JPH0665285A - ジギトキシゲニンおよびジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬組成物 - Google Patents
ジギトキシゲニンおよびジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬組成物Info
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- JPH0665285A JPH0665285A JP5161239A JP16123993A JPH0665285A JP H0665285 A JPH0665285 A JP H0665285A JP 5161239 A JP5161239 A JP 5161239A JP 16123993 A JP16123993 A JP 16123993A JP H0665285 A JPH0665285 A JP H0665285A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ジギトキシゲニンおよびジヒドロ
ジギトキシゲニン３β−誘導体、それらの製造方法、な
らびに心不全および高血圧のような心血管疾患の処置の
ためのそれらを含む医薬組成物を提供するものである。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、記号 --- は単結合あるいは二重結合を表し；
ＸはＳあるいはＯであり；ＲはＣ2−Ｃ6アルキルあるい
はＣ3−Ｃ6アルケニルまたはアルキニルであり、非置換
または独立して、オキシラン基、４級アンモニウム基、
２-(２-イミダゾリニル)基あるいは１個またはそれ以上
のハロゲン、ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ4Ｒ5によ
り置換されている］で示される、ジギトキシゲニンおよ
びジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬
的に許容され得るその塩類、それらの製造方法およびこ
れらを含む医薬組成物。
ジギトキシゲニン３β−誘導体、それらの製造方法、な
らびに心不全および高血圧のような心血管疾患の処置の
ためのそれらを含む医薬組成物を提供するものである。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、記号 --- は単結合あるいは二重結合を表し；
ＸはＳあるいはＯであり；ＲはＣ2−Ｃ6アルキルあるい
はＣ3−Ｃ6アルケニルまたはアルキニルであり、非置換
または独立して、オキシラン基、４級アンモニウム基、
２-(２-イミダゾリニル)基あるいは１個またはそれ以上
のハロゲン、ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ4Ｒ5によ
り置換されている］で示される、ジギトキシゲニンおよ
びジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬
的に許容され得るその塩類、それらの製造方法およびこ
れらを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジギトキシゲニンおよ
びジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体、それらの
製造方法、ならびに心不全および高血圧のような心血管
疾患の処置のためのそれらを含む医薬組成物に関するも
のである。
びジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体、それらの
製造方法、ならびに心不全および高血圧のような心血管
疾患の処置のためのそれらを含む医薬組成物に関するも
のである。
【０００２】本発明に係る化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
【０００３】［式中、記号----は単結合または二重結合
を表わし；
を表わし；
【０００４】ＸはＳまたはＯであり；Ｒは、非置換の、
または、オキシラン基または四級アンモニウム基または
２−（２−イミダゾリニル）基または１もしくはそれ以
上のＨａｌ、ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ4Ｒ5に
より個別に置換されているＣ2−Ｃ6アルキルまたはＣ3
−Ｃ6アルケニルもしくはアルキニル
または、オキシラン基または四級アンモニウム基または
２−（２−イミダゾリニル）基または１もしくはそれ以
上のＨａｌ、ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ4Ｒ5に
より個別に置換されているＣ2−Ｃ6アルキルまたはＣ3
−Ｃ6アルケニルもしくはアルキニル
【０００５】（式中、Ｒ1はＨ、または、非置換の、も
しくは１もしくはそれ以上のＯＨまたはＮＲ6Ｒ7により
置換されているＣ2−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｘが酸
素でありＲ1がＨである時、ＲはＣ2−Ｃ6ではなくＣ3−
Ｃ6であり、且つ、ＮＲ2Ｒ3またはＣ（ＮＨ）ＮＲ4Ｒ5
から選ばれる少なくとももう１つの基がＲ基に存在し；
Ｒ2、Ｒ3は独立してＨ、メチル、または、非置換の、も
しくはＮＲ6Ｒ7もしくはＣ3−Ｃ6アルケニルにより置換
されているＣ2−Ｃ6アルキルであり、または、窒素原子
と合したＲ2およびＲ3は、所望により酸素または硫黄ま
たは窒素から選ばれるもう１つのヘテロ原子を含む非置
換または置換飽和または不飽和ヘテロ単環を形成し、ま
たは、Ｒ2は水素であり且つＲ3はＣ（ＮＨ）ＮＨ2であ
り；Ｒ4、Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ
3−Ｃ4アルケニルであり、または、窒素原子と合したＲ
4およびＲ5は五員環もしくは六員環のヘテロ単環を形成
し；Ｒ6、Ｒ7は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
または、Ｒ4およびＲ5は窒素原子と合して所望により酸
素または硫黄または窒素から選ばれるもう１つのヘテロ
原子を含む飽和または不飽和の五員環もしくは六員環の
ヘテロ単環を形成する）である］を有する。
しくは１もしくはそれ以上のＯＨまたはＮＲ6Ｒ7により
置換されているＣ2−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｘが酸
素でありＲ1がＨである時、ＲはＣ2−Ｃ6ではなくＣ3−
Ｃ6であり、且つ、ＮＲ2Ｒ3またはＣ（ＮＨ）ＮＲ4Ｒ5
から選ばれる少なくとももう１つの基がＲ基に存在し；
Ｒ2、Ｒ3は独立してＨ、メチル、または、非置換の、も
しくはＮＲ6Ｒ7もしくはＣ3−Ｃ6アルケニルにより置換
されているＣ2−Ｃ6アルキルであり、または、窒素原子
と合したＲ2およびＲ3は、所望により酸素または硫黄ま
たは窒素から選ばれるもう１つのヘテロ原子を含む非置
換または置換飽和または不飽和ヘテロ単環を形成し、ま
たは、Ｒ2は水素であり且つＲ3はＣ（ＮＨ）ＮＨ2であ
り；Ｒ4、Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ
3−Ｃ4アルケニルであり、または、窒素原子と合したＲ
4およびＲ5は五員環もしくは六員環のヘテロ単環を形成
し；Ｒ6、Ｒ7は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
または、Ｒ4およびＲ5は窒素原子と合して所望により酸
素または硫黄または窒素から選ばれるもう１つのヘテロ
原子を含む飽和または不飽和の五員環もしくは六員環の
ヘテロ単環を形成する）である］を有する。
【０００６】本発明はその範囲内に全ての可能な立体異
性体、特にＥおよびＺ異性体、光学異性体およびそれら
の混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および
代謝前駆体を包含する。とりわけ、----が単結合を表わ
す時、２０（Ｓ）および２０（Ｒ）両異性体が本発明の
範囲に包含される。
性体、特にＥおよびＺ異性体、光学異性体およびそれら
の混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および
代謝前駆体を包含する。とりわけ、----が単結合を表わ
す時、２０（Ｓ）および２０（Ｒ）両異性体が本発明の
範囲に包含される。
【０００７】（Ｉ）の薬学上許容し得る塩は、既知の薬
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸または安息香酸から誘導され、該塩基の生物活性を保
持している塩基である。
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸または安息香酸から誘導され、該塩基の生物活性を保
持している塩基である。
【０００８】アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は分枝鎖または直鎖の基であってよい。Ｃ2−Ｃ6アルキ
ル基は好ましくはＣ2−Ｃ4アルキル基、例えばエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルであ
る。Ｃ3−Ｃ6アルケニル基は好ましくはＣ3−Ｃ4アルケ
ニル基である。Ｃ3−Ｃ6アルキニル基は好ましくはＣ3
−Ｃ4アルキニル基である。
は分枝鎖または直鎖の基であってよい。Ｃ2−Ｃ6アルキ
ル基は好ましくはＣ2−Ｃ4アルキル基、例えばエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルであ
る。Ｃ3−Ｃ6アルケニル基は好ましくはＣ3−Ｃ4アルケ
ニル基である。Ｃ3−Ｃ6アルキニル基は好ましくはＣ3
−Ｃ4アルキニル基である。
【０００９】四級アンモニウム基は好ましくはトリメチ
ルアンモニウム−またはＮ−メチルピロリジニウム−ま
たはＮ−メチルピペリジニウム−基である。
ルアンモニウム−またはＮ−メチルピロリジニウム−ま
たはＮ−メチルピペリジニウム−基である。
【００１０】Ｈａｌ基は好ましくは弗素、塩素または臭
素である。
素である。
【００１１】ＯＲ１基は好ましくはヒドロキシ、２−ア
ミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−ジメチルア
ミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジアミノプ
ロポキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、３−
（１−ピロリジニル）プロポキシである。
ミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−ジメチルア
ミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジアミノプ
ロポキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、３−
（１−ピロリジニル）プロポキシである。
【００１２】ＮＲ2Ｒ3基は好ましくはアミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、イミ
ダゾリル、グアニジノ、２−アミノエチルアミノ、３−
アミノプロピルアミノ、２−（１−ピロリジニル）エチ
ルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミノ、
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１
−ピロリジニル）２−ヒドロキシプロピルアミノ、２，
３−ジアミノプロピルアミノである。
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、イミ
ダゾリル、グアニジノ、２−アミノエチルアミノ、３−
アミノプロピルアミノ、２−（１−ピロリジニル）エチ
ルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミノ、
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１
−ピロリジニル）２−ヒドロキシプロピルアミノ、２，
３−ジアミノプロピルアミノである。
【００１３】Ｃ（ＮＨ）ＮＲ4Ｒ5基は好ましくはアミジ
ノ基である。ＮＲ6Ｒ7は好ましくはアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリ
ルまたはグアニジノである。
ノ基である。ＮＲ6Ｒ7は好ましくはアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリ
ルまたはグアニジノである。
【００１４】本発明に係る個々の化合物の好ましい例
は、
は、
【００１５】３β−（２−（トリメチルアンモニウム）
エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド クロリド、３β−（２−アミノエ
トキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−アミノプロポキシ）
−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）プ
ロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド
−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラ
ジニル）エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（２−
イミダゾリン−２−イル）エトキシ）−１４β−ヒドロ
キシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）−１４β−ヒド
ロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（２−グアニジノエトキシ）−１４β−ヒドロキシ−
５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロ
キシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−（３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ
−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３
−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロ
ポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（２−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−アミジ
ノエトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２
０（２２）−エノリド、３β−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２，３−エポキシプロピルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−
２０（２２）−エノリド、３β−（２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ピロリジニウム）エチルチオ）−１４β−ヒドロキ
シ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド クロリ
