FI72731C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mono- och biskvaternaera ammoniumderivat av 2 ,16 -diamino-5 -androstanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mono- och biskvaternaera ammoniumderivat av 2 ,16 -diamino-5 -androstanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72731C FI72731C FI822131A FI822131A FI72731C FI 72731 C FI72731 C FI 72731C FI 822131 A FI822131 A FI 822131A FI 822131 A FI822131 A FI 822131A FI 72731 C FI72731 C FI 72731C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- androstan
- solution
- piperidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
72731
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2/A, 16/^-diamino-lyx-androstaanijohdannaisten mono- ja biskvater-naaristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä 2fi, 16/3-diamino-5cC- androstaanijohdannaisten uusien mono- ja biskvaternaaristen ammoniumjohdannaisten sekä monokvaternaaristen yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Erityisesti keksinnön kohteena on androstaani johdannaisten va lmistus , joissa on 10 16^-piperidiiniryhmä 17/S-hapen sisältävän ryhmän vieressä.
2f*, 16^-diamino-5ct-androstaanien kvaternaarisia ammoniumjohdannaisia tunnetaan esim. brittiläisistä patenteista 1 138 605 ja 1 454 749. Ks. myös Journal of Medicinal Chemistry 16, 116-1124 (1973). Näillä yhdisteil-15 lä on neuromuskulaarinen salpausvaikutus. Eräs hyvin tun nettu tämän tyypin yhdiste on pankuroniumbromidi (3ot,iy-<-diasetoksi-2y?, 16y^-dipiperidiini-5^.-androstaani-dimeto-bromidi), joka on osoittautunut kliinisesti käyttökelpoiseksi ei-depolarisoivaksi lihaksia rentouttavaksi aineek-20 si, jonka vaikutusaika on keskipitkiä.
Yllättäen havaittiin, että 2[*, lö/^diamino-5oC-and-rostaanien uudet mono- ja biskvaternaariset ammoniumjoh-dannaiset, joilla on kaava: 25 R4
R2-'X
30 R1 H
jossa R^ on H tai alkyyli (1-4 C); ja R^ ovat kumpikin alkyyli (1-4 C) tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa piperidiini-, pyrrolidiini- tai morfoliiniryhmän; R4 on 35 O tai H (/?OR5) ja R5 on H tai asyyli, joka on johdettu1 orgaanisesta karboksyylihaposta, jossa on 1-8, edullisesti 2 72731 1-6 hiiliatomia, ovat varsin tehokkaita neuromuskulaari-sia salpausaineita, joiden vaikutus alkaa nopeasti ja joilla on nopeat palautumisominaisuudet ja suhteellisen lyhyt vaikutuksen kestoaika. Lisäksi näillä uusilla yh-5 disteillä on suuri selektiivisyys, ts. niillä on edulli nen neuromuskulaarinen vaikutuksen ja ei-toivotun vagolyyt-tisen aktiivisuuden suhde, eikä vaikutusta sydän-veri-suonijärjestelmään eivätkä ne vapauta histamiinia samassa määrässä kuin lihasta rentouttava aine d-tubokurariini. 10 Alkyyli (1-4 C)-ryhmä, joka mahdollisesti on läs nä asemassa 3 ja/tai 2/?-aminoryhmässä, on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli ja edullisesti se on metyyli tai etyyli.
Aminoryhmä asemassa 2 on edullisesti piperidiini.
15 Kvaternoiva ryhmä kvaternaarisissa ammoniumjohdan naisissa on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, etynyyli, propyyli, allyyli, propargyyli, butyyli, isobutyyli ja edullisesti metyyli. Anioni kvaternaarisis-20 sa ammoniumjohdannaisissa voi periaatteessa olla mikä ta hansa farmaseuttisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen anioni, kuten metyylisulfonaatti, p-tolueeni-sulfonaatti, Cl , Br tai I ja edullisesti se on Br . Monokvaternaaristen ammoniumjohdannaisten tapauksessa 25 kvaternaarinen ryhmä voi olla joko 2p- tai 16y9-asemassa ja edullisesti 16^-asemassa. Kvaternoimaton piperidiini-ryhmä voidaan muuttaa happoadditiosuolakseen, joka johdetaan jostakin farmaseuttisesti hyväksyttävästä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten kloorivetyhaposta, 30 bromivetyhaposta ja jodivetyhaposta, typpihaposta, rikki haposta, fosforihaposta, etikkahaposta, propionihaposta, voihaposta, kapriinihaposta, malonihaposta, sukkiiniha-posta, glutaarihaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, viinihaposta, omenahaposta, palorypälehaposta, maitoha-35 posta ja sitruunahaposta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa
II
3 72731 menetelmin, joissa käytetään vaiheita, jotka ovat alaan perehtyneille tunnettuja tai selviä, esim. siten, että 2^, 16/)-diamino-5c*randrostaanien, joilla on edellä esitetty kaava, jossa R^ - merkitsevät samaa kuin edellä, 5 annetaan reagoida tyydytetyn tai tyydyttämättömän ali- faattisen hiilivetyhalogenidin kanssa, jossa on 1-4 hiiliatomia, sopivassa liuottimessa, ja erotetaan mono- tai biskvaternaariset ammoniumjohdannaiset reaktioseoksesta, ja haluttaessa kvaternoinnin jälkeen monokvaternaariset 10 ammoniumjohdannaiset muutetaan happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
Sopiva lähtöaine tapaukseen, jossa R^ on H, on 2/3 -hydroksi-5.:t-androstan-17-oni (J.Org.Chem. 30 (1965), 15 3786) .
