17-keto-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 50 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, wciagu okolo 20 minut zawiesine 9g borowodorku sodu w 70 ml wody. Otrzymana mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mieszani¬ ne rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dziesieciokrotnej ilosci chloroformu i roztwór chloroformowy przemywa sie za pomoca 2% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, a nastepnie woda. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C. Wydzielony produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 9,3 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a- 170-dwuhydroksy-5a- -androstanu o temperaturze topnienia 270—271 °C, z wydajnoscia 91%.Analiza elementarna. Dla C2 9 H5 2 02 N4 • H2 O. obliczono: C-68,7% H-10,67% N-11,0% znaleziono: C-68,4% H-10,6% N-10,8% Przyklad IV. 10 g 20, 160-bis-/4-hydroksyetylo- 1-piperazynylo/- 3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 40 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 20 minut, zawiesine 9 g borowodorku sodu w 20 ml wody. Mieszanine miesza sie jednoczesnie w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mieszanine rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dzie¬ sieciokrotnej ilosci chloroformu, roztwór dokladnie przemywa 2% roztworem wodorotlenku sodowego, a nastep¬ nie woda. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut i oziebia do temperatu¬ ry 0°C. Wydzielony bialy, krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi.Otrzymuje sie 8,2 g 20,160-bis-/4-hydroksyetylo- l-piperazynylo/-3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu o tempe¬ raturze topnienia 204-206°C, z wydajnoscia 82%.Analiza elementarna. Dla C31H5 6 04 N4 • 2H2 O. obliczono: C-63,8% H-10,2% N-9,5% znaleziono: C-63,7% H-10,0% N-9,7% Przyklad V. 0,7 g 20, 160-bis-/4-metylo-1-piperazynylo/- 3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 10 ml nitrometanu i do roztworu dodaje sie 5 ml chlorku allilu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin w rurze cisnieniowej. Nastepnie roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, wydzielona biala krystaliczna substancje odsacza sie, przemywa dokladnie acetonitrylem i suszy. Otrzymuje sie 0,8 g dwuchlorku 20, 160-bis/4-metylo^4 -allilo-1-piperazynylo/- 3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 264—266°C. Wydajnosc 80%.Analiza elementarna. Dla C3 5 H6 2 02 N2Cl2 • 2H2 O. obliczono: C-62,2% H-9,7% Cl-10,5% znaleziono: C-62,1% H-9,8% Cl-10,5% Przyklad VI. 0,35 g 20,160-bis-/4-metylo-l-piperazynylo/-3a, 170-dwuhydroksy-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 5 ml chloroformu i do roztworu dodaje 2 ml bromku allilu. Mie¬ szanine reakpyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godziny, oziebia do temperatury pokojowej i roz¬ ciencza eterem do trzykrotnie wiekszej objetosci. Wydzielona biala, krystaliczna substancje odsacza sie i rekry- stalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,45 g - wydajnosc 84% - dwubromku 20, 160-bis-/4-mer tylo- l-allilo-l-piperazynylo/-3a, 170- dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 246-248°C.Analiza elementarna. Dla C3 5 H6 2 02 N2 Br2 • 2H2 O obliczono: C-54,8% H-8,6% Br-20,8% znaleziono: C-54,5% H-8,4% Br-20,6%4 92579 Przyklad VII. 0,5 g 2j3,16/3-bis-/4-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-3a, 17 0-dwuhydroksy-5 a-androsta- nu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 5 ml chloroformu, po czym do roztworu dodaje 4 ml bromku allilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godziny, oziebia do temperatury pokojowej i rozciencza eterem do trzykrotnie wiekszej objetosci. Wydzielona biala krystaliczna substancje odsa¬ cza sie i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,60 g dwubromku 2 /3,16 0-bis-/4-hydroksye- tylo-4-allilo-l-piperazynylo/-3a, 17j8-dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 220—222°C.Analiza elementarna. Dla C3 7 H6 6 04N4Br2 • 2H2 O. obliczono: C-53,7% H-7,9% Br-19,3% znaleziono: C-53,7% H-7,7% Br-19,0% Z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku biologicznie aktywnych zwiazków wytwarza sie preparaty farmaceutyczne. Preparaty te zawieraja nowe zwiazki w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym cieklym nosnikiem i stosuje sie je przede wszystkim pozajelitowo.Nosniki stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych nie moga wchodzic w reakcje ze skladni¬ kami aktywnymi. Takim nosnikiem jest np. woda. Preparaty ewentualnie sterylizuje sie.Preparaty farmaceutyczne moga równiez zawierac srodki pomocnicze, takie jak sole regulujace cisnienie osmotyczne, bufory i inne. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.W celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania, skladnik aktywny, np. dwubromek 2 /3, 16 j3-bis-/4-mety- lo-4-allilo-l-piperazynylo/ -3 a, 17 0-dwuacetoksy- 5 a-androstanu, rozpuszcza sie w fizjologicznym roztworze soli lub w dwukrotnie destylowanej wodzie, roztwór sterylizuje sie i napelnia nim w sterylnych warunkach ampulki. PL