JPS597720B2 - 新規なジアミノアンドロスタン誘導体、その酸付加塩及びその四級塩、並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジアミノ−アンドロスタン誘導体の四級
塩およびこれらの化合物の製造方法に関する。

本発明による新規なジアミノ−アンドロスタン誘導体の
ジ＝四級塩は一般式〔式中Ａｃはアルキル部分の炭素原
子数が１〜４個であるアルキルカルボニル基であり、Ｒ
１およびＲＣのうち１方はメチレン基であり、そして他
方は式〉Ｎ−Ｒ２で示される基であり、Ｒ２はＣ１−３
のアルキル基であり、ｎおよびｍはそれぞれ２であり、
Ａはハロゲンであり、そしてＲ３は炭素原子を１〜４個
含有するアルキルまたはアリル基である］で示される。

本発明によるモノ一四級塩は一般式 （式中Ａｃ．ｎ．ｍ．Ｒ２、Ｒ３およびＡは上記と同じ
意味を有する。

）一般式（１ａ）の新規なジ一四級塩の場合、四級化剤
に由来する２個の基Ｒ３の位置は異なつている。

即ち、一方の基Ｒ３は窒素原子を１個含有する複素環式
アミノ基上にあり（Ｒ１又はＲ′１はメチレン基である
）、且つこの１個の窒素原子に結合しており、又他方の
基Ｒ３は窒素原子を２個含有する複素環式アミノ基上に
あり（Ｒ，又はＲ″１は＝Ｎ−Ｒ２基である）、且つ置
換基Ｒ２を有するその窒素原子に結合している。一般式
（Ｉｂ）の新規なモノ一四級塩の場合、Ｒ３は窒素原子
を２個含有する複素環式アミン基に、その窒素原子のと
ころで常に結合しており、そしてその窒素原子は置換基
Ｒ２を有している。

一般式（１ａ）及び（Ｉｂ）の化合物はすべて新規であ
り、又一般式（１）、（）、（）及び（）の合成中間生
成物も新規である。出発物質として用いられる式（Ｖ）
の化合物の製造方法は実施例１に記載される。（ＴＫ） 本発明による＝般式（１ａ）及び（Ｉｂ）の化合物は生
物学上活性であり、特に著効のあるクラーレ型化合物で
ある。

これらの活性強度は同様の作用を有する既知の化合物の
活性より優れている。一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化
合物はクラーレ型の、非減極性の筋神経遮断作用を示す
。すなわち、これらの化合物は横紋筋への神経刺激の維
持（Ｉｎｐｌａｎｔ）を抑制し、ヒスタミンを放出させ
ず、血圧を降下させず、そしてこれらの作用はネオスチ
グミンによつて抑えられる。又、これらの化合物はホル
モン作用は示さない。上記化合物の活性強度及び活性の
持続時間を調べるために、ネコを麻酔に付し、そして人
工呼吸の試験を行つた。

腓骨筋神経を電気的に刺激し、そして色々な投与量で遮
断物質を靜脈内投与することによつて脛骨筋内の収縮を
記録し、筋肉の収縮を完全に抑制する投与量（ＥＤｌＯ
Ｏ）を求めた。

作用開始と正常な筋肉反応の回復との間の時間を測定し
た。下記表のデーターは完全な抑制を引き起す投与量に
関する。標準物質としてパンクロニウムプロミド〔１・
１′一〔３ｄ・１７β−ビス（アセチル−オキシ）−５
α−アンドロスタン−２β・１６β−ジイル〕ビス〔１
−メチルピペリジニウム］ジプロミド；ネグワ一（Ｎｅ
ｇｗｅｒ）／１９７１／４８２０を用いた。〔アドワン
セス イン ステロイドバイオケミストリ一 アンド
フアーマコロジ一（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＳｔｅｒＯｉ
ｄＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈａｒｍａｃＯｌ
Ｏｇｙ）／ブリツグス（Ｂｒｉｇｇｓ）／、ダ※ンドロ
スタンージプロミドくブリユ一・アール・バケツト（Ｗ
．Ｒ．Ｂｕｃｋｅｔｔ）：アスペクツ オブ ザ フア
ーマコロジ一 オブ アミノステロイズ（Ａｓｐｅｃｔ
ｓＯｆｔｈｅＰｈａｒｍａｃＯｌＯｇｙＯｆＡｍｉｎＯ
ｓｔｅｒＯｉｄｓ）．５６−５９、ブリテツシ１ジヤー
ナル オブ フアマコロジイ アンド ケモテラピイ（
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．ＣｈｅｍＯｔｈｅｒ）．３
２、６７１−６８２／１９６８／、アルツナイミツテル
ーフオルシユ（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−ＦＯｒｓｃ
ｈ）．↓巴．１７２３−１７２６／１９６９／）。

上記表は本発明の新規化合物の有効投与量はパンクロニ
ウムプロミドより２．５〜４倍少なく、又作用の持続時
間は約３０〜４０％短かいことを示している。

本発明の新規化合物はまず第一に挿管法を容易 ２にし
、シヨツク療法における筋痙縮を軽減するのに、又は横
紋筋の痙撃性疾病における筋弛緩症に使用することがで
きる。

