PL89360B1 - Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] - Google Patents
Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] Download PDFInfo
- Publication number
- PL89360B1 PL89360B1 PL1973164288A PL16428873A PL89360B1 PL 89360 B1 PL89360 B1 PL 89360B1 PL 1973164288 A PL1973164288 A PL 1973164288A PL 16428873 A PL16428873 A PL 16428873A PL 89360 B1 PL89360 B1 PL 89360B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carried out
- bis
- general formula
- bromide
- mixture
- Prior art date
Links
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 title description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 title description 2
- KRDFGGOCYYYSSP-FZVVDOERSA-N 1-[(5R,8R,9S,10S,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-15-yl]piperazine Chemical class N1(CCNCC1)C1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C KRDFGGOCYYYSSP-FZVVDOERSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- PEPMRHLQYPCJPR-KPKYYQPRSA-N [(5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C=CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC=C(OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PEPMRHLQYPCJPR-KPKYYQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 20, 160-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe acylowa o 1-6 atomach wegla, Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik winylowy, allilowy lub rodnik hydroksyetylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik alkilowy lub benzylowy, X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe acylo- ksylowa o 1-6 atomach wegla, a Z oznacza anion chlorkowy, bromkowy, jodkowy, hydroksylowy, metanosul- fonowy lub toluenosulfonowy. < Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki zarówno w postaci soli o wzorze 2 jak i w postaci wolnej o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne. Najbardziej* korzystnym zwiazkiem o wzorze 2 jest dwu- bromek 20|L160:bis-(4-metylo-4-allilo-1-piperazynylo)-3-a, 170-dwuacetoksy-5a-androstanu, gdyz wywoluje efekt blokady (bez depolaryzacji) nerwowomiesniowej typu dzialania kurary oraz hamuje przenosze^ wego na miesnie prazkowane. Aktywnosc tego zwiazku jest wielokrotnie wyzsza niz D-tubokuraniny lub bromku pankuranium. Nowy zwiazek nie powoduje uwolnienia histaminy, nie ma ubocznego dzialania hipotensywnego i jego dzialanie moze byc odwrotne przy podawaniu neostigminy. W porównaniu do znanych niedepolaryzuja- cych srodków, dzialanie nowego zwiazku jest duzo szybsze, a czas trwania tego dzialania jest podobny do tubokuraniny.Nowy zwiazeksnie wykazuje dzialania hormonalnego.Nowe zwiazki maja zastosowanie przede wszystkim w chirurgii, a równiez jako srodki rozluzniajace miesnie przy intubacyjnej narkozie. Nowe zwiazki moga byc ponadto stosowane w terapii wstrzasowej oraz w celu zmniejszenia napiecia miesniowego stanów kurczowych miesni prazkowanych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 20,160-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy- -170-acetoksy-5-aandrostan o wzorze 3 poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna o wzorze 1, w której R oznacza atom wodoru a X i Y razem tworza grupe C=0, a R! ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji w pozycji 17 i nastepnemu acylowaniu w pozycji 3a i 17a, po czym otrzymane zwiazki o wzorze i1 przeksztalca sie w sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze 2.2 89 360 Wyjsciowy zwiazek ó wzorze 3, 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5a-androstan mona otrzymac poddajac reakcji 17-keto-5a-androsten-2 (J. Org.Chem. 20 542—545 (1955) z octanem izopropenylu, a nastepnie otrzymany 17-acetoksy-5a-androsta-2,16-dien epoksydujac za pomoca kwasu nadbenzoesowego.Reakcje pomiedzy 2a, 3a, 16a i 17a-dwuepoksy-17/J-acetoksy-5a-androstanem o wzorze 3 i pochodna piperazyny o wzorze 4 prowadzi sie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, w srodowisku wodnym, na ogól w temperaturze 70—160°, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Reakcja konczy sie po uplywie 35 godzin do 5 dni i wtedy oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem nadmiar pochodnej piperazyny. Pozostalosc uciera sie woda i odsacza substancje stala. W przypadku gdy stosuje sie pochodna piperazyny o wysokiej temperaturze wrzenia, mieszanine reakcyjna korzystnie miesza sie z woda i nastepnie Odsacza wytracony osad. Tak otrzymane surowe zwiazki bis-piperazynowe mozna oczyscic przez kwasowo-zasa- dowe wytracanie, rekrystalizacje lub obydwie te medody.Otrzymana pochodna 20, 16o-bis-piperazyno-3ahydroksy-17-keto-5a-androstanu o wzorze 1 poddaje sie redukcji. Redukcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w obecnosci borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, glinowodorku metalu alkalicznego, takiego jak glinowodorek litowy lub glino-alkoksywodorek metalu alkalicznego, takiego jak glinowodorek bis-2-metoksyetoksy-litowo-sodowy.Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze pokojowej.Otrzymane w tym etapie pochodne 2/J, 160-bis-piperazyno-3a 170-dwuhydroksy-5a-androstanu poddaje sie acylowaniu. W tym celu zwiazek dwuhydroksylowy rozpuszcza sie korzystnie w pirydynie i do roztworu dodaje odpowiedni chlorek kwasowy lub bezwodnik w niewielkim nadmiarze. Reakcje prowadzi sie w czasie od kilku minut do kilku godzin. Nastepnie acylowany zwiazek wyodrebnia sie przez ekstrakcje lub przez traktowanie mieszaniny woda, a surowy produkt ewentualnie rekrystalizuje sie.Zgodnie z korzystna metoda sposobu wedlug wynalazku acetylowanie prowadzi sie przez rozpuszczenie pochodnej 2(3, 160-bis-piperazyno-3a, 170-dwuhydroksy-5-androstanu w mieszaninie lodowatego kwasu octo¬ wego i bezwodnika octowego i dodanie katalitycznych ilosci kwasu Lewisa, takiego jako chlorek zalazowy, chlo¬ rek antymonowy, chlorek cynowy lub korzystnie, chlorek cynkowy. Po zakonczeniu reakcji, acetylowany zwia¬ zek wyodrebnia sie znanymi metodami.Do otrzymywania zwiazków acylowanych korzystnie stosuje sie chlorki kwasów alifatycznych o 1—6 ato¬ mach wegla lub ich bezwodniki, takie; jak bezwodnik octowy, propionowy, maslowy itd. albo chlorki lub bezwodniki niektórych kwasów aromatycznych lub cykloalifatycznych, takie jak bezwodnik benzoesowy, chlo¬ rek benzoilu, chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego itd.Czwartorzedowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie w reakcji zwiazków o wzorze i z halogenkami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, takimi jak bromek etylu, bromek propylu itd., lub z bromkiem allilu lub chlorkiem benzylu. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metyle¬ nu, acetonitryl, nitrometan, aceton itd., w temperaturze pokojowej lub wyzszej, w niektórych przypadkach w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego. Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik lub mieszanine rozpuszczalników i nadmiar srodka czwar- torzedujacego pozostalosc uciera sie korzystnie z eterem lub acetonem i wyodrebnia produkt. W niektórych przypadkach rozpuszczalnik stosowany w etapie wyodrebniania moze byc równiez dodawany do mieszaniny reakcyjnej w celu wytracenia czwartorzedowego zwiazku. Wytracony osad odsacza sie i ewentualnie rekrysta¬ lizuje.Przyklad I. 100 g 17-keto-5a-androstenu-2 rozpuszcza sie w 300 ml swiezo przedestylowanego octanu izopropenylu, a nastepnie do roztworu dodaje mieszanine 1 ml stezonego kwasu siarkowego i 50 ml octanu izopropenylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli i stopniowo, w ciagu 1,5 godziny, do temperatury wrze¬ nia. Nastepnie oddestylowuje sie uwolniony w czasie reakcji aceton, stosujac lustrzana kolumne o dlugosci 80 cm, wypelniona pierscieniami Raschiga. Po okolo 6 godzinach destylacji mieszanine oziebia sie do tempera¬ tury pokojowej, wlewa do 4000 ml wody z lodem i odstawia. Po kilku godzinach odsacza sie wytracony osad i przemywa starannie woda oziebiona lodem. Wilgotny osad rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemywa kilka¬ krotnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Mieszanine przesacza sie i do przesaczu dodaje 250 g obojetnego tlenku glinowego o II stopniu aktywnosci. Zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut, adsorbent odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc uciera sie ze 140 ml metanolu. Wydzielony krystaliczny, bialy 170-acetoksy-5a- -androsto-2,16-dien odsacza sie i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 92,3 g produktu o temperaturze topnienia 93-94°C z wydajnoscia 80%. 