ド、３β−（２−（トリメチルアンモニウム）エチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド クロリド、３β−（２−アミノエチル
チオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−
１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（４−アミノ−（Ｅ）−２−ブテニルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（４−アミノ−２−ブチニルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−メチルアミノエチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）エ
チルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリジニ
ル）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（モルホリ
ノエチルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−
２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラジ
ニル）エチルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（２
−イミダゾリン−２−イル）エチルチオ）−１４β−ヒ
ドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（２−（１−イミダゾリル）エチルチオ）−１４β
−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−（２−アミジノ）エチルチオ）−１４
β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−グアニジノエチルチオ）−１４β−ヒ
ドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−１４β−
ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、
３β−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（２，３−ジアミノプロピルチオ）−１
４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノ
リド、３β−（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロ
キシプロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−１４β−
ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、
３β−（３−（１−イミダゾリル）−２−ヒドロキシプ
ロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２
０（２２）−エノリド、３β−（３−グアニジノ−２−
ヒドロキシプロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（３
−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルチオ）
−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピルアミノ）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ
−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、および対応
する３β−チオ誘導体 １４β−ヒドロキシ−５β−２
０（Ｓ）および１４β−ヒドロキシ−５β−２０（Ｒ）
−カルダノリド、である。
エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド クロリド、３β−（２−アミノエ
トキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−アミノプロポキシ）
−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）プ
ロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリジニ
ル）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド
−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラ
ジニル）エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（２−
イミダゾリン−２−イル）エトキシ）−１４β−ヒドロ
キシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）−１４β−ヒド
ロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（２−グアニジノエトキシ）−１４β−ヒドロキシ−
５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロ
キシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−（３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）プロポキシ）−１４β−ヒドロキシ
−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３
−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロ
ポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（２−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）エトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−アミジ
ノエトキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２
０（２２）−エノリド、３β−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２，３−エポキシプロピルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−
２０（２２）−エノリド、３β−（２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ピロリジニウム）エチルチオ）−１４β−ヒドロキ
シ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド クロリ
ド、３β−（２−（トリメチルアンモニウム）エチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド クロリド、３β−（２−アミノエチル
チオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−
１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（４−アミノ−（Ｅ）−２−ブテニルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（４−アミノ−２−ブチニルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−メチルアミノエチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピロリジニル）エ
チルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリジニ
ル）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（モルホリ
ノエチルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−
２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラジ
ニル）エチルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（２
−イミダゾリン−２−イル）エチルチオ）−１４β−ヒ
ドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（２−（１−イミダゾリル）エチルチオ）−１４β
−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−（２−アミジノ）エチルチオ）−１４
β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−グアニジノエチルチオ）−１４β−ヒ
ドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−１４β−
ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、
３β−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（２，３−ジアミノプロピルチオ）−１
４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノ
リド、３β−（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロ
キシプロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピペ
ラジニル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−１４β−
ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、
３β−（３−（１−イミダゾリル）−２−ヒドロキシプ
ロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２
０（２２）−エノリド、３β−（３−グアニジノ−２−
ヒドロキシプロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ−５β
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（３
−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルチオ）
−１４β−ヒドロキシ−５β−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピルアミノ）プロピルチオ）−１４β−ヒドロキシ
−５β−カルド−２０（２２）−エノリド、および対応
する３β−チオ誘導体 １４β−ヒドロキシ−５β−２
０（Ｓ）および１４β−ヒドロキシ−５β−２０（Ｒ）
−カルダノリド、である。
【００１６】さらに本発明は、該化合物（Ｉ）の製造方
法であって、式（II）：
法であって、式（II）：
【化４】
【００１７】を有する化合物を、式（III）： Ｒ−Ｙ （III）
【００１８】［式中、Ｙは、結合している炭素原子に求
電子性を付与する、ハロゲン、メシルオキシ、またはト
シルオキシ基のような電子求引性基であり、Ｒは前記と
同意義である］で示される化合物と縮合させることから
なる方法を提供する。所望ならばこの工程中に、所望に
よりＲに存在する遊離のヒドロキシおよびアミノ基を、
当業者に良く知られる方法により保護し、必要ならばＲ
に存在するかも知れない保護基を除去した後に、一般式
（Ｉ）の化合物を得る。このようにして得られた化合物
をさらに他の式（Ｉ）の化合物に変換し、または必要な
らばその薬学上許容し得る塩に変換することができる。
もし当該化合物が異性体の混合物として得られるなら
ば、この混合物は既知の方法で分割することができる。
電子性を付与する、ハロゲン、メシルオキシ、またはト
シルオキシ基のような電子求引性基であり、Ｒは前記と
同意義である］で示される化合物と縮合させることから
なる方法を提供する。所望ならばこの工程中に、所望に
よりＲに存在する遊離のヒドロキシおよびアミノ基を、
当業者に良く知られる方法により保護し、必要ならばＲ
に存在するかも知れない保護基を除去した後に、一般式
（Ｉ）の化合物を得る。このようにして得られた化合物
をさらに他の式（Ｉ）の化合物に変換し、または必要な
らばその薬学上許容し得る塩に変換することができる。
もし当該化合物が異性体の混合物として得られるなら
ば、この混合物は既知の方法で分割することができる。
【００１９】（II）および（III）の間の縮合反応は、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような不活性非プロトン性
溶媒中で、または（III）のままで、例えば水素化ナト
リウムもしくは同カリウムのような強塩基の存在下で、
−２０℃ないし約１１０℃の範囲の温度で実施するのが
最も良く、塩基は最後に少量ずつ加えるのがよい。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような不活性非プロトン性
溶媒中で、または（III）のままで、例えば水素化ナト
リウムもしくは同カリウムのような強塩基の存在下で、
−２０℃ないし約１１０℃の範囲の温度で実施するのが
最も良く、塩基は最後に少量ずつ加えるのがよい。
【００２０】ラクトン官能基が存在するため、後処理の
間塩基性のｐＨとならないよう注意しなければならな
い。
間塩基性のｐＨとならないよう注意しなければならな
い。
【００２１】精製はシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーによって最も良く実施できる。
グラフィーによって最も良く実施できる。
【００２２】さらに本発明は、ＸがＳである（II）の製
造方法を提供する。通常このチオールは、水素化アルミ
ニウムリチウムによるアシルチオ誘導体の還元によって
得られる［Ｐ．Ａ．ボビオ、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９
６１年、２６、３０２３］。この方法は、本明細書中の
事例においては還元され得るラクトン官能基が存在する
ため使用できない。製造例４に記載されるように、遊離
のチオールがアセチルチオ誘導体（ＩＶ）：
造方法を提供する。通常このチオールは、水素化アルミ
ニウムリチウムによるアシルチオ誘導体の還元によって
得られる［Ｐ．Ａ．ボビオ、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９
６１年、２６、３０２３］。この方法は、本明細書中の
事例においては還元され得るラクトン官能基が存在する
ため使用できない。製造例４に記載されるように、遊離
のチオールがアセチルチオ誘導体（ＩＶ）：
【化５】 のアンモノリシスによって得られることが見いだされた
が、これは本発明の一部である。
が、これは本発明の一部である。
【００２３】不飽和ラクトンの存在するアセチルチオ誘
導体（ＩＶ−ａ）は既知の化合物である［Ｈ．Ｎ．アブ
ラムソン等、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、１９７７年、６６、６０２］が、飽和ラクトンを
有するアセチルチオ誘導体［ＩＶ−ｂ ２０（Ｓ）（製