本発明は更に前記一般式１ａで示されるジ四級塩又は一
般式１ｂで示されるモノ四級塩の製造方 Ｊ法に関する
。

この製造方法は一般式（式中、Ｘはハロゲンである。

）の化合物を一般式 〔式中、ｎ及びｍは前記規定の通りであり、そしてＲ′
１はメチレン基又は）Ｎ−Ｒ２（但し、Ｒ２は前記規定
の通りである）である〕の化合物と反応させ、この反応
混合物に所望によつて・・ロゲン化水素を添加し、得ら
れた一般式〔式中、ｎ及びｍは前記規定の通りであり、
Ｒ５ｌはメチレン基又は′：／Ｎ−Ｒ２（但し、Ｒ２は
Ｃ１−３のアルキル基である）であり、Ｙ，はハロゲン
であり、 （式中、Ｒ１、ＲＣ．ｎ及びｍは前記の意味と同じであ
る）の化合物を炭素原子数１〜５個の脂肪族カルボンＹ
２はヒドロキシル基であり、又はＹ１とＹ２が一緒にな
つてエポキシ基を形成している］の化合物を還元し、か
くして生成した一般式（式中、ＲＣ．ｎ．ｍ．Ｙｌ及び
Ｙ２は上記で規定した通りである）の化合物を一般式 （（式中、Ｒ１、ｎ及びｍは前記の意味と同じである）
の化合物と反応させ、そして得られた一般式（式中Ｒ１
、Ｒ５ｌ、ｎおよびｍは上記と同じ意味を有し、そして
Ａｅはアルキル部分の炭素原子数が１〜４個であるアル
キルカルボニル基である）の化合物を四級塩に変換する
ことから成る。

本発明の新規化合物は一般式（Ｖ）の１７−・・ローア
ンドロスタ一２・１６−ジエン、好ましくは１７−ヨー
ド又は１７−ブロモ誘導体、及び一般式（）の複素環式
アミンから製造される。

一般式（）の化合物は窒素を１または２個含有する６員
環の複素環式アミンであり、その最も有利な典形例は、
例えばＮ−アルキルーピペラジンおよびピペリジンであ
る。

Ｎ−アルキル誘導体のアルキル鎖は炭素原子を１〜３個
含有している。一般式（Ｖ）又は（）の化合物は単独で
、叉は有機溶剤、好ましくはアセトニトリル又はベンゼ
ンの存在下で１０℃から反応混合物の沸点までの範囲の
温度で反応させる。反応は室温では２０〜７０時間以内
に、又反応混合物の沸点では１０〜１２０分以内に達成
される。反応完結後に得られる一般式（）の化合物（但
し、Ｙ１及びＹ２は一緒になつてエポキシ基を形成して
いる）は蒸発によつて、又は抽出によつて単離され、そ
して所望によつて結晶化によつて精製される。

本発明の方法の他の好ましい実施態様によれば、一般式
（Ｖ）と（）の化合物の反応の後で得られる反応混合物
は蒸発され、そしてその残分は不活性な有機溶剤、好ま
しくはエーテル又は塩素化炭化水素に溶解され、次いで
得られた溶液にハロゲン化水素が加えられる。

Ｙ１としてハロゲンを、又Ｙ２としてヒドロキシル基を
含有する一般式（）の化合物のハロゲン化水素塩が反応
混合物から分離される。この方法は主として一般式（）
の化合物が一段法によつては塩基の形で単離できないと
きに適用される。前記方法のいずれかによつて得られる
一般式（）の化合物は次に還元される。還元剤としては
、アルカリ金属ボロハイドライド又はアルコキシ金属ハ
イドライド、例えばナトリウムボロハイドライド、ナト
リウム−ビス一（２−メトキシ−エトキシ）−リチウム
−アルミニウムハイドライド若しくはーボロハイドライ
ド若しくは一トリメトキシボロハイドライドが用いるこ
とができる。還元は有機溶剤、好ましくは低級脂肪族ア
ルコール若しくは塩素化炭化水素、又は好ましくは両溶
剤の混合物中で行われる。この還元は３０℃以下の温度
で行われる。一般式（）の出発物質をハロゲン化水素酸
の酸付加塩の形で用いるとき、酸結合剤、例えばアルカ
リ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩も加えられる。
反応生成物として一般式（）の化合物が生成するが、こ
れは例えば蒸発又は沢過によつて単離され、次いで所望
によつて結晶化によつて、又は不純物は溶解するが、生
成物は溶解しない溶剤と共に該混合物をかきまぜ及び（
又は）加熱することによつて精製される。