90 g otrzymanego zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml benzenu i dodaje 3000 ml 3,2% roztworu kwasu nad¬ benzoesowego w eterze. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na przeciag 24 godzin w temperaturze 5—15°C, a nas¬ tepnie rozklada nadmiar nadkwasu za pomoca 5% roztworu kwasnego siarczynu sodowego. Kwas benzoesowy neutralizuje sie 5% roztworem wodorotlenku sodowego oziebionego w lodzie. Benzenowo-eterowy roztwór prze-89360 3 mywa tle woda az bedzie obojetny, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje sie mieszanine rozpusz¬ czalników. Pozostalosc uciera sie z eterem, substancje stale odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnieniem do stale) wagi. Otrzymuje sie 80 g (81%) 2a, 3a, 16a, 17a-dwuepoksy-17j9-acetoksy-5-a-androstanu 6 temperaturze topnienia 182-184aC. g tego zwiazku rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml N-metylopiperazyny i 30 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni o temperaturze 120°C w ciagu 70 godzin, w atmosferze azotu. Nadmiar N-metylo¬ piperazyny usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc uciera z acetonem, substancje stale odsacza sie i przemywa oziebionym w lodzie acetonem. Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu kilku minut Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C, wydzielony bialy, krystaliczny osad odsacza sie i suszy do stalej wagi pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 19 g (63%) , 16/3-bis-(4-metylo-1-piperazyno)-3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu o temperaturze topnienia 195—197°C.Analiza elementarna. Dla Ci9 H50OaN4 • 2Ha O Obliczono: C- 66,6% H -10,3% N- 10,7% Znaleziono: C-66,4% H -10,5% N-10,5% Przyklad II. 20 g 2a, 3a, 160,17a-dwuepoksy-170-acetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 80 ml, 0-hydroksyetylopiperazyny i 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w zewnetrznej tmpe- raturze 120°C w atmosferze azotu wciagu 70 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar 0-hydroksyetylopi- perazyny, korzystnie przy cisnieniu 2 mm Hg, pozostalosc uciera sie z acetonem, saczy sie i placek filtracyjny "przemywa oziebionym w lodzie acetonem. Otrzymany surowy produkt miesza sie z podwójna iloscia acetonu; bialy krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod obnizonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 16,9 g (50,3%) 20, 160,-bis-(4-hydroksyetylo-1-piperazynylo)-3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu o temperaturze top¬ nienia 168-170°C.~Analiza elementarna: Dla Ca t HS404 N4 • 2^0 Obliczono: C-63,9% H -10% N-9,6% Znaleziono: C- 63,6% H-9,7% N-9,6% Przyklad UJ. 10,6 g 20, 16j3-bis-(4-metylo-1-piperazynylo)-3a-hydroksy-17-keto-5a-androstanu rozp¬ uszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 50 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 20 minut zawiesine 9 g borowodorku sodu w 20 ml wody. Otrzymana mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mie¬ szanine rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dziesieciokrotnej ilosci chloroformu i roztwór chloroformowy przemywa starannie zza pomoca 2% roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie woda. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia wciagu kilku minut, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C. Wydzielony produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 9,3 g (91%) 20, 16/3-bis-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-a 170-dwuhydroksy-5aandrostanu o temperaturze topnienia 270-271°C.Analiza elementarna: dla C29 H5202N4 • H2O Obliczono: C- 68,7% H- 10,67% N- 11,0% Znaleziono: C-68,4% H -10,6% N-10,8% Przyklad IV. 10g 20, 160-bis-(4-hydroksyetylo-1-piperazynylo)-3a-hydroksy-17-keto-5aandrostanu; rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml czterowodorofuranu i 40 ml metanolu, a nastepnie do energicznie mieszanego roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 20 minut, zawiesine 9 g borowodorku sodu w 20 ml wody. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 godzin, a nastepnie oddestylowuje mieszanine rozpusz¬ czalników pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w dziesiecio¬ krotnej ilosci chloroformu, roztwór dokladnie przemywa 2% roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie woda. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc miesza sie z potrójna iloscia acetonu, mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut i oziebia do temperatury 0°C.Wydzielony, bialy, krystaliczny produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzy¬ muje sie 8,2 g 20, 16/^is-(4-hydroksyetylo-1-piperazynylo)-3a, 17j3-dwuhydroksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 204-206°C, z wydajnoscia 82%.Analiza elementarna: dla C31HS604N4 • 2HaO Obliczono: C-63,8% H-10,2% N-9,5% Znaleziono: C- 63,7%l H - 10,0% N -,9,7% Przyklad V. 5,8 g 20,160-bis-(4-metylo-1-piperazynylo)-3a,170-dwuhydroksy-5a-androstanu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 20 ml bezwodnika octowego i 5 ml lodowatego kwasu octowego i do roztworu dodaje 0,5 g4 89 360 chlorku cynkowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 3 godzin i wylewa do 250 ml wody z lodem. Mieszanine ostroznie alkalizuje sie do wartosci pH = 9—10 w temperaturze 0°C, wytra¬ cony osad odsacza sie i dokladnie przemywa zimna woda. Otrzymana substancje rozpuszcza sie w eterze, roz¬ twór suszy nad siarczanem sodowym, saczy i przesacz miesza z pieciokrotna iloscia zelu krzemionkowego. Mie¬ szanine saczy sie, przesacz odparowuje a pozostalosc uciera z eterem naftowym. Bialy, puszysty osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 5g 2/7, 16/3-bis-(4-metylo-1-piperazy- nylo)-3a, 17/?-dwuacetoksy-5a-androstanu z wydajnoscia 71%.Analiza elementarna: Dla C33H5604N4 Obliczono: C - 69,2% H-9,7% N-9,7% Znaleziono: C - 69,0% H-9,8% N - 10% Przyklad VI. 4,5 g 2/J, 16j3-bis-4-hydroksyetylo-1-piperazynylo)-3a, 17j3-dwuhydroksy-5-a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml bezwodnika octowego i 5 ml lodowatego kwasu octowego i do mieszaniny dodaje sie 0,5 g chlorku cynkowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej a naste¬ pnie wylewa do 250 ml wody z lodem. Mieszanine alkalizuje sie ostroznie do wartosci pH = 9-^-10 w tempera¬ turze 0°C.Wytracony osad odsacza sie i przemywa dokladnie zimna woda. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w eterze, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, saczy i do przesaczu dodaje pieciokrotna ilosc zelu krzemion¬ kowego. Adsorbent odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc uciera sie z mieszanina eteru i eteru nafto¬ wego, bialy puszysty osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 4,4 g 2/J, 16/3-bis-(4-acetoksy-etylo-1-piperazynylo)-3-a 17/}-dwuacetoksy-5a-androstanu z wydajnoscia 81%.Analiza elementarna: Dla C39H6408N4 Obliczono: C - 65,3% H - 8,9% N - 7,8% Znaleziono: C - 65,2% H-8,7% N - 7,8% Przyklad VII. 2 g 2j3l160-bis-(4-metylo-1-piperazynylo)-3a, 170-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpuszc¬ za sie w 15 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje 6 ml bromku allilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i miesza z eterem. Wytracony osad odsacza sie, dokladnie przemywa mieszanina acetonitrylu i eteru w stosunku 1 : 3 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie 2,5 g — wydajnosc 86% — dwubromku 2/J, 170-bis-(4-metylo-4-allilo-1- -piperazynylo)-3a, 17/}-dwuacetoksy-5a-androstanu o temperaturze topnienia 198—200°C.Analiza elementarna: Dla C39H6604Br2 • 2H20 Obliczono: C - 55,0% H - 8,2% Br - 18,8% Znaleziono: C - 54,7% H - 8,4% Br - 18,6% Przyklad VIII. 