Tämä 17-oksoyhdiste saatetaan reagoimaan isopro-penyyliasetaatin/hapon kanssa 2/3,17/3-diasetyylioksi-5a--androst-16-eeniksi. Δ16 -yhdisteen reaktio perhapon, kuten peretikkahapon kanssa, antaa vastaavan 16-^,17^-20 epoksidin, joka muutetaan 2p-asetyylioksi-16/3-piperidii- ni-5cx.-androstan-17-oniksi reaktiolla piperidiinin kanssa korotetussa lämpötilassa ja edullisesti veden läsnäollessa. 2 ^-aminoryhmä tuodaan hydrolysoimalla 2/1-asetyylioksi-ryhmä alkalilla 2/,-hydroksiryhmäksi, hapettamalla 2/1-hydr-25 oksiryhmä 2-oksoryhmäksi tavalliseen tapaan, esim.
CrO-.:lla ja saattamalla 2-oksoyhdiste reagoimaan amiinin HN\ muurahaishapon läsnäollessa, jolloin saadaan vas-K3 taava 2-äminoyhdiste.
Sopiva lähtöaine 3-alkyloituja yhdisteitä varten 30 on esimerkiksi 3-metyyli-5ob-androst-2-en-17/^-oli-ase- taatti (Coll. Czech. Chem. Comm., 1960, 25 1624). Tämä hydrolysoidaan 17/3-oliksi, joka hapetetaan kromitriok-sidilla 17-ketoniksi. Käsittely kaliumjodaatti/jodilla etikkahapossa antaa 2/i-asetoksi-3ol-jodi-3/3-metyyli-5i*-35 androstan-17-onin, josta 3-jodi-atomi voidaan pois taa litiumaluminiumhydridillä, senjälkeen kun 17-ke- 4 72731 töni on sopivasti suojattu, esim. ctyleeniasetaalina. 17-okso-yhdistettä voidaan sitten käyttää lisäreaktiota varten kuten edellä osoitettiin.
17/0 -hydroksi-vhdisteen saamiseksi 17-okso-yhdis-5 te pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, esim. natriumboorihydridillä. Tämä pelkistäminen voidaan sopivasti toteuttaa 2/J -asetyylioksi-16/9-piperidiini-5^-androstan-17-onilla tai 3-allyyli-analogi11a, mikä antaa vastaavan 2/9 -asetyylioksi -olin. Hydrolyysi 10 emäksellä, esim. natriumhydroksidilla, antaa 2/9 -di- hydroksi-yhdisteen. Ennen 2/5- -hydroksi-ryhmän hapettamista 17y9 -hydroksi-ryhmä suojataan selektiivisellä asvloinnilla, esim. etikkahapon anhydridillä pyridii-nissä. Aminoinnin aikana 2-asemassa, joka suoritetaan 15 hapetusvaiheen jälkeen, 17-asyyli-ryhmä hydrolysoidaan, ja antaa 2/9 -amino- (3-alkyyli- (1^/9 -piperidiini-5·^-androstan-17/0 -oli-yhdisteen. Jos halutaan, voidaan 17/0 -oli asyloida uudelleen tavalliseen tapaan, esim. esteröimällä orgaanisen karboksvylihapon, jossa on 1-18 20 hiiliatomia, edullisesti 1-6 hiiliatomia, funktionaa lisella johdannaisella, kuten sen happoanhvdridillä tai happokloridilla. Edullisia orgaanisia karboksyylihappoja ovat etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, trimetyylietikkahappo.
25 3 «4-alkvloitu jen yhdisteiden saamiseksi välituote 17/0 -asyylioksi-3/0 -alkyyli-16/J -piperidiini-5o£randrostan- 2-oni epimeroidaan käyttäen 20-%:sta alkoholipitoista rikkihappoa, mikä antaa 3/9 -alkyyli- ja 3 *£alkyvli-2-okso-yhdisteiden seoksen, jotka yhdisteet erotetaan kro-matografisesti ja saatetaan sitten kumpikin edelleen reagoimaan amiinien kanssa.
Kvaternaarisia ammoniumyhdisteitä saadaan antama 11a 2/9 -amino-16/ί-piperidiiniyhdisteiden reagoida ylimäärän kanssa tyydytettyä tai tyydyttämätöntä alifaat-tista hiilivetyhalogenidia, jossa on 1-4 hiiliatomia, sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, usei- 5 72731 ta päiviä huoneen lämpötilassa tai useita tunteja korotetussa lämpötilassa. Monokvaternaarisia yhdisteitä saadaan saattamalla 2/5 -amino-16/3 -piporidiini-yhdisteitä reagoimaan rajoitetun määrän kanssa hiilivetyhalogenidia, 5 samalla lyhentäen reaktioaikaa ja erottaen 2/* -monokva-ternaarinen ja/tai 16^ -monokvaternaarinen yhdiste reaktioseoksesta, esim. kromatografisesti tai jakoki-teyttämällä. Voidaan myös käyttää hyväksi sitä tosiasiaa, että 16/5 -monokvaternaarinen yhdiste on niukka-10 liukoinen tiettyihin liuottimiin, esim. eetteriin. Reaktio voidaan sitten saattaa tapahtumaan tällaisen liuottimen läsnäollessa niin, että 16/9-monokvaternaarinen yhdiste saostuu reaktion aikana tai reaktion jälkeen 16/9 -monokvaternaarinen yhdiste saostetaan reaktioseok-15 sesta lisäämällä tällaista liuotinta. 2/9 -monokvaternaarinen yhdiste voidaan saada emäliuoksesta esim. kromatografisesti aluminiumoksidilla.