生成した一般式（）の化合物は一般式（）のアミンと繰
り返し反応させられる。

第二回目に使用される一般式（）のアミンは異なる置換
基Ｒ１を含有している。一般式（）のアミンは一般式（
）の化合物に対して大過剰で、すなわち１：４０〜１：
５０のモル比で用いられる。反応は鉄製円筒管内で、好
ましくは水の存在下７０〜１６０℃、好ましくは１３０
〜１５０℃の外囲温度及び数気圧の圧力、好ましくはそ
の温度に対応する反応混合物自体の圧力において行われ
る。かくして得られる一般式（）の化合物は反応混合物
から蒸発によつて、又は高沸点の一般式（）の出発物質
を用いるときは一般式（）の化合物を、好ましくは水に
注加することによつて、そして該一般式（）の化合物を
塩析することによつて単離される。上記の方法に従つて
製造された一般式（）の化合物はアシル化によつて一般
式（１）の化合物に転化される。アシル化は不活性な有
機溶剤中、好ましくは第三級アミン、例えばピリジンの
存在下で行つてもよい。アシル化剤としては、炭素原子
を１〜５個有する脂肪族カルボン酸、又は好ましくは炭
素原子数１〜５個の脂肪族カルボン酸の反応性誘導体、
例えば対応する酸ハロゲニド若しくは酸無水物が用い得
る。本発明の好ましい実施態様によれば、アシル化剤、
好ましくは炭素原子数１〜５個の脂肪族カルボン酸及び
（又は）対応する酸無水物、好ましくは無水酢酸若しく
は無水プロピオン酸が溶剤として用いられ、又はその溶
液に触媒量の、塩化鉄、塩化アンチモン、塩化すず若し
くは、好ましくは塩化亜鉛のようなルイス酸が加えられ
る。

生成した＝般式（１）の化合物は反応混合物からこの混
合物をＰＨ＝１０までアルカリ性にし、次いで精製する
ことによつて単離することができる。この一般式（１）
の化合物からは所望によつて製薬上許容できる非毒性の
有機酸又は無機酸の酸付加塩を形成させることができる
。無機酸の酸付加塩の中ではハロゲンの酸の塩が、又有
機酸の酸付加塩の中では酢酸塩又はグルコン酸塩が好ま
しい。一般式（１）の化合物から一般式（１ａ）及び（
Ｉｂ）の四級塩を得るためには、一般式（１）の化合物
を炭素原子数１〜５個のアルキル・・ラード、例えばメ
チル一 エチル−、プロピル− １−ブチル−ハライド
、好ましくは対応するブロモ一化合物又はアリルハライ
ド、好ましくは臭化アリルと反応させる。

これらの四級塩は不活性な有機溶剤、例えば塩素化炭化
水素、好ましくは塩化メチレン、アセトン、ニトロメタ
ン、アセトニトリルなどの中で形成される。

この反応は大気圧下において室温から混合物の沸点まで
の範囲の温度で行われるか、又は鉄製円筒管中で加圧下
、好ましくは使用温度に対応する混合物自体の圧力にお
いて行われる。

得られた生成物は沢過若しくは反応混合物を蒸発させる
ことによつて、又は反応混合物にアセトン若しくはジエ
チルエーテルを加え、そして沈殿した塩を単離するによ
つて分離される。

一般式（Ｉｂ）のモノ一四級塩を製造する場合、四級化
剤は小過剰で用いられ、又出発物質は少量の溶剤に溶解
される。

かくして生成したモノ一四級塩はその生成の瞬間に反応
混合物から沈殿する。一般式（１ａ）のジ一四級塩を製
造する場合、四級化剤は１０〜２０倍モル過剰で用いら
れる。本発明を次の実施例によつて詳細に説明する。実
施例 １２α・３α一エポキシ一１７−オキソ一１６β
−Ｎ−メチルーピペラジノ一５α−アンドロスタン２ｄ
・３α・１６α・１７α−ジエポキシ−１７β−ブロモ
−５α−アンドロスタン２５ｙ（０．０６８モル）をア
セトニトリル１７０ｍ１に溶解し、次いでＮ−メチルー
ピペラジン２０．５ｍ１（０．１９０モル）を加える。

反応混合物を２４時間放置し、そして還流下で１５分間
加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、その残分
を塩化メチレンに溶解する。この塩化メチレン溶液をＰ
Ｈが７になるまで水に洗浄し、続いて２層に分離させる
。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、そ
してその沢液を減圧下で蒸発させる。残分をエーテルと
共にかきまぜることによつて精製し、そして結晶化した
生成物を沢過及び乾燥する。収量：２α・３α一エポキ
シ一１７−オキソ一１６β−Ｎ−メチルーピペラジノ一
５α−アンドロスタン２０．１７（７６．５％）Ｍ．ｐ
：１３２−１３４℃ 〔α〕２ｄ−＋１２１．２ 元素分析：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ２ 計算値：Ｃ７４．６Ｏ％、Ｈ９．８５％、Ｎ７．２４％
測定値：Ｃ７４．３９％、Ｈ９．９７％、Ｎ７．ｌ２％
出発物質として使用した２α・３α・１６α・１７α−
ジエポキシ−１７β−ブロモ−５α−アンドロスタンは
次のようにして製造した。

１７α−オキソ一５α−アンドロスト一２−エン２００
ｙ（０．７３５モル）をエタノール２０００ｍ１に溶解
し、次いでトリエチルアミン３６０ｍ１及び９８％ヒド
ラジン水化物８８０ｍ１（１４，７モル）を加える。

この反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温ま
で冷却する。反応混合物を次に激しくかきまぜながら氷
水２０１に加える。沈殿した生成物を沢過し、水で洗浄
してトリエチルアミンを除去し、そして五酸化リン上で
室温において真空乾燥する。この粗製生成物をｎ−ヘキ
サンから再結晶化させる。収量：１７−ヒドラゾン一５
α−アンドロスト一２−エン１８５ｙ（９１％）Ｍ．ｐ
：１２４〜１３２℃ 〔ｄ］１３−＋９８３（Ｃ−１、クロロホルム）元素分
析：Ｃｌ９Ｈ３ＯＮ２計算値：Ｃ７９．６Ｏ％、ＨｌＯ
．５Ｏ％、Ｎ９．７Ｏ％測定値：Ｃ７９．４２％、Ｈｌ
Ｏ．６Ｏ％、Ｎ９．６ｌ％１７−ヒドラゾン一５α−ア
ンドロスト一２−エン３０ｆ７（０．１００モル）を無
水のピリジン２００ｍ１に溶解し、そしてこの溶液を−
１０℃まで冷却する。