0,35 g 2/J, 160-bis-(4-metylo-1 -piperazynylo)-3a, 17/}-dwuacetoksy-5a-androstanu roz¬ puszcza sie w 5 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje 2 ml chlorku benzylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i miesza z eterem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,48 g — wydajnosc 96% — dwuchlorku 2j3, 16/J-bis-(4-metylo-4-benzylo-1-piperazynyl9(-3a, 17j3-dwuacetoksy-5a-androstanu o tem¬ peraturze topnienia 180-182PC.Analiza elementarna. Dla C47H7004Cl2 \2 H20 Obliczono: C - 65,6% H - 8,6% Cl - 8,2% Znaleziono: C - 65,4 H - 8,3% Cl - 8,0% Pr zy k la d IX. 4g 20, 16j3-bis-(4-metylo-1 -piperazyny lo)-3a, 17/}-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 40 ml chlorku metylenu i 20 ml nitrometanu i do roztworu dodaje sie 9 ml bromku metylu.Mieszanine reakcyjna odstawia sie na przeciag 2 dni w temperaturze pokojowej, w rurze cisnieniowej. Rure odpowietrza sie i wytracony osad, uboczny produkt „trójmetobromek" wytwarzajacy sie w kilku procentach, usuwa sie przez odsaczenie. Przesacz rozciencza sie eterem a wytracony osad odsacza sie i rektrystalizuje z mie¬ szaniny chlorku metylenu i eteru. Otrzymuje sie 4,5 g - wydajnosc 81% - dwubromku 2/3 16/?-(4-dwumetylo- 1-piperazynylo)-3a, 17/J-dwuacetoksy-5aandrostanu o temperaturze topnienia 252-254°C.Analiza elementarna. Dla C35H6204N4Br2 - 2H2D Obliczono: C - 52,6% H - 8,2% Br(-) - 20,0% Znaleziono: C - 52,4% H - 8,0% Br(-) - 19,7%.s, Przyklad X. 1,3 g 2/3, 16j3-bis-(4-acetoksyetylo-1-piperazynylo)-3a, 170-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w 10 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje 4 ml bromku allilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, oziebia do temperatury pokojowej i rozciencza eterem do czterokrotnie wiekszej objetosci. Wydzielony osad odsacza sie, dokladnie przemywa mieszanina eteru i acetonitrylu w sto¬ sunku 3 :1 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie 1,6 g dwubromku89 360 5 , 16j3-bi$-(4-acetoksyetylo-4-allilo~1-piperazynylo)-3a, 17|3-dwuacetoksy-5a-androstanu o temperaturze topnie¬ nia 154-156°C. Wydajnosc94%. s Analiza elementarna. Dla C45H7408Br2 Obliczono: C - 58,4% H - 7,7% Br"-16,6% Znaleziono: C-58,1% H - 7,8% Br"-16,3% P r z y k l a d XI. 5 g 2(3, 160-bis-(4-metylo-1-piperazynylo)-3a,17/3-dwuacetoksy-5a-androstanu rozpuszcza sie w45 ml acetonitrytu ido roztworu dodaje 15 ml bromku propylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wstanie wrzenia w ciagu 2 godzin, oziebia do temperatury pokojowej i miesza z eterem. Wydzielony osad odsa¬ cza sie, przemywa dokladnie mieszanina eteru i acetonitrylu w stosunku 3 :1 i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie 6,3 g dwubromku 2/3,16/?-bis-(4-metylo-4-propylo-1-piperazynylo)-3a- -17/J-dwuacetoksy-5a-androstanu.Analiza elementarna. Dla C39H70O4Br2 • 2H20 Obliczono: C - 54,8% H - 8,6% Br"- 18,7% Znaleziono: C - 54,5% H - 8,7% Br"-18,5% Z otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku biologicznie aktywnych zwiazków wytwarza sie preparaty farmaceutyczne. Preparaty te^zawieraja nowe zwiazki w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym cieklym nosnikiem i stosuje sie je przede wszystkim pozajelitowo.Nosniki stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych nie moga wchodzic w reakcje ze sklad¬ nikami aktywnymi. Takim nosnikiem jest np. woda. Preparaty ewentualnie sterylizuje sie.Preparaty farmaceutyczne moga równiez zawierac srodki pomocnicze, takie jak sole regulujace cisnienie osmotyczne, bufory i inne. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.W celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania, skladnik aktywny, np. dwubromek 2/3, 1§0-bis-(4-mety- lo-4-a1lilo-1-piperazynylo)-3a 17/3-dwuacetoksy-5a-androstanu, rozpuszcza sie w fizjologicznym roztworze soli lub w dwukrotnie destylowanej wodzie, roztwór sterylizuje sie i napelnia nim w sterylnych warunkach ampulki. PL