Monokvaternaariset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen tavalliseen tapaan saattamalla 20 reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa esim. vesipitoisessa liuoksessa.
Keksinnön mukaiset kvaternaariset ammoniumyhdis-teet on tarkoitettu erityisesti käytettäviksi kliini-25 sessä käytännössä aikaansaamaan luurankolihaslamaantumi-nen kirurgisten leikkausten ajaksi.
Näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti laski-monsisäisenä ruiskeena alkuannoksina väliltä 5-50 mg (bolusinjektio), mitä seuraa, jos on tarpeen, pienem-30 piä täydentäviä annoksia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä testattiin neuro-muskulaarisen ja kiertäjähermon salpausvaikutuksen suhteen kloraloosilla nukutetuilla kissoilla verrattuna pankuroniumbromidiin.
6 72731
Yhdiste Vaikutuksen Elpyminen Kestoaika R
_alku (min)_(min)___(min)___ pankuronium 3r 6,2 8,3 19 2,0
Esimerkki Ha) 3,7 0,5 6,1 7,0
Esimerkki I
5 (16/3-yyli) 2,7 1,0 4,8 9,2
Esimerkki I
(2/*-yyli) 2,9 1,7 8,7 7,7 R = suhde neuromuskulaarisen salpausvaikutuksen ja kier-täjähermosalpausvaikutuksen välillä.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki I
a) 5»£-androst-16-eeni-2/3> -17-dioli-diasetaatti Annos (17,23 ml) väkevän rikkihapon (0,4 ml) liuosta isopropenyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin ti-15 uuttaen liuokseen, jossa oli 2/£ -hydroksi-5o4,-androstan-17-onia (27,57 g) isopropenyyliasetaatissa (140 ml). Liuotin poistettiin hitaasti tislaamalla Vigreux-kolon-nin läpi sellaisella nopeudella, että liuos väkevöityi n. 60 ml:ksi 6 tunnin jälkeen. Reaktioseos jäähdytet-20 tiin jäähauteessa kiteiseksi tuotteeksi, joka suodatettiin ja pestiin heksaanilla (300 ml) . Saanto (33,21 g) tolueenissa suodatettiin piihappogeelipylvään läpi (660 g; 0,2-0,5 mm); eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonista, saatiin 5o£-androst-16-25 eeni-2/^-17-dioli-diasetaattia (24,38 g), sp. 133-134°C; /Z] + 34,4° (c 0,61 CHCl3:ssa).
b) 16^, 17o£-epoksi-5eiC-anärostaani-2/£ ,17/i> -dioli-diasetaatti
Vedetöntä natriumasetaattia (3,73 g) lisättiin 30 5o£-andros t-16-eeni-2/9 , 17/9 -diolidiasetaatin (37,3 g) liuokseen kloroformissa (190 ml) ja suspensio jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoituksenalaiseen suspensioon lisättiin tiputtaen peretikkahappoa (37,3 ml; 40-% m/m) pitäen lämpötila välillä 0-5°C. 3,25 tunnin jäl-35 keen lisättiin vettä (200 ml) ja orgaaninen kerros ero- 7 72731 tettiin, pestiin neutraaliksi vedellä (4 x 200 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, saatiin 16<^, 17 οέ-epoksi-5 Sandros taani-2/3 , 17 /^-dioli-diase-5 taattia {31,87 g), sp. 162-164°C; + 11,6° (c 0,64 CHCl^jssa).
c) -asetyylioksi-16^# - (1-piperidinyyli ) -5<>ζ-androstan-17-oni
Liuosta, jossa oli 16,^, 17o^-epoksi-5o^-androstaa-10 ni-2y# , 17^-dioli-diasetaattia (31,87 g) piperidii- nin (192 ml) ja veden (19,2 ml) seoksessa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäämäkumi koottiin dikloorimetaaniin (200 ml). Liuos kuivattiin (MgSO^) 15 ja haihdutettiin kuiviin, saatiin 2fl-asetyylioksi-16/# -(1-piperidinyyli) -5*(,-,androstan-17-oni kiteytymättömä-nä, vaaleankeltaisena kumina (33,61 g).
d) 16/£ - (1-piperidinyyli)-5^androstaani-^ ,17/3-dioli-2-asetaatti 20 Natriumboorihydridiä (9,40 g) lisättiin annoksit tain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa o li 2/» -ase-tyylioksi-16/3 - (1-piperidinyyli) -5r£-androstan-17«£-onia (46,99 g) metanolissa (235 ml). 1 tunnin kuluttua lisättiin vettä (300 ml) tuotteen saostamiseksi ku-25 minä, joka uutettiin dietyylieetteriin (300 ml). Uute pestiin neutraaliksi vedellä (3 x 300 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen metanolista antoi 16/^ - (1 -piperidinyyli) -5^ androstaani- 2fö ,17 /3 -dioli-2-asetaattia (25,49 g), 30 sp. 162-166°C, d + 29,1° (c 0,45 CHC13:ssa).