ピリジン３３０ｍ１１１：］Ｎ−ブロモ−こはく酸イミ
ド３０Ｖ（０．１６８モル）の溶液をＯ〜−１０℃で加
える。この反応混合物を窒素の発生が止まるまでかきま
ぜ、そして５％氷塩酸溶液３１に加える。沈殿した物質
を四塩化炭素３００〜４００ｍ１で抽出し、そして四塩
化炭素層を合わせる。この合わせられた四塩化炭素溶液
を５％塩酸水溶液及び水でＰＨ−７になるまで洗浄する
。この中性の四塩化炭素溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、沢過し、そしてこの沢液を蒸発乾固する。その油状
残分をｎ−ヘキサン１００ｍ１と共に摩砕し、そして沈
殿した副生成物を沢過する。沢液を蒸発させ、その残分
をエタノールとアセトンの９：１混合物５０ｍ１と共に
摩砕する。沈殿した生成物を沢過し、そして乾燥する。
収量：１７−ブロモ−５α−アンドロスタ一２・１６−
ジエン２３．４ｙ（６６％）Ｍ．ｐ：７６〜７７℃ 〔α〕ｔ＝７１．２℃（Ｃ＝１、クロロホルム）元素分
析：Ｃｌ９Ｈ２７Ｂｒ計算値：Ｃ７ｌ．３５％、Ｈ８，
Ｏ７％、Ｂｒ２３．８Ｏ％ 測定値：Ｃ７ｌ．２ｌ％、Ｈ８．ｌ５％、Ｂｒ２３．５
７％ １７−ヒドラゾン一５α−アンドロスト一２−エンとＮ
−ヨード−こはく酸イミドを上記のように反応させて対
応するヨード化合物を得る。

収量：１７−ヨード−５α−アンドロスタ一２・１６−
ジエン６６％Ｍ．ｐ：７１〜７２℃ 〔α〕青−５６．３℃（Ｃ＝１、クロロホルム）元素分
析：Ｃｌ９Ｈ２７Ｊ計算値：Ｃ５９．７Ｏ％、Ｈ７．Ｏ
７％、Ｊ３３．ｌ３％測定値：Ｃ５９．５２％、Ｈ６．
９Ｏ％、Ｊ３２．９％１７−ブロモ−５α−アンドロス
タ一２・１６ジエン９０ｙ（０．２７モル）をクロロホ
ルム１１００ｍ１に溶解し、そしてクロロホルム１６０
０ｍ１１：１１］ｍ−クロロ−過安息香酸７，２％（０
．８１モル）の溶液を室温で加える。

この反応混合物を室温で２４時間放置し、次いで、この
混合物をＯ℃まで冷却し、そして氷冷下で１０％水酸化
ナトリウム水溶液及び水を加えて酸を除去し、且つＰＨ
＝７を達成させる。層分離後、クロロホルム層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、沢過し、そしてその沢液を蒸発乾
固する。油状残分をエーテル１００ｍ１と共に摩砕し、
沢過し、そしてフイルタ一土の粗製生成物をアセトニト
リルから再結晶化させる。収量：２α・３α・１６α・
１７α−ジエポキシ−１７β−ブロモ−５α−アンドロ
スタン８５．７７（８７％） Ｍ．ｐ：１６０〜１６２℃ 〔α玲一＋７３．５６（Ｃ−１、クロロホルム）元素分
析：Ｃｌ９Ｈ２７ＢｒＯ２計算値：Ｃ６２．ＯＯ％、Ｈ
７．３５％、Ｂｒ２ｌ．８Ｏ％ 測定値：Ｃ６ｌ．７９％、Ｈ７．２Ｏ％、Ｂｒ２ｌ．７
％ ２α・３ｄ・１６ｄ・１７α−ジエポキシ−１７β−ヨ
ード−５α−アンドロスタンも上記の方法によつて、１
７−ヨード−５α−アンドロスタ一２・１６−ジエンか
ら収率８１％で製造することができる。

実施例 ２ ２β−クロロ−３α−ヒドロキシ−１７−オキソ一１６
β−ピペリジノ一５α−アンドロスタン塩酸塩２α・３
α・１６α・１７α−ジエポキシ−１７−ブロモ−５α
−アンドロスタン１２．５Ｖ（０．０３４モル）をアセ
トニトリル８５ｍ１に溶解し、次いでピペリジン１０ｍ
１（０．１モル）を加える。