Claims (12)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2/3,16/3-bis-piperazynoandrostanu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe acylowa o 1—6 atomach wegla Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik winylowy, rodnik allilowy lub rodnik hydroksyetyIowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub benzylowy, X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla, a Z oznacza anion chlorkowy, bromkowy, jodkowy, hydroksylowy, metanolsulfonowy lub toluenosulfonowy, znamienny tym, ze 2a,3a16a,17a-dwuepoksy, 17/3-acetoksy-5a-androstan o wzorze 3 poddaje sie reakcji z pochodna pipe¬ razyny o ogólnym wzorze 4, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Y i X oznaczaja grupe keto, a Rj ma wyzej podan znaczenie, poddaje sie redukcji, w pozycji 17 a nastepnie acyluje sie w pozycji 3a i 17/3 a otrzymany zwiazek przeksztalca sie w odpowiednia sól czwartorzedowa o wzorze 2.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Rx ma znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w srodowisku wodnym.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z pochodna piperazyny prowadzi sie w temperaturze 70-160°C, korzystnie 80-120°C.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca borowodorku metalu alkalicznego, korzystnie borowodorku sodu, wodorku glinowo-metalo alkalicznego, korzystnie wodorku litowo-glinowego lub wodorku metalo-alkaliczno-alkoksyglinowego, korzystnie wodorku sodowo-bis-2-metoksy- etoksy-litowo-glinowego.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a mie n n y tym, ze redukcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie czterowodorofuranu lub metanolu albo w ich mieszaninie.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cynkowego.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 6, z n a m i e n n y tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca srodka acety- lujacego. 10. .
- 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wytwarzania soli o ogólnym wzorze 2 stosuje sie farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne kwasy organiczne lub mineralne.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, ze do wytwarzania soli o ogólnym wzorze 2 stosuje sie halogenki ^alkilowe o 1—6 atomach wegla, korzystnie nasycone halogenki alkilowe o co najmniej 2 atomach89 360 6 wegla, takie jak bromek etylu lub bromek propylu, nasycone cyklicznie halogenki, takie jak bromek cyklohe- ksylu lub nienasycone halogenki alkilowe, takie jak bromek allilu albo halogenki arylowe, takie jak chlorek benzylu.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze sole o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie w oboje¬ tnym rozpuszczalniku, korzystnie z chlorku metylenu, acetonie, acetonitrylu, nitrometanie lub ich mieszaninach w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przy cisnieniu atmosfery¬ cznym lub wyzszym od atmosferycznego. Wzór i 1 * HN Wzór 3 O*-"' Wzór 4 f + (U) 2Z' .(-) Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI471A HU165600B (pl) | 1972-07-27 | 1972-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89360B1 true PL89360B1 (en) | 1976-11-30 |
Family
ID=11000894
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973164288A PL89360B1 (en) | 1972-07-27 | 1973-07-25 | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] |
| PL1973183828A PL92579B1 (en) | 1972-07-27 | 1973-07-25 | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973183828A PL92579B1 (en) | 1972-07-27 | 1973-07-25 | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5231922B2 (pl) |
| AT (1) | AT327414B (pl) |
| BE (1) | BE802903A (pl) |
| CA (1) | CA1023343A (pl) |
| CS (1) | CS193475B2 (pl) |
| DD (1) | DD106036A5 (pl) |
| DE (1) | DE2337882C3 (pl) |
| DK (1) | DK132662C (pl) |
| FR (1) | FR2194434A1 (pl) |
| HU (1) | HU165600B (pl) |
| IL (1) | IL42600A (pl) |
| NL (2) | NL174945C (pl) |
| PL (2) | PL89360B1 (pl) |
| RO (1) | RO71515A (pl) |
| SE (1) | SE398506B (pl) |
| SU (1) | SU582768A3 (pl) |
| YU (1) | YU35776B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| HU172521B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh triamino-androstana i chetvertichnykh solejj |