e) 16/# - (1-piperidinyyli) -5«£.-androstaani-2/5> ,17/£ -dioli
Natriumhydroksidi-liuosta (60 ml; 4N) lisättiin liuokseen, jossa oli 16^-(1-piperidinyyli)-5 ^-androstaa-35 ni-2/3,17/9 -dioli-2-asetaattia (25,49 g) metanolis sa (120 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt- 8 72731 täen 1 tunti. Kun liuos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä (200 ml) tuotteen saos tapaiseksi, joka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä (3 x 200 ml). Raa'an kiinteän aineen liuos dietyylieetterissä (150 ml) 5 pestiin neutraaliksi vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Syntyneen valkoisen sakan uudelleenkiteyttäminen metanoli/asetonista antoi 16/3 - (1-piperidinyyli) -5*4-androstaani-2/3 ,17/3 -diolia (17,51 g), sp. 216-219°C; Q/Q + 36,1° (c 0,48 CHCH3:ssa). 10 f) 16/3-l-piperidinvyli)-5oirandrostaani-2/9> ,17/3- dioli-17-asetaatti
Etikkahapon anhvdridiä (5,25 ml) lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 16/3-(1-piperidinvyli) -5 o^-andros taani-2/9,17^/3 -diolia (14,0 g) 15 pyridiinissä (280 ml) pitäen lämpötila 5°C:n alapuolella jäähauteen avulla. Kun lisääminen oli loppuunsuori-tettu, jäähdytyshaude poistettiin. 2 tunnin kuluttua lisättiin natriumkarbonaattiliuosta (n. 120 ml), kunnes pH >7 ja saostunut tuote uutettiin dikloorimetaaniin 20 (100 ml). Uute pestiin vedellä (3 x 200 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen asetonista antoi 16/9 -(1-piperidinyyli) -5a4,-andros-taani-2/9 ,17//3-dioli-17-asetaattia (14,38 g), sp. 239-2 40°C; Γ9$Ό +25,5° (c 0,53 CHCl^ssa).
25 g) 17/9-asetyylioksi-16^ - (1-piperidinyyli)-5«4- androstan-2-oni
Jones-reagenssia (21,0 ml; 8N) lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 16/3-(1-piperidinyyli) -5 «^-andros taani-2/3 ,17 /3-dioli-l 7 -ase-50 taattia (14,0 g) asetonissa (250 ml), joka oli jäähdytetty n. 5°C:seen jäähauteessa. Kun lisääminen oli lop-puunsuoritettu, jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Lisättiin kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta (100 ml), kunnes pH oli n. 9, ja 35 tuote uutettiin dikloorimetaaniin (150 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neutraaliksi vedellä (3 a 9 72731 150 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuos väkevöitiin samalla kun eetteri lisättiin, jolloin saatiin 17^-asetyylioksi-16/9 - (1-piperidinyyli)-5 -androstan-2-on.ia (12,2 g), sp. 165-167°C; £^+44,5° (c 0,45 CHClyssa).
5 h) 2/y , 16/9 -di- (1-piperidinyyli) -5«C-androstan- 17/? -oli
Liuosta, jossa oli 17/3-asetyylioksi-16/3-(l-piperidinyyli)-5,/^-androstan-2-onia (8,24 g) piperi-diinissä (36 ml) ja muurahaishapossa (12 ml), kuumennet-10 tiin palautuslämpötilassa typpiatmosfäärissä (hapettomassa) 4,5 tuntia. Kun liuos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä (50 ml) tuotteen saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin vedellä (300 ml). Raakatuotteen liuosta dietyylieetterissä 15 (60 ml) pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen asetonista antoi 2/2>, 16/3-di-(1-piperidinyyli) -5^androstan-nA -Olia (4,17 g), sp. 176-181°C; (cQ +41,3° (c 0,59 CHCl^:ssa).
20 i) 2/y , 16/5-di-(1-piperidinyyli)-5c^androstan- 17/3 -oli-asetaatti
Etikkahapon anhydridiä (1,21 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 2/b , 16/Φ -di- (1-piperidinyyli )-5c>(-androstan- 17/*-olia (3,77 g) kuivassa pyridiinissä (75 ml), 0-5°C: 25 ssa ja liuos pantiin sivuun huoneen lämpötilassa 19 tunniksi. Lisättiin natriumkarbonaattiliuosta (40 ml) tuotteen saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä (200 ml). Raakatuotteen liuosta dietyylieetterissä (50 ml) pestiin vedellä (2 x 100 ml), 30 kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, saatiin 2/3,16/2>-di-(1-piperidinyyli) -StAr-androstan-l?/® -oli-asetaattia (3,91 g), sp. 156-161°C; fe·) Ό +28,7° (c 0,47 CHCl3:ssa).
j) l-β-Ίβ -asetyylioksi-2/^- (1-piperidinyyli) -5^ androstan-16/£-yyli7-l-metyyli-piperidinium- 35 bromidi
Bromietaania (1,5 g) lisättiin liuokseen, jossa 10 72731 oli 2/3 ,16/2)-di- (1-piperidinyyli) -5»ίτ-androstan-Yl/2>-o\i-asetaattia (1,0 g) kuivan dikloorimetaanin (10 ml) ja kuivan dietyylieetterin (10 ml) seoksessa. Liuos suljettiin paineen kestävään pulloon ja pantiin sivuun huo-5 neen lämpötilassa 7,5 tunniksi. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, kuumentamatta, jolloin saatiin valkoinen sakka, joka liuotettiin minimimäärään kuivaa dikloorimetaania (8,0 ml), ja kuivaa dietyylieette-riä (30 ml) lisättiin raakatuotteen (0,3 g) saostami-10 seksi. Ainesta emäliuoksesta käsiteltiin uudelleen bro- mimetaanilla (1,05 g) kuivassa dikloorimetaanissa (7,0 ml) ja lisättiin kuivaa dietyylieetteriä /7,0 ml), kuten edellä, antamaan lisämäärä (0,3 g) raakatuotetta. Menettely toistettiin vielä kerran, jolloin saatiin viimeinen 15 erä (0,25 g) raakatuotetta. Nämä kolmea saantoa yhdistettiin ja kiteytettiin dikloorimetaani/asetonista, saatiin l-(/17/^>-asetyylioksi-2/3 - (1-piperidinyyli) -5*f-androstan-16/?-yyli7-l-metyyli-piperidiniumbromidia (0,30 g), sp. 213-219°C; GQ d -19,5° (c 0,36 CHCl3:ssa).