造例５参照）、およびＩＶ−ｃ ２０（Ｒ）（製造例６
参照）］は新規化合物であり、ジアルキル アゾジカル
ボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下に
おいて３α−アルコール（Ｖ）とチオール酢酸の反応に
よって得られる。
導体（ＩＶ−ａ）は既知の化合物である［Ｈ．Ｎ．アブ
ラムソン等、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、１９７７年、６６、６０２］が、飽和ラクトンを
有するアセチルチオ誘導体［ＩＶ−ｂ ２０（Ｓ）（製
造例５参照）、およびＩＶ−ｃ ２０（Ｒ）（製造例６
参照）］は新規化合物であり、ジアルキル アゾジカル
ボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下に
おいて３α−アルコール（Ｖ）とチオール酢酸の反応に
よって得られる。
【化６】
【００２４】不飽和ラクトンが存在する３α−アルコー
ル（Ｖ−ａ）は既知の化合物であり［Ｅ．ウェイス等、
ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９７２年、５５、２４５２］、
一方、飽和ラクトンを有する３α−アルコール（Ｖ−ｂ
（Ｓ）およびＶ−ｃ（Ｒ））は新規化合物であり、対応
するケトン（ＶＩ）を複合水素化物によって還元するこ
とにより得られる。
ル（Ｖ−ａ）は既知の化合物であり［Ｅ．ウェイス等、
ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９７２年、５５、２４５２］、
一方、飽和ラクトンを有する３α−アルコール（Ｖ−ｂ
（Ｓ）およびＶ−ｃ（Ｒ））は新規化合物であり、対応
するケトン（ＶＩ）を複合水素化物によって還元するこ
とにより得られる。
【化７】
【００２５】中間体のケトン（ＶＩ）は既知の化合物で
ある［Ｅ．ウェイス等、ヘルベティカ・キミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９７２
年、５５、２４５２；Ｅ．ローダーおよびＪ．ルエッ
ツ、アルヒーフ・デア・ファルマツィー（Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍ．）１９８５年、３１８、８３７］。
ある［Ｅ．ウェイス等、ヘルベティカ・キミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９７２
年、５５、２４５２；Ｅ．ローダーおよびＪ．ルエッ
ツ、アルヒーフ・デア・ファルマツィー（Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍ．）１９８５年、３１８、８３７］。
【００２６】不飽和ラクトンが存在し且つＸがＯである
式（II）の化合物は既知の化合物ジギトキシゲニン（Ｄ
ＩＧＩ）である［Ａ．ストール等、ヘルベティカ・キミ
カ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９３４
年、１７、５９２］。
式（II）の化合物は既知の化合物ジギトキシゲニン（Ｄ
ＩＧＩ）である［Ａ．ストール等、ヘルベティカ・キミ
カ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９３４
年、１７、５９２］。
【００２７】一般式（III）の化合物は既知の化合物で
あり、一般に市販品が入手可能であるか、または既知の
方法によって既知の化合物から製造することができる。
あり、一般に市販品が入手可能であるか、または既知の
方法によって既知の化合物から製造することができる。
【００２８】本発明に従って製造される３β−誘導体
（Ｉ）およびその薬学上許容し得る塩は、アグリコンで
あるジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）、ジヒドロジギトキ
シゲニン２０（Ｓ）（ＤＩＧＩ２０（Ｓ））およびジヒ
ドロジギトキシゲニン２０（Ｒ）（ＤＩＧＩ２０
（Ｒ））に比較して毒性がずっと低く、心不全および高
血圧といった心血管疾患の処置に有用な物質である。そ
のうえ当該化合物（Ｉ）は、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ
のレセプター部位に対し高い親和性を示し、Ｎａ+、Ｋ+
−ＡＴＰアーゼの酵素活性についての部分的アゴニスト
として挙動する。
（Ｉ）およびその薬学上許容し得る塩は、アグリコンで
あるジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）、ジヒドロジギトキ
シゲニン２０（Ｓ）（ＤＩＧＩ２０（Ｓ））およびジヒ
ドロジギトキシゲニン２０（Ｒ）（ＤＩＧＩ２０
（Ｒ））に比較して毒性がずっと低く、心不全および高
血圧といった心血管疾患の処置に有用な物質である。そ
のうえ当該化合物（Ｉ）は、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ
のレセプター部位に対し高い親和性を示し、Ｎａ+、Ｋ+
−ＡＴＰアーゼの酵素活性についての部分的アゴニスト
として挙動する。
【００２９】Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部
位に対する親和性および当該酵素についてのアゴニスト
または阻害活性を試験するために、以下の試験を使用し
た：ａ）ジョーゼンセン［Ｐ．ジョーゼンセン、ＢＢ
Ａ、１９７４年、３５６、３６］およびエードマン
［Ｅ．エードマン等、アルツナイミッテルフォルシュ
（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｈ．）、１９８４年、３４
（II）、１３１４］に従って精製されたＮａ+、Ｋ+−Ａ
ＴＰアーゼレセプターからの特異的3Ｈ−ウワバイン結
合の置換；ｂ）被験化合物の存在下または不在下におけ
る32Ｐ−ＡＴＰの加水分解％として測定される精製Ｎａ
+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの活性の阻害［Ｆ．モール等、バ
イオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８４年、３３、４７］。
位に対する親和性および当該酵素についてのアゴニスト
または阻害活性を試験するために、以下の試験を使用し
た：ａ）ジョーゼンセン［Ｐ．ジョーゼンセン、ＢＢ
Ａ、１９７４年、３５６、３６］およびエードマン
［Ｅ．エードマン等、アルツナイミッテルフォルシュ
（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｈ．）、１９８４年、３４
（II）、１３１４］に従って精製されたＮａ+、Ｋ+−Ａ
ＴＰアーゼレセプターからの特異的3Ｈ−ウワバイン結
合の置換；ｂ）被験化合物の存在下または不在下におけ
る32Ｐ−ＡＴＰの加水分解％として測定される精製Ｎａ
+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの活性の阻害［Ｆ．モール等、バ
イオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８４年、３３、４７］。
【００３０】高血圧ＭＨＳラット成体の血圧を低下させ
るこれら化合物の能力を以下の方法によって試験した：
処置を始める前に、間接的尾部加圧帯法によって３ヶ月
齢の高血圧ＭＨＳラットの収縮期血圧（ＳＢＰ）および
心拍数（ＨＲ）を測定した（基準値）。次いでラットを
各々７匹ずつの２群に分け、一方には本化合物を与え、
対照群である他方の群には媒質のみを与えた。本化合物
はメトセル（商標）０．５％（ｗ／ｖ）に懸濁し、１０
日間毎日経口投与した。ＳＢＰおよびＨＲを処置の６時
間および２４時間後に毎日測定した。１０日間の処置物
質の排泄が少なくとも２日間行なわれた後に、この処置
がＳＢＰを低く維持しているか、または基準値を再確立
しているかを確認した。
るこれら化合物の能力を以下の方法によって試験した：
処置を始める前に、間接的尾部加圧帯法によって３ヶ月
齢の高血圧ＭＨＳラットの収縮期血圧（ＳＢＰ）および
心拍数（ＨＲ）を測定した（基準値）。次いでラットを
各々７匹ずつの２群に分け、一方には本化合物を与え、
対照群である他方の群には媒質のみを与えた。本化合物
はメトセル（商標）０．５％（ｗ／ｖ）に懸濁し、１０
日間毎日経口投与した。ＳＢＰおよびＨＲを処置の６時
間および２４時間後に毎日測定した。１０日間の処置物
質の排泄が少なくとも２日間行なわれた後に、この処置
がＳＢＰを低く維持しているか、または基準値を再確立
しているかを確認した。
【００３１】二つの試験におけるアグリコン ジギトキ
シゲニン（ＤＩＧＩ）、ジヒドロジギトキシゲニン２０
（Ｓ）（ＤＩＧＩ２０（Ｓ））およびジヒドロジギトキ
シゲニン２０（Ｒ）（ＤＩＧＩ２０（Ｒ））ならびに幾
つかの塩基性３β誘導体の親和および阻害活性を以下の
表に示す。
シゲニン（ＤＩＧＩ）、ジヒドロジギトキシゲニン２０
（Ｓ）（ＤＩＧＩ２０（Ｓ））およびジヒドロジギトキ
シゲニン２０（Ｒ）（ＤＩＧＩ２０（Ｒ））ならびに幾
つかの塩基性３β誘導体の親和および阻害活性を以下の
表に示す。
【００３２】
【表１】 化合物 結合3Ｈ−ウワバインの置換 阻害活性 −ｌｏｇＩＣ50 −ｌｏｇＩＣ50 ＤＩＧＩ ６．５ ６．５ ＤＩＧＩ２０（Ｓ） ５．８ ５．６ ＤＩＧＩ２０（Ｒ） ５．６ ５．１ 化合物Ｉ−ａ ７．２ ６．６ 化合物Ｉ−ｂ ６．７ ５．３ 化合物Ｉ−ｃ ６．６ ６．３ 化合物Ｉ−ｄ ６．９ ６．２ 化合物Ｉ−ｅ ７．０ ６．０ 化合物Ｉ−ｆ ６．８ ５．８ 化合物Ｉ−ｈ ７．２ ６．２ 化合物Ｉ−ｉ ７．０ ６．２ 化合物Ｉ−ｊ ６．５ ５．５ 化合物Ｉ−ｋ ７．１ ６．３ 化合物Ｉ−ｌ ６．６ ５．７ 化合物Ｉ−ｍ ６．４ ５．６ 化合物Ｉ−ｎ ６．７ ６．４ 化合物Ｉ−ｐ ７．０ ６．１ 化合物Ｉ−ｑ ６．８ ６．６ 化合物Ｉ−ｒ ６．５ ６．２ 化合物Ｉ−ｓ ７．１ ６．２ 化合物Ｉ−ｕ ７．３ ６．６
【００３３】アグリコン ジギトキシゲニン（ＤＩＧ
Ｉ）および幾つかの塩基性３β−誘導体の、高血圧の進
行を防止する活性を以下の表に示す。
Ｉ）および幾つかの塩基性３β−誘導体の、高血圧の進
行を防止する活性を以下の表に示す。
【００３４】
【表２】 特発性高血圧ラット（ＭＨＳ）における収縮期血圧の低下 化合物 ラット 用量＊ ＳＢＰ ＨＲ mg/Kg／経口 mmHg 拍／分 対照 7 メトセル(商標） 171+/-4.5 384+/-11.0 DIGI 7 20 173+/-4.0 380+/-10.0 化合物I-c 7 20 152+/-5.0 375+/-9.0 化合物I-d 7 20 148+/-3.2 388+/-12.0 化合物I-e 7 20 149+/-4.8 395+/-10.0 化合物I-f 7 20 153+/-5.1 378+/-8.5 化合物I-h 7 20 157+/-6.0 382+/-6.8 化合物I-k 7 20 155+/-4.2 385+/-11.0 化合物I-l 7 20 147+/-4.8 390+/-10.0 化合物I-p 7 20 150+/-3.5 378+/-9.3 化合物I-s 7 20 149+/-4.1 394+/-6.3 化合物I-u 7 20 152+/-5.2 377+/-9.0 ＊メトセル中０．５％ｗ／ｖ
【００３５】以下の実施例によって制限を加える事なく
本発明を説明する。 実施例１ ３β-(２-(１-ピロリジニル)エトキシ)-１４β-ヒドロ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ａ） ０.５０ｇのジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）と２.０ｇの
１-(２-クロロエチル)-ピロリジンの混合物に０.５３ｇ
の塩化カリウム（無水エチルエーテルで洗浄し、窒素下
で乾燥）を９０℃で注意深く加え、生じた懸濁液を同温
で２時間保存した。反応混合物を１０ｍｌの塩化メチレ
ンで希釈し、氷酢酸を加えｐＨを中性にした。有機溶媒
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減
圧下で蒸発させ乾燥した。残留物を溶離液として塩化メ
チレン／メタノール、９５／５から９０／１０を用い
て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／塩基性Ａｌ2
Ｏ3、１／１）により精製し、淡黄色固体として上記化
合物（Ｉ−ａ）を０.３３ｇ得、融点は１８７〜１８９
℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.60（4Ｈ，ｍ）；2.
71（2Ｈ，ｔ）；2.80（1Ｈ，ｄｄ）；3.53（2Ｈ，
ｍ）；3.62（1Ｈ，ｍ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
本発明を説明する。 実施例１ ３β-(２-(１-ピロリジニル)エトキシ)-１４β-ヒドロ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ａ） ０.５０ｇのジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）と２.０ｇの
１-(２-クロロエチル)-ピロリジンの混合物に０.５３ｇ
の塩化カリウム（無水エチルエーテルで洗浄し、窒素下
で乾燥）を９０℃で注意深く加え、生じた懸濁液を同温
で２時間保存した。反応混合物を１０ｍｌの塩化メチレ
ンで希釈し、氷酢酸を加えｐＨを中性にした。有機溶媒
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減
圧下で蒸発させ乾燥した。残留物を溶離液として塩化メ
チレン／メタノール、９５／５から９０／１０を用い
て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／塩基性Ａｌ2
Ｏ3、１／１）により精製し、淡黄色固体として上記化
合物（Ｉ−ａ）を０.３３ｇ得、融点は１８７〜１８９
℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.60（4Ｈ，ｍ）；2.
71（2Ｈ，ｔ）；2.80（1Ｈ，ｄｄ）；3.53（2Ｈ，
ｍ）；3.62（1Ｈ，ｍ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
【００３６】実施例２ ３β-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｂ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）（０.５０ｇ）を３-ジメチルアミノ-１-プロピル
クロリドと反応させ、無定形固体として上記化合物
（Ｉ−ｂ）０.２８ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.42（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.25（6Ｈ，ｓ）；2.
35（2Ｈ，ｔ）；2.80（1Ｈ，ｄｄ）；3.52（2Ｈ，
ｔ）；3.62（1Ｈ，ｍ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｂ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）（０.５０ｇ）を３-ジメチルアミノ-１-プロピル
クロリドと反応させ、無定形固体として上記化合物
（Ｉ−ｂ）０.２８ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.42（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.25（6Ｈ，ｓ）；2.