この反応混合物を還流下で１時間加熱し、そして減圧下
で蒸発させる。その残分をジエチルエーテルに溶解し、
そして水でＰＨ＝７になるまで洗浄する。その２層を分
離する。生成物は６％エーテル性塩酸溶液により有機層
から塩酸塩の形で沈殿する。沈殿した酸付加塩を沢過し
、エーテルで洗浄し、そして６０℃で真空乾燥する。収
量：２β−クロロ−３α−ヒドロキシ−１７−オキソ一
１６β−ピペリジノ一５α−アンドロスタン塩酸塩１０
．３ｆ７（７０％）Ｍ．ｐ：２３７〜２３９℃（分解） 元素分析：Ｃ２４Ｈ３，Ｏ２ＮＣｌ２ 計算値：Ｃ６４．８％、Ｈ８．７％、Ｃｌｌ６．Ｏ％測
定値：Ｃ６４．６％、Ｈ９．Ｏ％、Ｃｌｌ５．７％実施
例 ３２α・３α一エポキシ一１７β−ヒドロキシ−１
６β−Ｎ−メチルーピペラジノ一５α−アンドロスタン
２α・３α一エポキシ一１７−オキソ一１６β−Ｎ−メ
チルーピペラジノ一５α−アンドロスタン１５７（０．
０３８モル）を塩化メチレン４５ｍ１とメタノール１２
０ｍ１の混合物に溶解し、次いでナトリウムボロハイド
ライド１２ｙ（０．３１モル）を３０℃以下の温度で加
える。

添加が終つたら、この還元生成物を結晶化させる。この
結晶性溶液を１２時間激しくかきまぜ、次いで溶剤を４
０℃以下の温度で減圧蒸留する。その残分を水と共に摩
砕し、結晶化した生成物を沢過し、クロロホルムに溶解
し、そして５％水酸化ナトリウム水溶液及び水でＰＨ＝
７になるまで洗浄する。次いで層を分離する。そのクロ
ロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、そし
て沢液を蒸発乾固する。残分をアセトニトリルから再結
晶化させる。収量：２α・３α一エポキシ一１７β−ヒ
ドロキシ−１６β−Ｎ−メチルーピペラジノ一５ｄアン
ドロスタン１１．７ｙ（７７．２％）Ｍ．ｐ：１４９〜
１５３℃ 〔ｄ］甘一＋２７．１３（Ｃ−１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ２４Ｈ４ＯＮ２Ｏ２計算値：Ｃ７４．２Ｏ％、
ＨｌＯ．３Ｏ％、Ｎ７．２２％測定値：Ｃ７４．Ｏｌ％
、ＨｌＯ．４ｌ％、Ｎ７．Ｏ７％実施例 ４２β−クロ
ロ−３ａ・１７β−ジヒドロキシ１６β−ピペリジノ一
５α−アンドロスタン２β−クロロ−３α−ヒドロキシ
−１７−オキソ一１６β−ピペリジノ一５α−アンドロ
スタン塩酸塩２５７（０．０５６モル）を塩化メチレン
５２ｍ１とメタノール１２５ＴＬ１の混合物に溶解する
。

この溶液に激しくかきまぜながら粉磨した水酸化ナトリ
ウム２．７５７（０．０６９モル）及びナトリウムボロ
ハィドラィド１２．５ｙ（０．３３モル）を１５〜２０
℃の温度で加える。生成物は直ちに沈殿する。この結晶
性溶液を５時間かきまぜ、次いでその生成物を沢過し、
そして水で洗浄する。母液を３０℃以下の温度で減圧下
で蒸発させ、その残分を水と共に摩砕し、その混合物を
沢過し、そしてフイルタ一上の第二の沢別分を水で洗浄
する。この２部分を併せ、５０℃で真空乾燥し、次いで
アセトンから再結晶させる。収量：２β−クロロ−３α
・１７β−ジヒドロキシ−１６β−ピペリジノ一５α−
アンドロスタン２０，２ｆ７（８８％）Ｍ．ｐ：２３２
〜２３４℃ 元素分析：Ｃ２４Ｈ４ＯＣｌＯ２Ｎ 計算値：Ｃ７Ｏ．３％、Ｈ９．７％、Ｃｌ８．６％測定
値：Ｃ７Ｏ．Ｏ％、Ｈ９．９％、Ｃｌ８．８％実施例
５２β−ピペリジノ一１６β−Ｎ−メチルーピペラジノ
一３α・１７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン
２α・３α一エポキシ一１７β−ヒドロキシ−１６β−
Ｎ−メチルーピペラジン一５α−アンドロスタン１４．
８７（０．０３モル）をピペリジン１６８ｍ１（１．６
５モル）及び水２４ｍ１に溶解し、次いでこの反応混合
物を鉄製円筒管中で外囲温度１４０℃において７２時間
加熱する。

反応完結後、この反応混合物を減圧下で蒸発させる。そ
の残分をアセトニトリル中でかきまぜ、沢過し、そして
フイルタ一上の生成物をアセトニトリル中、還流下で加
熱する。結晶化した生成物を沢過し、そして乾燥する。
収量：２β−ピペリジノ一１６β−Ｎ−メチルーピペラ
ジノ一３α・１７β−ジヒドロキシ−５ｄ−アンドロス
タン１２．４？（６９．０％）Ｍ．ｐ：１５４〜１５６
℃〔α荀一＋８４．５５（Ｃ＝１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ２，Ｈ５ｌＮ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ言慎ｆ直 ：Ｃ７
ｌ．Ｏ％、ＨｌＯ．８Ｏ％、 Ｎ９．２６％測定値：Ｃ
７Ｏ．８％、ＨｌＯ．９７％、Ｎ９．ｌＯ％実施例 ６
２β−Ｎ−メチルーピペラジノ一１６β−ピペリジノ一
３α・１７β−ジヒドロキシ−５α一アンドロスタンこ
の化合物ぱ実施例５に従つて２β−クロロ３α・１７β
−ジヒドロキシ−１６β−ピペリジノ一５α−アンドロ
スタン及びＮ−メチルーピペラジンから製造した。