20 Emäliuoksista saadun aineksen varovainen kroma- tografia hapolla pestyllä aluminiumoksidilla antoi vaihtoehtoisen monokvaternaarisen yhdisteen, l-/l7/5-ase-tyylioksi~16y9 “(1-piperidinyyli)-androstan-2/5 -yyli/-l- inetyyli-piperidinium-bromidin, sp . 206-211* 3C; = 25 +73υ (c 1,2 Ci^C^^ssa), ja pienen määrän biskvater- naarista yhdistettä (ks. esimerkki II).
Esimerkki II
a) 1,1’ -ZJ-7/5 -asetyylioksi-androstaani-2/5 ,16^-diyyli7bis-/.l-metyyli-piperidinium7dibromidi 30 Bromimetaania (2,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli , 16/5-di-(1-piperidinyyli)-5<>£7androstan-17/£ -oli-asetaattia (1,0 g) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml) ja liuos suljettiin paineen kestävään pulloon. 2,5 päi n 72731 vän kuluttua seos haihdutettiin kuumentamatta, jolloin saatiin valkoinen sakka (1:1). Raakatuotteen liuoksen kromatografia etyliasetaatti/isoprooanolissa (3:1) hapolla pestyllä aluminiumoksidilla (44 g; aste H) 5 poisti epäpuhtaudet (monokvaternaariset yhdisteet).
Eluointi etyyliasetaatti/isopropanolilla (2:1) ja saadun aineksen uudelleenkiteyttäminen dikloorimetaani/eet-teristä antoi puhdasta -asetyylioksi-5o£- androstaani-2^ ,16/b -diyyli/bisZ.l-metyyli-piperidinium/-10 dibromidia (1,0 g), sp. 204-209°C <£<7D+20o (c 0,47 ^0:ssa).
b) Bis(1-allyyli-piperidinium)-yhdisteitä Käyttäen esimerkissä Ha) allyylibromidia bromi-metaanin asemesta saatiin 1,1'— —asetyylioksi —5«£- 15 androstaani-2^ ,16^-diyyli7bis/T.-allyyli-piperidini-um7dibromidi.
Esimerkki III 17-hydroksi-yhdisteitä
Esimerkin Ih) 17-hydroksi-yhdiste muutettiin 20 samalla tavalla kuin esimerkissä Ij) ja esimerkissä II selostettiin vastaavaksi 16/£ -monokvaternaariseksi, 2^-monokvaternaariseksi ja 2p, 16^>-biskvaternaariseksi yhdisteeksi: l-/17/3-hydroksi-2/3- (1-piperidinyyli) -5o(,-andros-25 tan-16/5-yyli7~l~metyyli-piperidiniumbromidi, s.p. 241-245°C; l-/17.^-hydroksi-16jö- (1-piperidinyyli) -5o(-androstan-2p>-yyl47~l-metyyli-piperidiniumbromidi, s.p. 225-230°C; l-/.17/3-hydroksi-2^V- (1-metyylipiperidinyyli) -5c^-andros-30 tan-16^-yyld/Z-l-metyyli-piperidiniumdibromidi, s.p. 220-224°C.
Esimerkki IV 17-okso-yhdisteitä
Esimerkin Ie) 17-okso-yhdiste hydrolysoitiin 12 72731 2-asemassa kuten esimerkissä Ie) selostettiin ja hapetettiin sitten 2-asemassa kuin esimerkissä Ig) selostettiin. Aminointi kuten esimerkissä Ih) kuvattiin, antoi 2/} , 16,$ -di- (1-piperidinyyli) -5<»^-androstan-17-5 onin, joka muutettiin samalla tavalla kuin esimerkissä
Ij) ja esimerkissä II kuvattiin, vastaavaksi 16,$-mono -kvaternaariseksi, vastaavaksi 2/b -mono-kvaternaariseksi ja vastaavaksi 2$ ,16y£ -biskvaternaariseksi yhdisteeksi, vastaavasti. Monokvaternaariset yhdisteet muu-10 tettiin happoadditiosuoloikseen kloorivetyhapolla ja vastaavasti sitruunahapolla.
Esimerkki V
Erilaisia -amino-yhdisteitä
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ih) selostet-15 tiin aminoitiin 17^ -asetyylioksi-16,0 -(1-piperidinyy li ) -5o£-androstan-2-oni morfoliinilla, pyrrolidiinilla ja dimetyyliamiinilla, vastaavasti, ja näin saadut diamino-yhdisteet kvaternoitiin samalla tavalla kuin esimerkissä li) ja j), esimerkissä II tai III kuvat-20 tiin. Monokvaternaariset yhdisteet muutettiin happoaddi tiosuoloikseen .