| DE3615043A1 (de) * | 1986-05-03 | 1987-11-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur verkapselung von biologisch aktivem material |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
| WO2006038047A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds |
-
1972
- 1972-07-27 HU HURI471A patent/HU165600B/hu unknown
-
1973
- 1973-06-26 IL IL42600A patent/IL42600A/en unknown
- 1973-07-04 AT AT589173A patent/AT327414B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-23 CS CS735251A patent/CS193475B2/cs unknown
- 1973-07-24 SE SE7310295A patent/SE398506B/xx unknown
- 1973-07-24 DD DD172557A patent/DD106036A5/xx unknown
- 1973-07-25 PL PL1973164288A patent/PL89360B1/pl unknown
- 1973-07-25 PL PL1973183828A patent/PL92579B1/pl unknown
- 1973-07-26 DE DE2337882A patent/DE2337882C3/de not_active Expired
- 1973-07-26 CA CA177,348A patent/CA1023343A/en not_active Expired
- 1973-07-26 SU SU7301953816A patent/SU582768A3/ru active
- 1973-07-26 RO RO7375603A patent/RO71515A/ro unknown
- 1973-07-26 DK DK412473*A patent/DK132662C/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-07-26 NL NLAANVRAGE7310389,A patent/NL174945C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-07-27 FR FR7327718A patent/FR2194434A1/fr active Granted
- 1973-07-27 BE BE133964A patent/BE802903A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-07-27 JP JP48084795A patent/JPS5231922B2/ja not_active Expired
- 1973-07-27 YU YU2052/73A patent/YU35776B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930088C patent/NL930088I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA589173A (de) | 1975-04-15 |
| DK132662C (da) | 1976-08-02 |
| CA1023343A (en) | 1977-12-27 |
| DD106036A5 (pl) | 1974-05-20 |
| DE2337882B2 (de) | 1978-06-08 |
| NL930088I2 (nl) | 1994-02-16 |
| FR2194434B1 (pl) | 1977-04-15 |
| NL174945C (nl) | 1984-09-03 |
| IL42600A (en) | 1977-05-31 |
| NL930088I1 (nl) | 1993-10-01 |
| DK132662B (da) | 1976-01-19 |
| AU5750973A (en) | 1975-01-09 |
| CS193475B2 (en) | 1979-10-31 |
| JPS4992081A (pl) | 1974-09-03 |
| AT327414B (de) | 1976-01-26 |
| DE2337882A1 (de) | 1974-02-07 |
| PL92579B1 (en) | 1977-04-30 |
| NL174945B (nl) | 1984-04-02 |
| HU165600B (pl) | 1974-09-28 |
| NL7310389A (pl) | 1974-01-29 |
| IL42600A0 (en) | 1973-08-29 |
| FR2194434A1 (en) | 1974-03-01 |
| DE2337882C3 (de) | 1979-02-15 |
| JPS5231922B2 (pl) | 1977-08-18 |
| SE398506B (sv) | 1977-12-27 |
| BE802903A (fr) | 1973-11-16 |
| RO71515A (ro) | 1982-10-26 |
| YU205273A (en) | 1980-10-31 |
| SU582768A3 (ru) | 1977-11-30 |
| YU35776B (en) | 1981-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3828168A1 (en) | Two-quaternary ammonium compound and preparation method and use thereof | |
| IE840826L (en) | Furo-pyridines | |
| SK45096A3 (en) | Alkoxy alkyl carbamates from imidazo (1,2-a)pyridines, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| JPH0412268B2 (pl) | ||
| PL89360B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| JPS6231719B2 (pl) | ||
| KR940006633B1 (ko) | 광학 활성 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 | |
| WO1999061445A1 (en) | G-csf mimetics | |
| EP1400522B1 (en) | Compounds for treating impotence | |
| JPH0352465B2 (pl) | ||
| EP0583136B1 (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders | |
| PL101306B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuaminoandrostanu | |
| GB2193210A (en) | Glycine derivatives | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| KR970002641B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 유도체 | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| MC1195A1 (fr) | Derives acyles | |
| DE2026080A1 (de) | Neue Dibenzoazepine und Verfahren zu ihver Herstellung | |
| CA1311477C (en) | 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido¬3,2-a|phenoxazine -3-carboxylic acid esters | |
| US2758113A (en) | The like | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| EP0148742B1 (de) | 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS597720B2 (ja) | 新規なジアミノアンドロスタン誘導体、その酸付加塩及びその四級塩、並びにそれらの製造方法 |