35（2Ｈ，ｔ）；2.80（1Ｈ，ｄｄ）；3.52（2Ｈ，
ｔ）；3.62（1Ｈ，ｍ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
【００３７】実施例３ ３β-(２-(トリメチルアンモニウム)エトキシ)-１４β-
ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド クロリ
ド （Ｉ−ｃ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを（２-クロロエチル）トリメチルアン
モニウム クロリドと反応させ、無定形固体として上記
化合物（Ｉ−ｃ）０.２５ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.36（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.40-2.60（2Ｈ，
ｍ）；3.20（9Ｈ，ｍ）；3.70-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15
（1Ｈ，ｂｓ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド クロリ
ド （Ｉ−ｃ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを（２-クロロエチル）トリメチルアン
モニウム クロリドと反応させ、無定形固体として上記
化合物（Ｉ−ｃ）０.２５ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.36（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝90／10／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.94（3Ｈ，ｓ）；2.40-2.60（2Ｈ，
ｍ）；3.20（9Ｈ，ｍ）；3.70-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15
（1Ｈ，ｂｓ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.87（1Ｈ，ｂｓ）
【００３８】実施例４ ３β-(３-アミノプロポキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｄ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを３-クロロプロピルアミン ハイドロ
クロリドと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー
によって得られた純粋な化合物（０.２５ｇ）をジエチ
ルエーテル２ｍｌに溶解し、１ｍｌのジエチルエーテル
中０.０５０ｇのシュウ酸溶液を加え、白色固体として
上記化合物（Ｉ−ｄ）０.２０ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝85／15／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.7
8（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.30-2.50（2Ｈ，
ｍ）；3.65-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
0（1Ｈ，ｄｄ）；4.97（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂ
ｓ）
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｄ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを３-クロロプロピルアミン ハイドロ
クロリドと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー
によって得られた純粋な化合物（０.２５ｇ）をジエチ
ルエーテル２ｍｌに溶解し、１ｍｌのジエチルエーテル
中０.０５０ｇのシュウ酸溶液を加え、白色固体として
上記化合物（Ｉ−ｄ）０.２０ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／30％アンモニア溶液＝85／15／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.7
8（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.30-2.50（2Ｈ，
ｍ）；3.65-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
0（1Ｈ，ｄｄ）；4.97（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂ
ｓ）
【００３９】実施例５ ３β-(２-(２-ジメチルアミノエトキシ)エトキシ)-１４
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
（Ｉ−ｅ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを２-ブロモエタノールと反応させ、白
色固体として３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド０.３２ｇ
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；3.60-3.80（4Ｈ，
ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.01
（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
（Ｉ−ｅ） 実施例１に記載と同様にして、ジギトキシゲニン（ＤＩ
ＧＩ）０.５０ｇを２-ブロモエタノールと反応させ、白
色固体として３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド０.３２ｇ
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；3.60-3.80（4Ｈ，
ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.01
（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
【００４０】乾燥ピリジン９ｍｌ中０.９０ｇの３β-
(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリド溶液に、０.６４ｇのトシル-
クロリドを加え、更に５時間後、水１０ｍｌおよび酢酸
エチル５０ｍｌを加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して、１.０ｇの無色油状の３β-(２-ト
シルオキシエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリドを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝80／20）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
0（3Ｈ，ｓ）；0.90（3Ｈ，ｓ）；2.45（3Ｈ，ｓ）；3.
65-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15-4.25（3Ｈ，ｍ）；4.82（1
Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）；
7.34（2Ｈ，ｄ）；7.80（2Ｈ，ｄ）
(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリド溶液に、０.６４ｇのトシル-
クロリドを加え、更に５時間後、水１０ｍｌおよび酢酸
エチル５０ｍｌを加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して、１.０ｇの無色油状の３β-(２-ト
シルオキシエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリドを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝80／20）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
0（3Ｈ，ｓ）；0.90（3Ｈ，ｓ）；2.45（3Ｈ，ｓ）；3.
65-3.80（2Ｈ，ｍ）；4.15-4.25（3Ｈ，ｍ）；4.82（1
Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）；
7.34（2Ｈ，ｄ）；7.80（2Ｈ，ｄ）
【００４１】ジメチルホルムアミド５ｍｌ中０.２１ｇ
のＮ,Ｎ-ジメチルエタノールアミン溶液に０.０７６ｇ
のＫＨ（鉱物油に２０％分散）を加え、その混合物を９
０℃で２時間加熱し、更にジメチルホルムアミド２ｍｌ
中０.３５ｇの３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリドを加え
た。それを同温で４時間保持した後、５ｍｌの１０％酢
酸を加えた。生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、有
機層を水洗してｐＨを中性にし、無水硫酸ナトリウムで
水分を除去した後、減圧下で蒸発し乾燥させた。溶離液
として塩化メチレン／メタノール、９５／５を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製
し、白色糊状固体として上記化合物（Ｉ−ｅ）０.２２
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.31（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
0（3Ｈ，ｓ）；0.90（3Ｈ，ｓ）；2.25（6Ｈ，ｓ）；2.
38（2Ｈ，ｔ）；3.52（2Ｈ，ｔ）；3.50-3.70（4Ｈ，
ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.84（1Ｈ，ｄｄ）；5.00
（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
のＮ,Ｎ-ジメチルエタノールアミン溶液に０.０７６ｇ
のＫＨ（鉱物油に２０％分散）を加え、その混合物を９
０℃で２時間加熱し、更にジメチルホルムアミド２ｍｌ
中０.３５ｇの３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリドを加え
た。それを同温で４時間保持した後、５ｍｌの１０％酢
酸を加えた。生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、有
機層を水洗してｐＨを中性にし、無水硫酸ナトリウムで
水分を除去した後、減圧下で蒸発し乾燥させた。溶離液
として塩化メチレン／メタノール、９５／５を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製
し、白色糊状固体として上記化合物（Ｉ−ｅ）０.２２
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.31（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
0（3Ｈ，ｓ）；0.90（3Ｈ，ｓ）；2.25（6Ｈ，ｓ）；2.
38（2Ｈ，ｔ）；3.52（2Ｈ，ｔ）；3.50-3.70（4Ｈ，
ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.84（1Ｈ，ｄｄ）；5.00
（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
【００４２】実施例６ ３β-(２-アミジノエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｆ） ジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）０.５０ｇをアクリロニ
トリルでシアノエチル化し淡黄色油状の３β-(２-シア
ノエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-20(２２)
-エノリド０.２２ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.20-2.30（2Ｈ，
ｍ）；3.40-3.50（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
2（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄ
ｄ） 乾燥トルエン２ｍｌ中０.２０ｇの３β-(２-シアノエト
キシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド溶液を１.２５Ｍメチルクロロアルミニウム アミ
ドのトルエン溶液０.３９ｍｌに加えた。この溶液をア
ルゴン下８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を
冷却し、シリカゲル（２０ｇ）のクロロホルムスラリー
に溶液を添加して、アルミニウム錯体を分解した。この
混合物を５分間撹拌し、シリカゲルは濾過した。フラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した化合物（０.
２５ｇ）を２ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、更に１
ｍｌジエチルエーテル中０.０５０ｇのシュウ酸溶液を
加えて白色無定形固体の上記化合物（Ｉ−ｆ）０.１９
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.31（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.89（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.45-2.55（2Ｈ，
ｍ）；3.40-3.50（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
2（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄ
ｄ）；6.30（2Ｈ，ｂｓ）；6.60（2Ｈ，ｂｓ）
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｆ） ジギトキシゲニン（ＤＩＧＩ）０.５０ｇをアクリロニ
トリルでシアノエチル化し淡黄色油状の３β-(２-シア
ノエトキシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-20(２２)
-エノリド０.２２ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.20-2.30（2Ｈ，
ｍ）；3.40-3.50（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
2（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄ
ｄ） 乾燥トルエン２ｍｌ中０.２０ｇの３β-(２-シアノエト
キシ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド溶液を１.２５Ｍメチルクロロアルミニウム アミ
ドのトルエン溶液０.３９ｍｌに加えた。この溶液をア
ルゴン下８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を
冷却し、シリカゲル（２０ｇ）のクロロホルムスラリー
に溶液を添加して、アルミニウム錯体を分解した。この
混合物を５分間撹拌し、シリカゲルは濾過した。フラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した化合物（０.
２５ｇ）を２ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、更に１
ｍｌジエチルエーテル中０.０５０ｇのシュウ酸溶液を
加えて白色無定形固体の上記化合物（Ｉ−ｆ）０.１９
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.31（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.89（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.45-2.55（2Ｈ，
ｍ）；3.40-3.50（2Ｈ，ｍ）；4.15（1Ｈ，ｂｓ）；4.8
2（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｄ
ｄ）；6.30（2Ｈ，ｂｓ）；6.60（2Ｈ，ｂｓ）
【００４３】実施例７ ３β-(２-ヒドロキシエチルチオ)-１４β-ヒドロキシ-
５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｇ） ０℃、窒素下でジメチルホルムアミド２０ｍｌ中３β-
メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２
２)-エノリド（II−ａ，製法１）（１.２ｇ）に、２-ブ
ロモエタノール（０.７７ｍｌ）および水酸化ナトリウ
ム（鉱物油に６０％分散）０.０１２ｇを加え、温度が
２５℃になるまで放置した。５時間後反応混合物を０.
５ＭＨＣｌ（０.８２ｍｌ）で処理し過剰な塩基を中和
した後、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を５％重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で蒸発させて更に乾燥した。粗生成物を塩化
メチレン／メタノール／３０％アンモニア溶液、９５／
５／１を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）によって精製し、白色固体の上記化合
物（Ｉ−ｇ）０.９２ｇを得、融点は８２〜８５℃であ
った。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.75(2Ｈ，ｔ）；2.8
0（1Ｈ，ｂｔ）；3.26（1Ｈ，ｂｓ）；3.72（2Ｈ，
ｔ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90
（1Ｈ，ｄｄ）
５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｇ） ０℃、窒素下でジメチルホルムアミド２０ｍｌ中３β-
メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２
２)-エノリド（II−ａ，製法１）（１.２ｇ）に、２-ブ
ロモエタノール（０.７７ｍｌ）および水酸化ナトリウ
ム（鉱物油に６０％分散）０.０１２ｇを加え、温度が
２５℃になるまで放置した。５時間後反応混合物を０.