Esimerkki VI
3-alkyloituja yhdisteitä a) 3-metyyli-5»i>,-androst-2-en-17/^ -oli 25 Vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta (50 ml; 4N) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-metyyli-5e/.-androst- 2-en-17y$ -oli-asetaattia (50 g) metanolissa (400 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin vettä tuotteen (43 g) 30 saostamiseksi. Näytteen uudelleenkiteyttäminen eetteris tä antoi puhdasta 3-metyyli-5e(randrost-2-en-17/^ -olia, sp. 128-130°C; Ό +68° (c 0,31 EtOHrssa).
b) 3-metyyli-5%^androst-2-en-17-oni
Kiliäni'n reagenssia (100 ml) lisättiin hitaasti 35 liuokseen, jossa oli 3-metyyli-5o(c-androst-2-en-17/0-olia 13 72731 (43 g) asetonissa (170 ml). Kun lisääminen oli loppuun-suoritettu, lisättiin vettä, jolloin muodostui sakka, joka suodatettiin erilleen. Tuote liuotettiin uudelleen asetoniin ja lisättiin jälleen vettä. Sakka suodatettiin erilleen, 5 pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 3-me tyyli-5^/- androst-2-en-17-onia (35,7 g). Näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/petrolieetteristä (40-60°) ja eetteristä antamaan puhdas aine, sp. 124-126°; &/n + 141° (c 0,48 EtOH:ssa).
10 c) 2^-asetyylioksi-3*(-jodi-3^-metyyli-5oC- androstan-17-oni
Jodia (47 g) ja kaliumjodaattia (18 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-metyyli-5^androst-2-en-17-onia (100 g) jääetikassa (3 1) ja seosta sekoitet-15 tiin 60°C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä (2,5 1) ja tuote uutettiin dietyylieetteriin. Uutetta pestiin kaliumbikarbo-naatti-liuoksella (1 1), natriumsulfiitti-liuoksella (500 ml) ja lopuksi vedellä (3x11) neutraaliksi. Or-20 gaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin saa tiin 2/9 -asetyylioksi-3«<r jodi- 3/* -metyyli-5 -androstan-17-oni värittömänä kiinteänä aineena (94,03 g).
d) 2/i -asetyylioksi-3o£-jodi-3/£ -metyyli-5e£-androstan-17-oni-syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali 25 4-metyyli-bentseenisulfonihappoa (5,7 g) lisättiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli -asetyyli-oksi-3c/-jodi-3^-metyyli-5e4-androstan-17-onia (57,39 g) 1,2-etaanidiolin (115 ml) ja trietyyli-ortoformiaatin (115 ml) seoksessa. 10 minuutin kuluttua saavutettiin 30 täydellinen liukeneminen, mitä seurasi tuotteen saostu minen, joka saostettiin täydellisesti lisäämällä vettä (200 ml). Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (3 x 500 ml) ja koottiin dietyylieetteriin (300 ml).
Liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin anta-35 maan valkoinen sakka, joka kiteytettiin uudelleen petro- 14 72731 eetteristä (40-60°), saatiin -asetyylioksi-3e^-jodisi -metyyli-5o£.-androstan-17-oni-syklinen 1,2-etaanidi-yyli-asetaalia (52,3 g).
e) 2β -hydroksi-3/£ -metyyli-5^-androstan-17-oni- 5 syklinen 1,2-etaanidiyyli-asetaali
Liuos, jossa oli 2/b -asetyylioksi-3oCrjodi -Z/b-metyyli-5«(randrostan-17-oni-syklinen 1,2-etaanidiyyli-asetaalia (61,7 g) tetrahydrofuraanissa (1 1), lisättiin jääkylmään litiumaluminiumhydridin (12,34 g) sus-10 pensioon tetrahydrofuraanissa (2 1) ja syntynyttä seos ta kuumennettiin sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin vettä (3 ml) varovasti, tiputtaen, mitä seurasi natriumhydroksidiliuos (3 ml; 4N) ja syntynyt suspensio 15 suodatettiin dikaliittikerroksenläpi epäorgaanisen ainek sen poistamiseksi. Kerros pestiin kuumalla tetrahydrofu-raanilla (500 ml) ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin; saatiin valkoi-20 nen sakka, joka kiteytettiin uudelleen asetonista, saatiin -hydroksi-3^ -metyyli-5o^-androstan-17-oni- syklinen 1,2-etaanidiyyli-asetaalia (34,7 g).
f) -hydroksi- 3^ -metyyli-5oCrandrostan-17-oni
Liuosta, jossa oli -hydroksi -3/0 -me tyyli-5*^- 25 androstan-17-oni-syklinen 1,2-etaanidiyyli-asetaalia (42, 1 g) jääetikassa (210 ml) ja vedessä (21 ml), kuumennettiin vesihauteella 10 minuuttia. Jäähtyneeseen liuokseen lisättiin vettä (300 ml) tuotteen saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (3 x 500 ml) ja koot-30 tiin dietyylieetteriin (300 ml). Liuosta pestiin kylläs tetyllä natriumkarbonaatti-liuoksella (2 x 250 ml) ja vedellä (2 x 300 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin, saatiin 2/> -hydroksi -3/$ -metyyli-5e£-androstan-17-onia (25,49 g) .
35 g) Samalla tavalla kuin esimerkissä Ia) - g) se- 72731 15 lostettiin muutettiin 2A -hydroksi-3^ -metyyli-5*ir androstan-17-oni 11ft -asetyylioksi-3/5 -metyyli-16/5 -(1-piperidinyyli) -5o4,-androstan-2-oniksi .
h) 17/5 -asetyylioksi-3/5 -metyyli-16/9 -(1-piperi-5 dinyyli)-5*irandrostan-2-onin epimerointi 17/5 -asetyylioksi-3/5 -metyyli-16/5 -(1-piperidinyyli) ~50(>-androstan-2-onia (20,0 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli rikkihappoa (10,9 ml) metano-lissa (100 ml), ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpö-10 tilassa 1 tunti. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä, natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin; saatiin vaaleankeltainen kumi (19,6 g), joka liuotettiin eetteriin ja kromatografoi-15 tiin hapolla pestyllä aluminiumoksidilla (200 g). Elu- ointi eetteri-etyyliasetaatilla 9:1 antoi talteen 17,5-asetyylioks i-3 A -metyyli-1 6/£ - (1-piperidinyyli ) androstan-2-onia (9,1 g), mitä seurasi S^-isomeeri (7,3 g), joka kiteytettiin eetteristä.