収率：２β−Ｎ−メチルーピペラジノ一１６β−ピペリ
ジノ一３ｄ・１７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロス
タン６７．０％Ｍ．ｐ：２３０〜２３４℃ 〔α〕Ｍ＝＋８１．７４（Ｃ＝１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ２９Ｈ５ｌＮ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ７ｌ．
Ｏ％、ＨｌＯ．８Ｏ％、Ｎ９．２６％測定値：Ｃ７Ｏ．
８％、ＨｌＯ，７Ｏ％、Ｎ９．Ｏ５％実施例 ７２β−
ピペリジノ一１６β−Ｎ−メチルーピペラジノ一３α・
１７β−ジアセトキシ−５α一アンドロスタン２β−ピ
ペリジノ一１６β−Ｎ−メチルーピペラジノ一３α・１
７β−ジヒドロキシ−５ｄ−アンドロスタン３７（０．
００６３モル）を無水酢酸１３ｍ１と氷酢酸１ｍ１の混
合物に溶解し、次いで塩化亜鉛０．３７をこの溶液に加
える。

この反応混合物を１２時間かきまぜ、次いで水４０ｍ１
を加えることによつて過剰の無水酢酸を分解する。この
溶液をＯ〜５℃に冷却し、そして１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液を同温度でＰＨが９〜１０になるまで加える。
沈殿した綿状の物質を直ちにエーテルで抽出する。この
エーテル抽出物を塩化ナトリウムで飽和された水溶液で
中性になるまで洗浄する。各層を分離し、そのエーテル
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして沢過する。その
沢液を脱色用シリカゲル３７で処理し、その混合物を沢
過し、そして蒸発乾固する。生成物をｎ−ヘキサンと共
に摩砕することによつて残分から結晶化させ、沢過及び
乾燥する。収量：２β−ピペリジノ一１６β−Ｎ−メチ
ルーピペラジノ一３α・１７β−ジアセトキシ５α−ア
ンドロスタン２．６ｙ（７３．５％）Ｍ．ｐ：９５〜９
８℃〔α玲一＋３３．９℃（Ｃ−１、クロロホルム）元
素分析：Ｃ３３Ｈ５５Ｎ３Ｏ４計算値：Ｃ７ｌ．２Ｏ％
、Ｈ９．ＯＯ％、Ｎ７．５４％測定値：Ｃ７ｌ．Ｏｌ％
、Ｈ８．８７％、Ｎ７．３６％実施例 ８２β−Ｎ−メ
チルーピペラジノ一１６β−ピペリジノ一３α・１７β
−ジアセトキシ−５αアンドロスタンこの化合物は上記
実施例７で述べた方法に従つて２β−Ｎ−メチルーピペ
ラジノ一１６β−ピペリジノ一３α・１７β−ジヒドロ
キシ−５α−アンドロスタンをアシル化することによつ
て製造される。

収率：７２．０％ 〔α〕青＝＋２９．４化（Ｃ−１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ３３Ｈ５５Ｎ３Ｏ４計算値：Ｃ７ｌ．２Ｏ％、
Ｈ９．ＯＯ％、Ｎ７．５４％測定値：Ｃ７Ｏ．９％、Ｈ
８．８％、Ｎ７．３％実施例 ９２β−Ｎ−メチルーピ
ペリジノ一１６β−（４−ジメチルーピペラジノ）−３
α・１７β−ジアセトキシ−５α−アンドロスタンージ
プロミド２β−ピペリジノ一１６β−Ｎ−メチルーピペ
ラジノ一３α・１７β−ジアセトキシ−５α−アンドロ
スタン１７（０．００１８モル）をアセトン２０ｍ１に
溶解し、次いで臭化メチルの５％アセトン溶液１０ｍ１
を加える。

この反応混合物を室温で４８時間放置する。沈殿した四
級塩を沢過し、アセトンとエーテルと共に摩砕し、そし
て沢過する。沢過した沈殿物をアセトン中で還流下加熱
し、その結晶性溶液を室温まで冷却し、沢過及び乾燥す
る。収量：２β−Ｎ−メチルーピペリジノ一１６β−（
４−ジメチルーピペラジノ）−３α・１７β−ジアセト
キシ−５α−アンドロスタンジプロミド１２７（８７．
２％）Ｍ．ｐ：２６０〜２６『Ｃ（分解） 元素分析：Ｃ３５Ｈ６，Ｎ３ＢｒＯ４・Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ５５．ＯＯ％、Ｈ８．２４％、Ｂｒ２Ｏ．９Ｏ％、Ｎ
５．５Ｏ％ 測定値：Ｃ５４．８ｌ％、Ｈ８．ｌＯ％、Ｂｒ２Ｏ．５
ｌ％、Ｎ５．４Ｏ％ 実施例 １０ ２β−（４−ジメチルーピペラジノ）−１６β一Ｎ−メ
チルーピペリジノ一３α・１７β−ジアセトキシ−５α
−アンドロスタンージプロミド２α−Ｎ−メチルーピペ
ラジノ一１６β−ピペリジノ一３ｄ・１７β−ジアセト
キシ−５α−アンドロスタン１．３７（２．３４ミリモ
ル）をアセトン１０ｍ１とアセトニトリル２０ｍ１の混
合物に溶解する。