５ＭＨＣｌ（０.８２ｍｌ）で処理し過剰な塩基を中和
した後、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を５％重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で蒸発させて更に乾燥した。粗生成物を塩化
メチレン／メタノール／３０％アンモニア溶液、９５／
５／１を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）によって精製し、白色固体の上記化合
物（Ｉ−ｇ）０.９２ｇを得、融点は８２〜８５℃であ
った。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝30／70）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.75(2Ｈ，ｔ）；2.8
0（1Ｈ，ｂｔ）；3.26（1Ｈ，ｂｓ）；3.72（2Ｈ，
ｔ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，ｄｄ）；5.90
（1Ｈ，ｄｄ）
【００４４】実施例８ ３β-(２,３-エポキシ）プロピルチオ-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｈ） 実施例７に記載と同様にして、３β-メルカプト-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（II−
ａ，製法１）（０.５０ｇ）を水酸化ナトリウムの存在
下、−１５℃でジメチルホルムアミド１０ｍｌ中エピク
ロロヒドリン（０.２ｍｌ）と反応させ、白色固体の上
記化合物（Ｉ−ｈ）０.４４ｇを得、融点は１５０〜１
５２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.39（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝55／45）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.05-2.25(3Ｈ，
ｍ）；2.53-2.87（5Ｈ，ｍ）；3.07-3.18（1Ｈ，ｍ）；
3.48（1Ｈ，ｂｓ）；4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，
ｄｄ）；5.89（1Ｈ，ｂｓ）
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−ｈ） 実施例７に記載と同様にして、３β-メルカプト-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（II−
ａ，製法１）（０.５０ｇ）を水酸化ナトリウムの存在
下、−１５℃でジメチルホルムアミド１０ｍｌ中エピク
ロロヒドリン（０.２ｍｌ）と反応させ、白色固体の上
記化合物（Ｉ−ｈ）０.４４ｇを得、融点は１５０〜１
５２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.39（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝55／45）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.05-2.25(3Ｈ，
ｍ）；2.53-2.87（5Ｈ，ｍ）；3.07-3.18（1Ｈ，ｍ）；
3.48（1Ｈ，ｂｓ）；4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，
ｄｄ）；5.89（1Ｈ，ｂｓ）
【００４５】実施例９ ３β-(２-アミノエチルチオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｉ） ３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０
(２２)-エノリド（II−ａ，製法１）（０.１２ｇ）およ
び窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド２.０ｍｌ中２−
クロロエチルアミン ハイドロクロリド（０.１１ｇ）
に、０℃で水酸化ナトリウム（鉱物油に６０％分散）
０.０２４ｇを加え、温度が２５℃になるまで放置し
た。５時間後、反応混合物に０.５ＭＨＣｌ（０.８２ｍ
ｌ）を加えて過剰な塩基を中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発し更に乾
燥させた。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノー
ル／３０％アンモニア溶液、９５／５／１を溶離液とし
て用いるフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製した。この純粋な化合物をジエチルエーテル２ｍ
ｌに溶解し、１ｍｌジメチルエーテル中０.０２０ｇの
シュウ酸溶液を加えて、白色固体の上記化合物（Ｉ−
ｉ）０.１０ｇを得、融点は１３０〜１３３℃であっ
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝98／2／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.77（2Ｈ，t）；3.1
2（2Ｈ，ｔ）；4.90（1Ｈ，ｄｄ）；5.05（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ−
ｉ） ３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０
(２２)-エノリド（II−ａ，製法１）（０.１２ｇ）およ
び窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド２.０ｍｌ中２−
クロロエチルアミン ハイドロクロリド（０.１１ｇ）
に、０℃で水酸化ナトリウム（鉱物油に６０％分散）
０.０２４ｇを加え、温度が２５℃になるまで放置し
た。５時間後、反応混合物に０.５ＭＨＣｌ（０.８２ｍ
ｌ）を加えて過剰な塩基を中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発し更に乾
燥させた。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノー
ル／３０％アンモニア溶液、９５／５／１を溶離液とし
て用いるフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製した。この純粋な化合物をジエチルエーテル２ｍ
ｌに溶解し、１ｍｌジメチルエーテル中０.０２０ｇの
シュウ酸溶液を加えて、白色固体の上記化合物（Ｉ−
ｉ）０.１０ｇを得、融点は１３０〜１３３℃であっ
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝98／2／1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.77（2Ｈ，t）；3.1
2（2Ｈ，ｔ）；4.90（1Ｈ，ｄｄ）；5.05（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.90（1Ｈ，ｄｄ）
【００４６】実施例１０ ３β-(２-アミノエチルチオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-
２０(Ｓ) カルダノリド オキサレート （Ｉ−ｊ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-
カルダノリド（II−ｂ、製法２）（０.２０ｇ）を２-ク
ロロエチルアミン ハイドロクロリド（０.１８ｇ）と反
応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｊ）０.１５ｇを
得、融点は１８４〜１８６℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.38（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.92（2Ｈ，t）；
3.25（1Ｈ，ｂｓ）；4.00（1Ｈ，ｔ）；4.29（1Ｈ，
ｔ）
２０(Ｓ) カルダノリド オキサレート （Ｉ−ｊ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-
カルダノリド（II−ｂ、製法２）（０.２０ｇ）を２-ク
ロロエチルアミン ハイドロクロリド（０.１８ｇ）と反
応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｊ）０.１５ｇを
得、融点は１８４〜１８６℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.38（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.92（2Ｈ，t）；
3.25（1Ｈ，ｂｓ）；4.00（1Ｈ，ｔ）；4.29（1Ｈ，
ｔ）
【００４７】実施例１１ ３β-(３-アミノプロピルチオ)-１４β-ヒドロキシ-５
β-カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ
−ｋ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１５ｇ）
を３-クロロプロピルアミン ハイドロクロリド（０.２
３ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｋ）
０.１３ｇを得、融点は１６７〜１７０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.7
8（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.72（1Ｈ，ｂt）；
2.85（2Ｈ，ｔ）；3.20（1Ｈ，ｂｓ）；4.80（1Ｈ，ｄ
ｄ）；4.97（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ）
β-カルド-２０(２２)-エノリド オキサレート （Ｉ
−ｋ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１５ｇ）
を３-クロロプロピルアミン ハイドロクロリド（０.２
３ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｋ）
０.１３ｇを得、融点は１６７〜１７０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝85／15／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.7
8（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.72（1Ｈ，ｂt）；
2.85（2Ｈ，ｔ）；3.20（1Ｈ，ｂｓ）；4.80（1Ｈ，ｄ
ｄ）；4.97（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ）
【００４８】実施例１２ ３β-(３-アミノプロピルチオ)-１４β-ヒドロキシ-５
β-２０(Ｓ)-カルダノリド オキサレート （Ｉ−
ｌ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０
(Ｓ)-カルダノリド（II−ｂ、製法２）（０.２０ｇ）を
３-クロロプロピルアミン ハイドロクロリド（０.２０
ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｌ）０.
１２ｇを得、融点は１７６〜１７８℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.22（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88(3Ｈ，ｓ）；2.74（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.83（2Ｈ，ｔ）；3.19（1Ｈ，ｂｓ）；4.05（1
Ｈ，ｔ）；4.29（1Ｈ，ｔ）
β-２０(Ｓ)-カルダノリド オキサレート （Ｉ−
ｌ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０
(Ｓ)-カルダノリド（II−ｂ、製法２）（０.２０ｇ）を
３-クロロプロピルアミン ハイドロクロリド（０.２０
ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｌ）０.
１２ｇを得、融点は１７６〜１７８℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.22（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88(3Ｈ，ｓ）；2.74（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.83（2Ｈ，ｔ）；3.19（1Ｈ，ｂｓ）；4.05（1
Ｈ，ｔ）；4.29（1Ｈ，ｔ）
【００４９】実施例１３ ３β-(３-アミノプロピルチオ)-１４β-ヒドロキシ-５
β-２０(Ｒ)-カルダノリド オキサレート （Ｉ−
ｍ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０
(Ｒ)-カルダノリド（II−ｃ、製法３）を３-クロロプロ
ピルアミン ハイドロクロリドと反応させ、白色無定形
固体の上記化合物（Ｉ−ｍ）０.１２ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.22（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.66（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.83（2Ｈ，ｔ）；3.19（1Ｈ，ｂｓ）；3.90（1
Ｈ，ｔ）；4.51（1Ｈ，ｔ)
β-２０(Ｒ)-カルダノリド オキサレート （Ｉ−
ｍ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０
(Ｒ)-カルダノリド（II−ｃ、製法３）を３-クロロプロ
ピルアミン ハイドロクロリドと反応させ、白色無定形
固体の上記化合物（Ｉ−ｍ）０.１２ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.22（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.85（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；2.66（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.83（2Ｈ，ｔ）；3.19（1Ｈ，ｂｓ）；3.90（1
Ｈ，ｔ）；4.51（1Ｈ，ｔ)
【００５０】実施例１４ ３β-(２-(１-ピロリジニル）エチルチオ)-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド セスキオキ
サレート （Ｉ−ｎ） ａ）実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの
存在下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）を１-(２
-クロロエチル）ピロリジン０.０８ｍｌと反応させ、白
色固体の上記化合物（Ｉ−ｎ）０.１１ｇを得、融点は
１０４〜１０７℃であった。 ｂ）乾燥ピリジン９ｍｌ中３β-(２-ヒドロキシエチル
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド（Ｉ−ｇ）（０.４０ｇ）に０℃で塩化メシル０.
２２ｍｌを滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間
撹拌し、次に酢酸エチルで希釈後、水洗した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発して更に乾燥さ
せ、メシルオキシ誘導体０.４２ｇを得た。これを精製
せずにそのまま無水エタノール２ｍｌ中ピロリジン溶液
２ｍｌと反応させた。溶液を窒素下で３時間還流し、そ
の後水５ｍｌを加えた。生じた混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸
発して更に乾燥させた。生じた粗生成物を塩化メチレン
／メタノール／３０％アンモニア溶液、９５／５／１を
溶離液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）で精製して、得られた純粋な化合物をジエ
チルエーテル２ｍｌに溶解し、ジメチルエーテル１ｍｌ
中０.０２０ｇのシュウ酸溶液を加えて、白色固体の上
記化合物（Ｉ−ｎ）０.３１ｇを得、融点は１０４〜１
０７℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.42（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；3.20-3.35（3Ｈ，
ｍ）；3.80-3.95（2Ｈ，ｍ）；4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.0
0（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)；12.40（1Ｈ，ｂ
ｓ）
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド セスキオキ
サレート （Ｉ−ｎ） ａ）実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの
存在下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）を１-(２
-クロロエチル）ピロリジン０.０８ｍｌと反応させ、白
色固体の上記化合物（Ｉ−ｎ）０.１１ｇを得、融点は
１０４〜１０７℃であった。 ｂ）乾燥ピリジン９ｍｌ中３β-(２-ヒドロキシエチル
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド（Ｉ−ｇ）（０.４０ｇ）に０℃で塩化メシル０.
２２ｍｌを滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間
撹拌し、次に酢酸エチルで希釈後、水洗した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発して更に乾燥さ
せ、メシルオキシ誘導体０.４２ｇを得た。これを精製
せずにそのまま無水エタノール２ｍｌ中ピロリジン溶液
２ｍｌと反応させた。溶液を窒素下で３時間還流し、そ
の後水５ｍｌを加えた。生じた混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸
発して更に乾燥させた。生じた粗生成物を塩化メチレン
／メタノール／３０％アンモニア溶液、９５／５／１を
溶離液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）で精製して、得られた純粋な化合物をジエ
チルエーテル２ｍｌに溶解し、ジメチルエーテル１ｍｌ
中０.０２０ｇのシュウ酸溶液を加えて、白色固体の上
記化合物（Ｉ−ｎ）０.３１ｇを得、融点は１０４〜１
０７℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.42（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；3.20-3.35（3Ｈ，
ｍ）；3.80-3.95（2Ｈ，ｍ）；4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.0
0（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)；12.40（1Ｈ，ｂ
ｓ）
【００５１】実施例１５ ３β-(２-(Ｎ-メチル-Ｎ-ピロリジニウム）エチルチオ)
-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
クロリド （Ｉ−ｏ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）をヘキサメチ
ルホスホルアミド７ｍｌ中１-(２-クロロエチル)-Ｎ-メ
チルピロリジニウム クロリド０.３４ｇと反応させ、白
色糊状固体の上記化合物（Ｉ−ｏ）０.２９ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.20-2.40（2Ｈ，
ｍ）；2.90（3Ｈ，ｓ）；3.10-3.30（7Ｈ，ｍ）；4.82
（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.91（1Ｈ，ｂｓ)
-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
クロリド （Ｉ−ｏ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）をヘキサメチ
ルホスホルアミド７ｍｌ中１-(２-クロロエチル)-Ｎ-メ
チルピロリジニウム クロリド０.３４ｇと反応させ、白
色糊状固体の上記化合物（Ｉ−ｏ）０.２９ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.20-2.40（2Ｈ，
ｍ）；2.90（3Ｈ，ｓ）；3.10-3.30（7Ｈ，ｍ）；4.82
（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.91（1Ｈ，ｂｓ)
【００５２】実施例１６ ３β-(２-(トリメチルアンモニウム）エチルチオ)-１４
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド クロリ
ド （Ｉ−ｐ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.２０ｇ）
を(２-クロロエチル)トリメチルアンモニウム クロリド
と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｐ）０.１８
ｇを得、融点は２３０〜２３５℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.18（ＳｉＯ2薄層プレート、Ｈ2Ｏ／ｎ
ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ＝50／40／10）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.10-2.40（3Ｈ，
ｍ）；2.80-3.00（3Ｈ，ｍ）；3.15（9Ｈ，ｓ）；3.35
（1Ｈ，ｂｓ）；3.50-3.60（2Ｈ，ｍ）；4.90（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.05（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ)
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド クロリ
ド （Ｉ−ｐ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.２０ｇ）
を(２-クロロエチル)トリメチルアンモニウム クロリド
と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｐ）０.１８
ｇを得、融点は２３０〜２３５℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.18（ＳｉＯ2薄層プレート、Ｈ2Ｏ／ｎ
ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ＝50／40／10）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.10-2.40（3Ｈ，
ｍ）；2.80-3.00（3Ｈ，ｍ）；3.15（9Ｈ，ｓ）；3.35
（1Ｈ，ｂｓ）；3.50-3.60（2Ｈ，ｍ）；4.90（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.05（1Ｈ，ｄｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ)
【００５３】実施例１７ ３β-(３-(１-ピロリジニル）プロピルチオ)-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド オキサレ
ート （Ｉ−ｑ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１２ｇ）
を１-（３-クロロプロピル）ピロリジン（０.０９０
ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｑ）０.
１ｇを得、融点は１７４〜１７７℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.29（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.57（2Ｈ，ｔ）；2.
81（1Ｈ，ｂｔ）；3.15-3.45（4Ｈ，ｍ）；4.80（1Ｈ，
ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド オキサレ
ート （Ｉ−ｑ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１２ｇ）
を１-（３-クロロプロピル）ピロリジン（０.０９０
ｇ）と反応させ、白色固体の上記化合物（Ｉ−ｑ）０.
１ｇを得、融点は１７４〜１７７℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.29（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.57（2Ｈ，ｔ）；2.
81（1Ｈ，ｂｔ）；3.15-3.45（4Ｈ，ｍ）；4.80（1Ｈ，
ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)
【００５４】実施例１８ ３β-(３-(１-ピペラジニル）プロピルチオ)-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−
ｒ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１５ｇ）
を１-（３-クロロプロピル）ピペラジン（０.１３ｇ）
と反応させ、淡黄色固体の上記化合物（Ｉ−ｒ）０.０
９０ｇを得、融点は８７〜９０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝80／20／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.05-2.25（3Ｈ，
ｍ）；2.42（6Ｈ，ｂｔ）；2.52（2Ｈ，ｔ）；2.80（1
Ｈ，ｂｔ）；2.90（4Ｈ，ｔ）；3.22（1Ｈ，ｂｓ）；4.
80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂ
ｓ)
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−
ｒ） 実施例９に記載と同様にして、水酸化ナトリウムの存在
下、３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-
２０(２２)-エノリド（II−ａ、製法１）（０.１５ｇ）
を１-（３-クロロプロピル）ピペラジン（０.１３ｇ）
と反応させ、淡黄色固体の上記化合物（Ｉ−ｒ）０.０
９０ｇを得、融点は８７〜９０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝80／20／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.05-2.25（3Ｈ，
ｍ）；2.42（6Ｈ，ｂｔ）；2.52（2Ｈ，ｔ）；2.80（1
Ｈ，ｂｔ）；2.90（4Ｈ，ｔ）；3.22（1Ｈ，ｂｓ）；4.
80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂ
ｓ)
【００５５】実施例１９ ３β-(２,３-ジヒドロキシプロピルチオ)-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−
ｓ） ５ｍｌのテトラヒドラフラン／水、２／１中０.２０ｇ
の３β-(２,３-エポキシ）プロピルチオ)-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶
液に２５％水性過塩素酸０.６ｍｌを加え、その反応混
合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を重炭酸ナトリ
ウムで塩基性にした後、減圧下で濃縮し、更に塩化メチ
レンで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で蒸発して更に乾燥させた。得られ
た粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル、１０／９０を
溶離液として用いるフラッシュ−カラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の上記化合物（Ｉ
−ｓ）０.１９ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.29（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝20／80）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.50-3.00（3Ｈ，
ｍ）；3.20-3.40（1Ｈ，ｍ）；3.70-3.85（3Ｈ，ｍ）；
4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.89（1Ｈ，
ｂｓ）
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド （Ｉ−
ｓ） ５ｍｌのテトラヒドラフラン／水、２／１中０.２０ｇ
の３β-(２,３-エポキシ）プロピルチオ)-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶
液に２５％水性過塩素酸０.６ｍｌを加え、その反応混
合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を重炭酸ナトリ
ウムで塩基性にした後、減圧下で濃縮し、更に塩化メチ
レンで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で蒸発して更に乾燥させた。得られ
た粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル、１０／９０を
溶離液として用いるフラッシュ−カラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の上記化合物（Ｉ
−ｓ）０.１９ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.29（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝20／80）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.50-3.00（3Ｈ，
ｍ）；3.20-3.40（1Ｈ，ｍ）；3.70-3.85（3Ｈ，ｍ）；
4.80（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1Ｈ，ｄｄ）；5.89（1Ｈ，
ｂｓ）
【００５６】実施例２０ ３β−（３-(１-ピロリジニル)-２-ヒドロキシプロピル
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド （Ｉ−ｔ） ２ｍｌのピロリジン中０.２５ｇの３β-(２,３-エポキ
シ）プロピルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２
０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶液を室温で４８時間撹
拌し、過剰の塩基を蒸発させた後、生じた粗生成物を酢
酸エチル１ｍｌに溶解した。この溶液にジエチルエーテ
ル２ｍｌ中０.０５３ｇのシュウ酸溶液を加えて得られ
た沈殿を濾過後、ジエチルエーテルで洗浄し、白色無定
形固体の上記化合物（Ｉ−ｔ）０.２７ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝80／20／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.40-2.55（2Ｈ，
ｍ）；3.10-3.35（6Ｈ，ｍ）；3.50（1Ｈ，ｂｓ）；3.7
0-3.80（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.91（1Ｈ，ｂｓ)
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド （Ｉ−ｔ） ２ｍｌのピロリジン中０.２５ｇの３β-(２,３-エポキ
シ）プロピルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２
０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶液を室温で４８時間撹
拌し、過剰の塩基を蒸発させた後、生じた粗生成物を酢
酸エチル１ｍｌに溶解した。この溶液にジエチルエーテ
ル２ｍｌ中０.０５３ｇのシュウ酸溶液を加えて得られ
た沈殿を濾過後、ジエチルエーテルで洗浄し、白色無定
形固体の上記化合物（Ｉ−ｔ）０.２７ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝80／20／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CD3OD、TMSからのppm）：0.8
9（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.40-2.55（2Ｈ，
ｍ）；3.10-3.35（6Ｈ，ｍ）；3.50（1Ｈ，ｂｓ）；3.7
0-3.80（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.91（1Ｈ，ｂｓ)
【００５７】３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロピル
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド （Ｉ−ｕ） ５ｍｌのジメチルスルホキシド中０.２５ｇの３β-(２,
３-エポキシ）プロピルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶液を６０℃で
１時間アジ化ナトリウム（０.１８ｇ）と反応させ、そ
の混合物を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧下で蒸発して更
に乾燥させた。生じた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル、５０／５０を溶離液として用いるフラッシュ−ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、無定形固体の
３β-(３-アジド-２-ヒドロキシプロピルチオ)-１４β-
ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド０.１７
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝50／50）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
5（3Ｈ，ｓ）；0.93（3Ｈ，ｓ）；2.50-2.80（3Ｈ，
ｍ）；3.22（1Ｈ，ｂｓ）；3.30-3.45（2Ｈ，ｍ）；3.8
0-3.90（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.85（1Ｈ，ｂｓ)
チオ)-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド （Ｉ−ｕ） ５ｍｌのジメチルスルホキシド中０.２５ｇの３β-(２,
３-エポキシ）プロピルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド（Ｉ−ｈ）溶液を６０℃で
１時間アジ化ナトリウム（０.１８ｇ）と反応させ、そ
の混合物を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧下で蒸発して更
に乾燥させた。生じた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル、５０／５０を溶離液として用いるフラッシュ−ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、無定形固体の
３β-(３-アジド-２-ヒドロキシプロピルチオ)-１４β-
ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド０.１７
ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝50／50）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
5（3Ｈ，ｓ）；0.93（3Ｈ，ｓ）；2.50-2.80（3Ｈ，
ｍ）；3.22（1Ｈ，ｂｓ）；3.30-3.45（2Ｈ，ｍ）；3.8
0-3.90（1Ｈ，ｂｓ）；4.82（1Ｈ，ｄｄ）；5.00（1
Ｈ，ｄｄ）；5.85（1Ｈ，ｂｓ)
【００５８】エタノール２ｍｌ中０.１５ｇの３β-(３-
アジド-２-ヒドロキシプロピルチオ)-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド溶液を１０％パラ
ジウム含有炭酸カルシウムの存在下８時間水素添加し、
その混合物をセライトケーク濾過し減圧下で蒸発させて
乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。その溶液を蒸発し、白色
固体の上記化合物（Ｉ−ｕ）０.１３ｇを得、融点は、
１１９〜１２２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.78（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；1.90-2.20（3Ｈ，
ｍ）；2.72（1Ｈ，ｂｔ）；3.20（1Ｈ，ｂｓ）；4.10
（1Ｈ，ｓ）；4.86（1Ｈ，ｄｄ）；4.95（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ)
アジド-２-ヒドロキシプロピルチオ)-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド溶液を１０％パラ
ジウム含有炭酸カルシウムの存在下８時間水素添加し、
その混合物をセライトケーク濾過し減圧下で蒸発させて
乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。その溶液を蒸発し、白色
固体の上記化合物（Ｉ−ｕ）０.１３ｇを得、融点は、
１１９〜１２２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（ＳｉＯ2薄層プレート、塩化メチ
レン／メタノール／３０％アンモニア溶液＝90／10／
1）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.78（3Ｈ，ｓ）；0.88（3Ｈ，ｓ）；1.90-2.20（3Ｈ，
ｍ）；2.72（1Ｈ，ｂｔ）；3.20（1Ｈ，ｂｓ）；4.10
（1Ｈ，ｓ）；4.86（1Ｈ，ｄｄ）；4.95（1Ｈ，ｄ
ｄ）；5.90（1Ｈ，ｂｓ)
【００５９】中間体の調製 製法１ ３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０
(２２)-エノリド（II−ａ） ５００ｍｌのメタノール／テトラヒドロフラン、２／１
中８.４ｇの３β-アセチルチオジギトキシゲニン（IＶ
−ａ）溶液にアンモニアをガス状で注入し室温で３時間
保持した。その混合物を減圧下で蒸発させて乾燥し、ｎ
-ヘキサン／酢酸エチル、６０／４０を溶離液として用
いるフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、白色固体の上記化合物（II−ａ）５.９
ｇを得、融点は、２１７〜２２０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.48（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；1.00（3Ｈ，ｓ）；2.78（1Ｈ，ｂｔ）；
3.60（1Ｈ，ｂｓ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，
ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)
(２２)-エノリド（II−ａ） ５００ｍｌのメタノール／テトラヒドロフラン、２／１
中８.４ｇの３β-アセチルチオジギトキシゲニン（IＶ
−ａ）溶液にアンモニアをガス状で注入し室温で３時間
保持した。その混合物を減圧下で蒸発させて乾燥し、ｎ
-ヘキサン／酢酸エチル、６０／４０を溶離液として用
いるフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、白色固体の上記化合物（II−ａ）５.９
ｇを得、融点は、２１７〜２２０℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.48（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.8
8（3Ｈ，ｓ）；1.00（3Ｈ，ｓ）；2.78（1Ｈ，ｂｔ）；
3.60（1Ｈ，ｂｓ）；4.81（1Ｈ，ｄｄ）；5.01（1Ｈ，
ｄｄ）；5.88（1Ｈ，ｂｓ)
【００６０】製法２ ３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カ
ルダノリド （II−ｂ） 製法１に記載と同様にして、３β-アセチルチオ-１４β
-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（IＶ−ｂ）
（４.０ｇ）のアンモノリシスによって、化合物（II−
ｂ）３.２ｇを白色固体として得、融点は２１４〜２１
５℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.32（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
8（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.70（1Ｈ，ｄｄ）；
2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.60（1Ｈ，ｂｓ）；4.05（1
Ｈ，ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
ルダノリド （II−ｂ） 製法１に記載と同様にして、３β-アセチルチオ-１４β
-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（IＶ−ｂ）
（４.０ｇ）のアンモノリシスによって、化合物（II−
ｂ）３.２ｇを白色固体として得、融点は２１４〜２１
５℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.32（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
8（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.70（1Ｈ，ｄｄ）；
2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.60（1Ｈ，ｂｓ）；4.05（1
Ｈ，ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
【００６１】製法３ ３β-メルカプト-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｒ)-カ
ルダノリド （II−ｃ） ３β-アセチルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｒ)-
カルダノリド（IＶ−ｃ）を出発物質として上記手順に
従い、白色固体の化合物（II−ｃ）を調製した。融点は
２３０〜２３２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.32（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
5（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.60（1Ｈ，ｄｄ）；
2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.60（1Ｈ，ｂｓ）；3.90（1
Ｈ，ｔ）；4.51（1Ｈ，ｔ）
ルダノリド （II−ｃ） ３β-アセチルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｒ)-
カルダノリド（IＶ−ｃ）を出発物質として上記手順に
従い、白色固体の化合物（II−ｃ）を調製した。融点は
２３０〜２３２℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.32（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
5（3Ｈ，ｓ）；0.99（3Ｈ，ｓ）；2.60（1Ｈ，ｄｄ）；
2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.60（1Ｈ，ｂｓ）；3.90（1
Ｈ，ｔ）；4.51（1Ｈ，ｔ）
【００６２】製法４ ３β-アセチルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２
０(２２)-エノリド（IＶ−ａ） ヘキサメチルホスホルアミド１５０ｍｌ中３α,１４β-
ジヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（Ｖ−
ａ）１４ｇ、トリフェニルホスフィン１０.８ｇおよび
チオール酢酸２.９ｍｌの溶液に、８.１ｍｌのジイソプ
ロピル アゾジカルボキシレートを室温で加えた。２４
時間後、混合物を減圧下で蒸発し乾燥させ、残留物をｎ
-ヘキサン／酢酸エチル、７／３を溶離液として用いる
フラッシュ−カラムクロマトグラフィーで精製し、白色
固体の上記化合物（IＶ−ａ）１２ｇを得た。融点は２
１２〜２１５℃であった（アブラムソンＨ.Ｎ.等、J.Ph
arm.Sciences、(１９７７年)、６６巻、６０２頁では融
点１９８〜２０４℃とある）。
０(２２)-エノリド（IＶ−ａ） ヘキサメチルホスホルアミド１５０ｍｌ中３α,１４β-
ジヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（Ｖ−
ａ）１４ｇ、トリフェニルホスフィン１０.８ｇおよび
チオール酢酸２.９ｍｌの溶液に、８.１ｍｌのジイソプ
ロピル アゾジカルボキシレートを室温で加えた。２４
時間後、混合物を減圧下で蒸発し乾燥させ、残留物をｎ
-ヘキサン／酢酸エチル、７／３を溶離液として用いる
フラッシュ−カラムクロマトグラフィーで精製し、白色
固体の上記化合物（IＶ−ａ）１２ｇを得た。融点は２
１２〜２１５℃であった（アブラムソンＨ.Ｎ.等、J.Ph
arm.Sciences、(１９７７年)、６６巻、６０２頁では融
点１９８〜２０４℃とある）。
【００６３】製法５ ３β-アセチルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-
カルダノリド （IＶ−ｂ） テトラヒドロフラン７５ｍｌ中ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート６.５５ｍｌおよびトリフエニルホスホ
リン８.７ｇの混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にテ
トラヒドロフラン７５ｍｌ中３α,１４β-ジヒドロキシ
-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（Ｖ−ｂ）およびチオー
ル酢酸２.４ｍｌの溶液を滴下して加えた。生じた混合
物を室温で１時間撹拌した。溶液は減圧下で蒸発させて
乾燥し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチ
ル、６０／４０を溶離液として用いるフラッシュ−カラ
ムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物
（IＶ−ｂ）４.２ｇを得た。融点は１７４〜１７７℃で
あった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.34（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
5（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.31（3Ｈ，ｓ）；2.
70（1Ｈ，ｄｄ）；2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；4.05（1Ｈ，
ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
カルダノリド （IＶ−ｂ） テトラヒドロフラン７５ｍｌ中ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート６.５５ｍｌおよびトリフエニルホスホ
リン８.７ｇの混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にテ
トラヒドロフラン７５ｍｌ中３α,１４β-ジヒドロキシ
-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（Ｖ−ｂ）およびチオー
ル酢酸２.４ｍｌの溶液を滴下して加えた。生じた混合
物を室温で１時間撹拌した。溶液は減圧下で蒸発させて
乾燥し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチ
ル、６０／４０を溶離液として用いるフラッシュ−カラ
ムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物
（IＶ−ｂ）４.２ｇを得た。融点は１７４〜１７７℃で
あった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.34（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
5（3Ｈ，ｓ）；0.98（3Ｈ，ｓ）；2.31（3Ｈ，ｓ）；2.
70（1Ｈ，ｄｄ）；2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；4.05（1Ｈ，
ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
【００６４】製法６ ３β-アセチルチオ-１４β-ヒドロキシ-５β-２０(Ｒ)-
カルダノリド （IＶ−ｃ） 上記化合物は白色固体で、３α,１４β-ジヒドロキシ-
５β-２０(Ｒ)-カルダノリド（Ｖ−ｃ）を出発物質とし
て類似に得られた。融点は１８２〜１８４℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.34（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
8（6Ｈ，ｓ）；2.20（1Ｈ，ｄｔ）；2.31（3Ｈ，ｓ）；
2.39（1Ｈ，ｄｄ）；2.59（1Ｈ，ｄｄ）；2.82-3.00（1
Ｈ，ｍ）；3.89（1Ｈ，ｔ）；4.05（1Ｈ，ｂｓ）；4.51
（1Ｈ，ｔ）
カルダノリド （IＶ−ｃ） 上記化合物は白色固体で、３α,１４β-ジヒドロキシ-
５β-２０(Ｒ)-カルダノリド（Ｖ−ｃ）を出発物質とし
て類似に得られた。融点は１８２〜１８４℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.34（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝60／40）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
8（6Ｈ，ｓ）；2.20（1Ｈ，ｄｔ）；2.31（3Ｈ，ｓ）；
2.39（1Ｈ，ｄｄ）；2.59（1Ｈ，ｄｄ）；2.82-3.00（1
Ｈ，ｍ）；3.89（1Ｈ，ｔ）；4.05（1Ｈ，ｂｓ）；4.51
（1Ｈ，ｔ）
【００６５】製法７ ３α,１４β-ジヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カルダノリ
ド （Ｖ−ｂ） ジオキサン７００ｍｌ中９.０ｇの３-オキソ-１４β-ジ
ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（ＶI−ｂ）溶
液にリチウムトリ−テトラ−ブトキシアルミニウム ハ
イドライド１３.７ｇを５〜１０℃で加え、３０分撹拌
後、５％酢酸溶液５００ｍｌを加え、温度が２５℃にな
るまで放置した。ジオキサンを減圧下で蒸留し、残った
混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて更に乾燥した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルから結晶化し白色固体の上記
化合物（Ｖ−ｂ）７.１ｇを得た。融点は１８３〜１８
４℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝65／35）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
2（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.19（1Ｈ，ｄｄ）；
2.70（1Ｈ，ｄｄ）；2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.58-3.72
（1Ｈ，ｍ）；4.05（1Ｈ，ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
ド （Ｖ−ｂ） ジオキサン７００ｍｌ中９.０ｇの３-オキソ-１４β-ジ
ヒドロキシ-５β-２０(Ｓ)-カルダノリド（ＶI−ｂ）溶
液にリチウムトリ−テトラ−ブトキシアルミニウム ハ
イドライド１３.７ｇを５〜１０℃で加え、３０分撹拌
後、５％酢酸溶液５００ｍｌを加え、温度が２５℃にな
るまで放置した。ジオキサンを減圧下で蒸留し、残った
混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて更に乾燥した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルから結晶化し白色固体の上記
化合物（Ｖ−ｂ）７.１ｇを得た。融点は１８３〜１８
４℃であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝65／35）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、CDCl3、TMSからのppm）：0.9
2（3Ｈ，ｓ）；0.97（3Ｈ，ｓ）；2.19（1Ｈ，ｄｄ）；
2.70（1Ｈ，ｄｄ）；2.78-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.58-3.72
（1Ｈ，ｍ）；4.05（1Ｈ，ｔ）；4.42（1Ｈ，ｔ）
【００６６】製法８ ３α,１４β-ジヒドロキシ-５β-２０(Ｒ)-カルダノリ
ド （Ｖ−ｃ） 上記化合物は、白色固体で、３-オキソ-１４β-ジヒド
ロキシ-５β-２０(Ｒ)-カルダノリド（ＶI−ｃ）を出発
物質として類似に得られた。融点は１９５〜１９８℃で
あった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝35／65）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.82（3Ｈ，ｓ）；0.84（3Ｈ，ｓ）；2.42（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.70-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.86（1Ｈ，ｔ）；4.40
（1Ｈ，ｔ）
ド （Ｖ−ｃ） 上記化合物は、白色固体で、３-オキソ-１４β-ジヒド
ロキシ-５β-２０(Ｒ)-カルダノリド（ＶI−ｃ）を出発
物質として類似に得られた。融点は１９５〜１９８℃で
あった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（ＳｉＯ2薄層プレート、ｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル＝35／65）1 Ｈ−ＨＮＲ（300ＭＨｚ、DMSO-d6、TMSからのppm）：
0.82（3Ｈ，ｓ）；0.84（3Ｈ，ｓ）；2.42（1Ｈ，ｄ
ｄ）；2.70-2.98（1Ｈ，ｍ）；3.86（1Ｈ，ｔ）；4.40
（1Ｈ，ｔ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ヴィア・チェントゥレリ１番 (72)発明者 ルイジ・ベルナルディ イタリア、イ−20151ミラノ、ヴィア・ピ ネロロ30番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア、イ−21100ヴァレーゼ、ヴィ ア・ヴェルディ30番 (72)発明者 マウロ・ゴビーニ イタリア、イ−21020メルカロ（ヴァレー ゼ）、ヴィア・ジ・マテオッティ31／ビ番 (72)発明者 マルコ・トリ イタリア、イ−20017ロー（ミラノ）、ヴ ィア・モンテ・グラッパ20番 (72)発明者 ロレダナ・ヴァレンティノ イタリア、イ−20090ブチナスコ（ミラ ノ）、ヴィア・セコンド・ジューニョ４番
Claims (8)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、 記号----は単結合または二重結合を表し；ＸはＳまたは
Ｏであり；ＲはＣ2−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6アルケ
ニルまたはアルキニルであり、非置換または独立して、
オキシラン基、４級アンモニウム基、２-(２-イミダゾ
リニル)基または１個またはそれ以上のハロゲン、Ｏ
Ｒ1、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ4Ｒ5；（式中、 Ｒ1はＨ、または非置換または１個又はそれ以上のＯＨ
もしくはＮＲ6Ｒ7によって置換されているＣ2−Ｃ4アル
キルであるが、但し、Ｘが酸素であり、Ｒ1がＨの場
合、ＲはＣ2−Ｃ6ではなく、Ｃ3−Ｃ6であり、ＮＲ2Ｒ3
またはＣ(ＮＨ)ＮＲ4Ｒ5基から選ばれる少なくとも１個
の基がＲ基中に存在し；Ｒ2、Ｒ3は独立してＨ、メチル
またはＣ2−Ｃ6アルキルであるか、非置換、またはＮＲ
6Ｒ7もしくはＣ3−Ｃ6アルケニルによって置換されてい
る。またはＲ2とＲ3が一緒になって窒素原子とともに所
望により、酸素、硫黄、窒素から選ばれるもう一つのヘ
テロ原子を有する、非置換又は置換された、飽和または
不飽和のヘテロ単環を形成するか、またはＲ2がＨであ
って、Ｒ3がＣ(ＮＨ)ＮＨ2であり；Ｒ4、Ｒ5は独立し
て、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ4アルケニルで
あるか、またはＲ4とＲ5が一緒になって、窒素原子とと
もに５員環または６員環のヘテロ単環を形成し；Ｒ6、
Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、また
はＲ4とＲ5が一緒になって、窒素原子とともに所望によ
り、酸素、硫黄、窒素から選ばれるもう一つのヘテロ原
子を有する、飽和または不飽和の５員環または６員環の
ヘテロ単環を形成する）により置換されている］で示さ
れる、ジギトキシゲニンおよびジヒドロジギトキシゲニ
ン ３β−誘導体および医薬的に許容され得るその塩。 - 【請求項２】３β-(２-(トリメチルアンモニウム）エト
キシ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリドクロリド、 ３β-(２-アミノエトキシ）-１４β-ヒドロキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(２-アミノプロポキシ）-１４β-ヒドロキシ-５β
-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(２-(１-ピロリジニル）エトキシ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(２-(１-ピロリジニル）プロポキシ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(３-ジメチルアミノプロポキシ）-１４β-ヒドロ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(３-(１-ピロリジニル）プロポキシ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(２-(１-ピペラジニル）エトキシ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(３-(１-ピペラジニル）プロポキシ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド、 ３β-(２-(２-イミダゾリン-２-イル）エトキシ）-１４
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-(１-イミダゾリル）エトキシ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-グアニジノ-エトキシ）-１４β-ヒドロキシ-
５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ）-１４β-
ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-(１-ピロリジニル)-２-ヒドロキシプロポキ
シ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エ
ノリド、 ３β-(３-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ）プロ
ポキシ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２
２）-エノリド、 ３β-(３-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルアミノ）
プロポキシ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０
（２２）-エノリド、 ３β-(２-(２-ジメチルアミノエトキシ）エトキシ）-１
４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリ
ド、 ３β-(２-アミジノエトキシ）-１４β-ヒドロキシ-５β
-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-ヒドロキシエチルチオ）-１４β-ヒドロキシ-
５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-ヒドロキシプロピルチオ）-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２,３-エポキシプロピルチオ）-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-クロロ-２-ヒドロキシプロピルチオ）-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-(Ｎ-メチル-Ｎ-ピロリジニウム)エチルチオ）
-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリ
ド クロリド、 ３β-(２-(トリメチルアンモニウム)エチルチオ）-１４
β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド
クロリド、 ３β-(２-アミノエチルチオ）-１４β-ヒドロキシ-５β
-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-アミノプロピルチオ）-１４β-ヒドロキシ-５
β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(４-アミノ-(Ｅ)-２-ブテニルチオ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(４-アミノ-２-ブチニルチオ）-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-メチルアミノエチルチオ）-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-ジメチルアミノエチルチオ）-１４β-ヒドロ
キシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-(１-ピロリジニル）エチルチオ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-(１-ピロリジニル）プロピルチオ）-１４β-
ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-モルホリノエチルチオ）-１４β-ヒドロキシ-
５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-(１-ピペラジニル)エチルチオ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-(１-ピペラジニル)プロピルチオ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-(２-イミダゾリン-２-イル)エチルチオ）-１
４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリ
ド、 ３β-(２-(１-イミダゾリル）エチルチオ）-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-カルド-20(22)-エノリド、 ３β-(２-(２-アミジノ）エチルチオ）-１４β-ヒドロ
キシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２-グアジニノエチルチオ）-１４β-ヒドロキシ-
５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２,３-ジヒドロキシプロピルチオ）-１４β-ヒド
ロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルチオ）-１４β
-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(２,３-ジアミノプロピルチオ）-１４β-ヒドロキ
シ-５β-カルド-２０（２２）-エノリド、 ３β-(３-(１-ピロリジニル）-２-ヒドロキシプロピル
チオ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-
エノリド、 ３β-(３-(１-ピペラジニル）-２-ヒドロキシプロピル
チオ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-
エノリド、 ３β-(３-(１-イミダゾリル）-２-ヒドロキシプロピル
チオ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-
エノリド、 ３β-(３-グアニジノ-２-ヒドロキシプロピルチオ）-１
４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２２）-エノリ
ド、 ３β-(３-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ）プロ
ピルチオ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０（２
２）-エノリド、 ３β-(３-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルアミノ）
プロピルチオ）-１４β-ヒドロキシ-５β-カルド-２０
（２２）-エノリドおよび対応する１４β-ヒドロキシ-
５β-２０(Ｓ)-および１４β-ヒドロキシ-５β-２０
(Ｒ)-カルダノリドから選択される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 式(II)： 【化２】 ［式中、Ｘは先に定義された意味］で示された化合物と
式(III)： Ｒ−Ｙ （III） ［式中、Ｙは電子求引基であり、Ｒは上記で定義された
意味］で示される化合物とを縮合し、得られた式（Ｉ）
で示される化合物を所望により医薬的に許容され得る塩
に転換することを含む、請求項１記載の化合物の製造
法。 - 【請求項４】 反応が、不活性非プロトン溶媒中あるい
は式（III）の化合物そのもの中で、強塩基の存在下、
−２０℃から約１１０℃範囲の温度で行われる、請求項
３記載の製造法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容さ
れ得るその塩および医薬的に許容され得る担体および／
または希釈剤を含む医薬組成物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）で示される化合物の有効量、ま
たはその医薬的に許容され得るその塩の等量および賦形
剤および／または希釈剤を含む心臓血管疾患の処置のた
めの経口または非経口投与可能な医薬組成物。 - 【請求項７】 高血圧の処置のための請求項６記載の組
成物。 - 【請求項８】 心臓疾患の処置のための請求項６記載の
組成物。
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