20 i) 3/£ -metyyli-2/5 ,16/9 -di-(1-piperidinyyli) -5«^- androstan-1 7/5 -oli 17/5 -asetyylioksi-3/5 -metyyli-16-(l-piperidi-nyyli)-5o£-androstan-2-onia käsiteltiin piperidiinillä ja muurahaishapolla kuten esimerkissä Ih) selostettiin; 25 saatiin 3^ -metyyli-2^ , 1^5-di-(1-piperidinyyli)-5«^- androstan- 17/5 -oli.
Samalla tavalla valmistettiin: 3/5-metyyli-2/5 “ (4-morfolinyyli) -16/5 _ (l-piperidinyvli) -So^androstan-17/5 -oli; 30 3/5-metyyli-2/5-dietyyliamino-16^ - (1-piperidinyyli) - 5ö^-androstan-17/5 -oli; 3 ^-metyyli -2/5,16/5 -di-(1-piperidinyyli)-5^-androstan-17/5 -oli; 3^-metyyli-2/5 - (4-morfolinyyli) -16^5 ~ (1-piperidinyyli) - 35 5<<-androstan-175 -oli; •----------- - Ti 1« 72731 3,')(-inetyyli-2tA-dietyyliamino-16A- (1-piperidinyyli) -5CC-androstan-17,A-oli.
j) Esimerkin VIi) 3-metyyli-17/3-alkoholit asety-loitiin kuten esimerkissä li) selostettiin.
5 k) Esimerkin VIg), i) ja j) yhdisteiden monokva- ternaariset ja biskvaternaariset ammonium-yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä Ij), II ja III selostettiin. Monokvaternaariset yhdisteet muutettiin happoadditiosuoloikseen.
10 l-£l7£'-asetyloksi-3<5-metyyli-2<N- (1-piperidinyyli) - 5o(-androstan-16_i3-yyli7-l-metyyli-piperidiniumbromidi, s.p. 211-215°C, £x7p° = -22,6° (CHCI3); l-/17e-asetyloksi-3,/3-metyyli-2|^- (1-pyrrolidinyyli) -5r^-androstan-16A-yyIi./-l-metyyli-piperidiniumbromidi, 15 s.p. 222-22 6°C, frCI™ = -27° (CHC13); 1—^17/?—asety loksi—3/i-metyy li—2<f5— (1-metyy 1i-pyrroll dmyy li ) -Sc^-androstan-lö^-yyliy 1-metyyli-piperidinium-dibromidi, /JxJ^+2±, 8° (EtOH) ; 1-£17£N-asety loksi-3i>(-me tyyli-2β- (1 -me tyyli-pyrro-20 lidinyyli) -Boi-androstan-ie/^-yyliy-l-metyyli-piperidinium- dibromidi, - -25,2° (EtOH).
1) Samalla tavalla kuin esimerkissä IV selostettiin 2p-asetyylioksi-3(3-metyyli-16p- (1-piperidinyyli) -5^-and-rostan-17-oni hydrolysoitiin, hapetettiin ja aminoitiin 25 asemassa 2 antamaan samanlaisia yhdisteistä kuin esimer kissä Ik). Monokvaternaariset yhdisteet muutettiin happoadditiosuoloikseen .
Claims (7)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2 fi , 16/? -diamino-5 ö^-andros taan ien mono- ja 5 biskvaternääristen ammoniumjohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava:
10 VI3 rhf*4 Xuu R1 H 15 jossa R^ on H tai alkyyli (1-4 C); R2 ja R^ ovat kumpikin alkyyli (1-4 C) tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa piperidiini-, pyrrolidiini- tai morfoliini-ryh-män; R^ on 0 tai H (^?OR^) ja R,. on H tai asyyli, joka 20 on peräisin orgaanisesta karboksyylihaposta, jossa on 1-18, edullisesti 1-6 hiiliatomia, jolloin kvaternoiva ryhmä on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, anionin ollessa halogenidi, tunnettu siitä, että 2 fi-25 diamino-5<7^-androstaanien, joilla on edellä esitetty kaava, jossa R^ - R,. merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida tyydytetyn tai tyydyttämättömän alifaat-tisen hiilivetyhalogenidin kanssa, jossa on 1-4 hiili-atomia, sopivassa liuottimessa, ja erotetaan mono- tai 30 biskvaternääriset ammoniumjohdannaiset reaktioseoksesta, ja haluttaessa kvaternoinnin jälkeen monokvaternääriset ammoniumjohdannaiset muutetaan happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. 35 ιβ 72731
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettaessa 16/3 -mono-kvaternäärisiä yhdisteitä reaktio suoritetaan liuotti-messa, johon 16/¾-monokvaternäärinen yhdiste on niukka- i 5 liukoinen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R^ on H tai metyyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen melo netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa ja R^ kumpik-in merkitsee metyyliä tai etyyliä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yh- 15 diste, jossa R£ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat piperidinoryhmän.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R^ on H (/3 Oasetyyli) .