臭化メチルの８．４％アセトン溶液３２ｍ１Ｚ′（２８
ミリモル）を加える。

この反応混合物を室温で９８時間放置し、そして沈殿し
た四級塩を実施例９で述ぺた方法によつて単離する。収
量：２β−（４−ジメチルーピペラジノ）一１６β−Ｎ
−メチルーピペラジノ一３α・１７β−ジアセトキシ−
５α−アンドロスタンージプロミド１．４ｙ（７８．５
％）Ｍ．ｐ：２４８〜２５２℃（分解） 〔α〕Ｍ＝−１４．３２（Ｃ＝１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ３５Ｈ６ｌＢｒ２Ｎ３ＯＣＨ２Ｏ計算値：Ｃ５
５．ＯＯ％、Ｈ８．２４％、Ｎ５．５％、Ｂｒ２Ｏ．９
％測定値：Ｃ５４．７５％、Ｈ７．９６％、Ｎ５．４２
％、Ｂｒ２Ｏ．６％実施例 １１ ２β一（４−ジメチルーピペラジノ）−１６βーピペラ
ジノ一３α・１７β−ジアセトキシ−５α−アンドロス
タンープロミド２β−Ｎ−メチルーピペラジノ一１６β
−ピペＺσリジノ一３α・１７β−ジアセトキシ−５α
−アンドロスタン２ｙ（３．６ミリモル）をアセトン２
０ｍ１に溶解し、次いで臭化メチルの８．４％アセトン
溶液１２７１１１（１０．６ミリモル）を加える。

この反応混合物を室温で放置し、次いで沈殿した四級塩
をｆ過し、アセトン及びエーテルで洗浄し、そして沈殿
物をアセトンと混合することによつて精製し、その混合
物を沢過し、そして乾燥する。収量：２β−（４−ジメ
チルーピペラジノ）−１６β−ピペリジノ〜３α・１７
β−ジアセトキシ−５α−アンドロスタンープロミド１
，５７（６２．５％）Ｍ．ｐ：２３４〜２３７℃（分解
） 〔α〕青＝＋１２．８７（Ｃ−１、クロロホルム）元素
分析：Ｃ３４Ｈ５８ＢｒＮ３Ｏ４・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ６
ｌ．４％、Ｈ８．７％、Ｎ６．ｌ％、Ｂｒｌｌ．７％測
定値：Ｃ６ｌ．ｌ％、Ｈ８。

９％、Ｎ５．９％、Ｂｒｌｌ．３％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） 〔式中Ａｃはアルキル部分の炭素原指数が１〜４個であ
   るアルキルカルボニル基であり、Ｒ＿１およびＲ′＿１
   のうち１方はメチレン基であり、そして他方は式■−Ｒ
   ＿２（但し、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿３のアルキル基であ
   る）で示される基であり、ｎおよびｍはそれぞれ２であ
   り、Ａはハロゲンであり、そしてＲ＿３は炭素原子を１
   〜４個含有するアルキルまたはアリル基であつて、Ｒ＿
   ３はＲ＿１またはＲ′＿１が基■Ｎ−Ｒ＿２である場合
   には基■Ｎ−Ｒ＿２の窒素原子に結合しており、そして
   Ｒ＿１またはＲ′＿１がメチレン基である場合には環窒
   素原子に結合している〕で示される新規なジアミノアン
   ドロスタン誘導体のジ−四級塩または一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中Ａｃ、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、ｎ、ｍおよびＡは上記と同じ意味を有する）
   で示される新規なジアミノアンドロスタン誘導体のモノ
   −四級塩の製造方法において、一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘはハロゲンである）
   で示される化合物を一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（VI′）〔式中、ｎおよびｍは上記意味と同じで
   あり、そしてＲ＿１はメチレン基または■Ｎ−Ｒ＿２（
   但し、Ｒ＿２は上記と同じ意味を有する）で示される基
   である〕で示される化合物と反応させ、得られた反応混
   合物に所望によりハロゲン化水素を添加し、かくして生
   成した一般式▲数式、化学式、表等があります▼（IV）
   〔式中、ｎおよびｍは上記と同じ意味を有し、Ｒ′＿１
   はメチレン基または式■Ｎ−Ｒ＿２（但し、Ｒ＿２はＣ
   ＿１＿−＿３のアルキル基である）で示される基であり
   、Ｙ＿１はハロゲンであり、そしてＹ＿２はヒドロキシ
   ル基であるか、またはＹ＿１とＹ＿２は一緒になつてエ
   ポキシ基を形成している〕で示される化合物を還元し、
   かくして生成した一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（III）〔式中、Ｒ′＿１、ｎ、ｍ、Ｙ＿１および
   Ｙ＿２は上記意味と同じである〕で示される化合物を一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、
   Ｒ＿１、ｎおよびｍは上記意味と同じでる〕で示される
   化合物と反応させ、そしてかくして得られた一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１、
   Ｒ′＿１、ｎおよびｍは上記意味と同じであるが、Ｒ＿
   １とＲ′＿１とは異なる〕で示される化合物をＣ＿１＿
   −＿５の脂肪族カルボン酸またはその反応性誘導体でア
   シル化し、次いでかくして生成した一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ）（式中Ａｃ、Ｒ＿１、Ｒ
   ′＿１、ｎおよびｍは上記と同じ意味を有する）で示さ
   れる化合物をその四級塩に変換することを特徴とする方
   法。 ２ 一般式（Ｖ）及び（VI）で示される化合物の反応後
   、反応混合物にハロゲン化水素、好ましくは塩基を加え
   ることから成る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 一般式（IV）で示される化合物を金属ハイドライド
   、好ましくはアルカリ金属のボロハイドライドで還元す
   ることから成る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 還元を３０℃以下の温度で行うことから成る特許請
   求の範囲第１項または第３項のいずれか一つに記載の方
   法。 ５ 一般式（III）および（IV）で示される化合物を７
   ０〜１６０℃の温度、好ましくは１３０〜１５０℃の温
   度で反応させることから成る特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。 ６ 一般式（II）で示される化合物をＣ＿１＿−＿５の
   脂肪族カルボン酸の反応性誘導体、好ましくはＣ＿１＿
   −＿５のカルボン酸無水物でアシル化することから成る
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７ ルイス酸の存在下、好ましくは塩化亜鉛の存在下で
   アシル化することから成る特許請求の範囲第１項または
   第６項のいずれか一つに記載の方法。 ８ 反応を溶剤中で行うことから成る特許請求の範囲第
   １項から第７項までのいずれか一つに記載の方法。 ９ ２β−Ｎ−メチル−ピペリジノ−１６β−（４−ジ
   メチル−ピペラジノ）−３α・１７β−ジアセトキシ−
   ５α−アンドロスタン−ジブロミドを製造することから
   成る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １０ ２β−（４−ジメチル−ピペラジノ）−１６β−
   Ｎ−メチル−ピペリジノ−３α・１７β−ジアセトキシ
   −５α−アンドロスタン−ジブロミドを製造することか
   ら成る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １１ ２β−（４−ジメチル−ピペラジノ）−１６β−
   ピペリジノ−３α・１７β−ジアセトキシ−５α−アン
   ドロスタン−ブロミドを製造することから成る特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 １２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）および ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）〔式中Ａ
   ｃはアルキル部分の炭素原子数が１〜４個であるアルキ
   ルカルボニル基であり、Ｒ＿１およびＲ′＿１のうち１
   方はメチレン基であり、そして他方は式＞Ｎ−Ｒ＿２で
   示される基であり、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿３アルキル基
   であり、ｎおよびｍはそれぞれ２であり、Ａはハロゲン
   であり、そしてＲ＿２は炭素原子１〜４個を含有するア
   ルキルまたはアリル基であつて、式 I ａにおいてＲ＿
   ３はＲ＿１またはＲ′＿１が基■Ｎ−Ｒ＿２である場合
   には基■Ｎ−Ｒ＿２の窒素原子に結合しており、そして
   Ｒ＿１またはＲ′＿１がメチレン基である場合には環窒
   素原子に結合している〕で示される四級塩化合物。 １３ ２β−Ｎ−メチル−ピリジノ−１６β−（４−ジ
   メチル−ピペラジノ）−３α・１７β−ジアセトキシ−
   ５α−アンドロスタン−ジブロミドである特許請求の範
   囲第１２項に記載の化合物。 １４ ２β−（４−ジメチル−ピペラジノ）−１６β−
   Ｎ−メチル−ピペリジノ−３α・１７β−ジアセトキシ
   −５α−アンドロスタン−ジブロミドである特許請求の
   範囲第１２項に記載の化合物。 １５ ２β−（４−ジメチル−ピペラジノ）−１６β−
   ピペリジノ−３α・１７β−ジアセトキシ−５α−アン
   ドロスタン−ブロミドである特許請求の範囲第１２項に
   記載の化合物。 １６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）および ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）〔式中Ａ
   ｃはアルキル部分の炭素原子数が１〜４個であるアルキ
   ルカルボニル基であり、Ｒ＿１およびＲ′＿１のうち１
   方はメチレン基であり、そして他方は式▲数式、化学式
   、表等があります▼で示される基であり、Ｒ＿２はＣ＿
   １＿−＿３アルキル基であり、ｎおよびｍはそれぞれ２
   であり、Ａはハロゲンであり、そしてＲ＿３は炭素原子
   １〜４個を含有するアルキルまたはアリル基であつて、
   式 I ａにおいてＲ＿３はＲ＿１またはＲ′＿１が基▲
   数式、化学式、表等があります▼である場合には基▲数
   式、化学式、表等があります▼の窒素原子に結合してお
   り、そしてＲ＿１またはＲ′＿１がメチレン基である場
   合には環窒素原子に結合している〕で示される四級塩化
   合物を担体、懸濁剤、香味剤、防腐剤、糊料および乳化
   剤、ならびに所望によつて他の製薬上活性な化合物と混
   合して含有する錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、注射用
   溶液、乳化剤および懸濁液の形態の筋弛緩組成物。