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttäen hiilivetyhalogenidina metyylibromidia. 72 7 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8118365 | 1981-06-15 | ||
| GB8118365 | 1981-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822131A0 FI822131A0 (fi) | 1982-06-14 |
| FI72731B FI72731B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72731C true FI72731C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=10522526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822131A FI72731C (fi) | 1981-06-15 | 1982-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mono- och biskvaternaera ammoniumderivat av 2 ,16 -diamino-5 -androstanderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447425A (fi) |
| EP (1) | EP0067480B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5813600A (fi) |
| AU (1) | AU551427B2 (fi) |
| CA (1) | CA1186681A (fi) |
| DE (1) | DE3261364D1 (fi) |
| DK (1) | DK268382A (fi) |
| ES (1) | ES8308889A1 (fi) |
| FI (1) | FI72731C (fi) |
| HU (1) | HU186074B (fi) |
| IE (1) | IE53463B1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1314870C (en) * | 1983-08-02 | 1993-03-23 | Arthur G. Schwartz | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents |
| US5656621A (en) * | 1983-08-02 | 1997-08-12 | Research Corporation Tech., Inc. | Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents |
| US5714481A (en) * | 1983-08-02 | 1998-02-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Derivatives of 5-androsten-17 ones and 5-androstan-17-ones |
| US5804576A (en) * | 1983-08-02 | 1998-09-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Derivatives of 5-androsten-17-ones and 5-androstan-17-ones |
| GB8708886D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Akzo Nv | 2beta-morpholino-androstane derivatives |
| GB8804579D0 (en) * | 1988-02-26 | 1988-03-30 | Akzo Nv | Novel 16-homo-piperidino-androstane derivatives & processes for their preparation |
| DE4232656C2 (de) * | 1992-09-29 | 1995-01-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Cyclopentanperhydrophenanthren-17-furyl-3ß-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| CZ300694A3 (en) * | 1993-12-02 | 1996-05-15 | Akzo Nobel Nv | Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| TW200804410A (en) * | 2005-09-13 | 2008-01-16 | Sicor Inc | Pure rocuronium bromide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| ATE921T1 (de) * | 1978-09-05 | 1982-05-15 | Akzo N.V. | Saeureadditionssalze von 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-an drostan-16-beta-monoquaternaeren ammoniumderivaten und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
-
1982
- 1982-06-08 IE IE1365/82A patent/IE53463B1/en unknown
- 1982-06-09 US US06/386,756 patent/US4447425A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-09 EP EP82200701A patent/EP0067480B1/en not_active Expired
- 1982-06-09 DE DE8282200701T patent/DE3261364D1/de not_active Expired
- 1982-06-11 AU AU84838/82A patent/AU551427B2/en not_active Ceased
- 1982-06-11 CA CA000405039A patent/CA1186681A/en not_active Expired
- 1982-06-14 HU HU821917A patent/HU186074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-14 JP JP57101942A patent/JPS5813600A/ja active Granted
- 1982-06-14 ES ES513088A patent/ES8308889A1/es not_active Expired
- 1982-06-14 FI FI822131A patent/FI72731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-15 DK DK268382A patent/DK268382A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES513088A0 (es) | 1983-08-16 |
| FI822131A0 (fi) | 1982-06-14 |
| IE821365L (en) | 1982-12-15 |
| EP0067480A1 (en) | 1982-12-22 |
| US4447425A (en) | 1984-05-08 |
| JPS5813600A (ja) | 1983-01-26 |
| EP0067480B1 (en) | 1984-11-28 |
| AU8483882A (en) | 1982-12-23 |
| AU551427B2 (en) | 1986-05-01 |
| DE3261364D1 (en) | 1985-01-10 |
| IE53463B1 (en) | 1988-11-23 |
| HU186074B (en) | 1985-05-28 |
| ES8308889A1 (es) | 1983-08-16 |
| JPH0249320B2 (fi) | 1990-10-29 |
| DK268382A (da) | 1982-12-16 |
| FI72731B (fi) | 1987-03-31 |
| CA1186681A (en) | 1985-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0656365B1 (en) | Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives | |
| FI72731B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mono- och biskvaternaera ammoniumderivat av 2 ,16 -diamino-5 -androstanderivat. | |
| FI89057B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2 -morfolinoandrostanderivat | |
| NO145199B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive nortropinestere | |
| US5593983A (en) | Substituted 2β-morpholino-androstane derivatives | |
| NZ195357A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS625992A (ja) | ジアミノ−アンドロスタン誘導体，その製造方法およびその誘導体を含有する医薬組成物 | |
| WO2005068487A2 (en) | Processes for the preparation of rocuronium bromide and intermediates thereof | |
| DE2359076A1 (de) | 2 beta, 16 beta-diamino-androstane und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0032261B1 (en) | Novel bis- and mono-quaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-dipiperidino-5-alpha-androstanes, processes for their preparation and pharmaceutical preparations | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| CA1084484A (en) | Triamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| JPS6241239B2 (fi) | ||
| US4217279A (en) | Synthesis of steroids | |
| US4891366A (en) | Novel 2β,16β-diamino-androstanes | |
| US4177190A (en) | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| US3912722A (en) | Novel 6{62 -amino-steroids and production thereof | |
| US5391777A (en) | Isolation of steroids containing a 5,7-diene functionality from a sterol mixture | |
| WO1989008116A1 (en) | 16-homo piperidino androstanes and their preparation | |
| US2704284A (en) | Therapeutic compounds | |
| US2759000A (en) | Certain substituted pyridindoles | |
| JPH0522712B2 (fi) | ||
| DE2360633A1 (de) | 6 beta-aminosteroide, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPH0665285A (ja) | ジギトキシゲニンおよびジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬組成物 | |
| DE4442486A1 (de) | Neue 17-(3-Imino-2-alkylpropylen)-5ß,14ß-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |