DE2833472A1

DE2833472A1 - Digitoxigenin-monodigitoxosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2833472A1
Application number: DE19782833472
Authority: DE
Inventors: Hubert Dr Flasch
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1978-07-29
Filing date: 1978-07-29
Publication date: 1980-03-06

Description

Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wertvolle Verbindungen (A) der allgemeinen Formel in der R1 oder R2 gleich oder verschieden sein können und je--weils eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe mit jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeuten und wenn dez Zuckerrest Digitoxose ist entweder R1 oder R2 ein Wasserstoffatom sein kann oder aber im Fall der bezüglich der Digitoxose-Kohlenstoffatome 3' und/oder 4' epimeren Zucker R1 und/oder R2 Wasserstoffatome sein können oder in der R1 und R2 zusammen eine Carbonylgruppe bedeuten, und 3'-Oxo-digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (B) der allgemeinen Formel in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe mit jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet1 und 4'-Oxo-digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (C) der allgemeinen Formel in der R4 dwe oben angegebene Bedeutung von R3 hat sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen präparaten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen A, B und C der allgemeinen Formeln I, II und III, die sich von bekannten, ähnlich aufgebauten Glykosiden im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß sie nur einen Digitoxoserest enthalten, der stereochemisch abgewandelt sein kann, und dessen Hydroxygruppen entweder veräthert oder verestert sind oder aber unter Ausbildung der Oxoverbindungen oxidiert wurden, haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind, in entsprechender Dosierung eingesetzt, cardiotonisch gut wirksam und daher für die Herztherapie, insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienzen, geeignet.
Es ist bekannt, daß die üblicherweise für die Behandlung der Herzinsuffizienz verwendeten oral applizierten Digitalisglykoside wie Digoxin oder Digitoxin vorwiegend über die Niere ausgeschieden werden. Diese Eigenschaft ist beim Digoxin dann von Nachteil, wenn eine Niereninsuffizienz vorliegt, weil das Glykosid infolge der erniedrigten oder ganz fehlenden Filtrationsleistung der Niere nur verzögert ausgeschieden wird und durch Kumulation zu Intoxikationen führen kann. Für Digitoxin kann zwar bei eingeschränkter Nierenfunktion die biliäre Elimination, d.h. durch die Galle und damit über den Darm so groß werden, daß die Gesamtausscheidung, verglichen mit Nierengesunden, nicht vermindert wird. Nachteilig bleibt aber, daß es mit einer in Jedem Fall vorliegenden Halbwertzeit von 6 - 10 Tagen in der Therapie schwer steuerbar ist.
In Jüngerer Zeit zeigten Untersuchungen, daß die Elimination von DigitoxiFenin-monodigitoxosid weitgehend unabhängig von der glomerulären Filtrationsrate ist, weil durch eine verstärkte Lebertätigkeit die Metabolnsierungsrate des Monosids erhöht werden kann. Aufgrund seiner hohen Ronjugationsrate liegt weiterhin bereits 12 Stunden nach oraler Gabe die gesamte Glykosidmenge in konjugierter Form vor. (H.F. Vöhringer u. Mitarb., 83. Jahrestagung der Dtsch. Ges. Inn. Med., Wiesbaden 1977). Die dadurch bedingte rasche Elimination einerseits und die verminderte Kumulation im Myocard andererseits setzen aber den therapeutischen Wert des Dioxigenin-monodigitoxosids erheblich herab.
Der Metabolisierungsgrad der erfindllngsgemnBen Derivate ist dagegen geringer, da die verätherten bzw. veresterten oder oxidierten oder stereochemisch abgewandelten Monosid-Hydroxygruppen nur noch in geringem Maße der metabolischen Konjugation unterliegen. Außerdem wird durch die Substitution der Zuckerhydroxylgruppen die Polarität dieser Monoside herabgesetzt und damit eine erhebliche Verbesserung der Resorption bewirkt.
Daher sind auch mit diesen Verbindungen höhere Gewebskonzentrationen erreichbar.
Mit der Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen A, B und C ist es nunmehr gelungen, Herzglykoside zu erhalten, die überraschenderweise sowohl eine günstige therapeutische Einsatzfähigkeit als auch eine gute Wirksamkeit in gleichem Maße besitzen.
Es sind die gute Resorbierbarkeit und günstigen Eliminationseigenschaften,wie unter anderem die überwiegende Eliminierung über den Darm, die bewirken, daß auch bei Insuffizienzen der Niere ein optimaler Blutspiegelwert bzw. eine optimale Gewebskonzentration aufrecht erhalten werden können, ohne daß Gefahren durch Kumulationserscheinungen auftreten.
Die hohe Herzwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist as der Tabelle 1 ersichtlich, in der die Hatcher-Dosis und mit C50% die molare Konzentration, die 60 Minuten nach Substanzzugabe, bezogen auf das Ausgangsniveau, eine Zunahme der Kontraktionskraft am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel um 50% bewirkt, aufgeführt sind.
Tabelle 1 Digitoxigenin-mono- Hatcher-Katze, i.v. C50% digitoxosid-Derivate LD100 (mg/kg) (µ Mol) 3'-Acetyl- 0.67 0.86 4'-Acetyl- 0.44 0.14 3',4'-Diacetyl 0.67 0.29 3'-Oxo-4'-acetyl- 0.55 0.145 3'-Epi-4'-acetyl- 0.43 0.15 3'-Epi- 0.41 0.163 4'-Methyl- 0.38 0.066 3',4'-Dimethyl- 1.14 1.15 3',4'-Dimethoxymethyl- 0.89 0.52 3',4'-Cyclocarbonyl- 0.55 0.039 In der folgenden Tabelle 2 sind für Digitoxigenin-monodigi toxosid-Derivate die Rf-Werte von K:ieselgel-Dünnschicht-Chromatogrammen bei Verwendung des Laufmittels Essigsäureäthylester mit dem Rf-Wert von Digitoxigenin-monodigitoxosid verglichen.
In der Höhe der Rf-Werte drückt sich die Stärke der Lipophilie der Verbindung aus. Da lipophilere Verbindungen die Lipoid-Eiweiß-Schranke leichter durchdringen, sind diese Derivate auch besser enteral resorbierbar.
Tabelle 2 Digitoxigenin-mono- Rf-Wert digitoxosid-Derivate 3'-Acetyl- 0,31 4'-Acetyl- 0,38 3',4'-Diacetyl- 0,51 3'-Oxo-4'-acetyl- 0,49 3'-Epi-4'-acetyl- 0,40 3' -Methyl- 0,36 4'-Methyl- 0,33 3' ,4'-Dimethyl- 0,52 3',4'-Dimethoxymethyl- 0,42 3',4'-Cyclocarbonyl- 0,50 Vergleich: Digitoxigeninmonodigitoxosid 0,28 Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen A, B und C können, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragess, Pillen und Tabletten, verwendet werden. Die Dosierung beträgt-0,1 - 1 mg pro Tag beim Menschen.
Die erfindungsgemäßen Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate A der allgemeinen Formel I werden aus den entsprechenden 3'- und 4'-Hydroxyverbindungen durch Veresterung und Verätherung oder durch Epimerisierung von von Digitoxigenin-monodigitoxosid verhalten.
Je nachdem, welchen sterischen Aufbau diese 3', 4'-Dioxy-Derivate haben, sind entweder das Digitoxigenin-monodigitoxosid selbst oder die aus Digitoxigenin-monodigitoxosid über die, wie im folgenden noch beschrieben, nach Oxidation vorliegenden 3'- oder 4'-Oxoverbindungen IV und V und anschließender Reduktion erhaltenen, epimeren 3', 42-Dihydroxyverbindungen als Ausgangsverbindungen VI geeignet. Zu diesen Ausgangsverbindungen gehören auch die nacheinander zweimal über die Oxoverbindung und die anschließende Reduktion sowohl bezüglich des 3' als auch des 4' Kohlenstoffatoms epimerisierten Dihydroxyverbindungen, die hier auch als Epimere bezeichnet werden. Die Oxoverbindungen, die auch zu den Verbindungen B und C zählen, sowie die epimeren Monoside sind also nicht nur erfindungsgemäß pharmakologisch wirksam, sie stellen darüber hinaus auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der stereochemisch abgewandelten oder der substituierten Derivate dar.
Man erhält daher auf diesem Wege einerseits aus Digitoxigenin-mondigitoxosid erfindungsgemäße Derivate mit dem 3'-Substituenten in quasiaxialer Lage sowie dem 4'-Substituenten in quasiäquatorialer Lage. Andererseits gelangt man über die 3'-Oxoderivate (IV) oder über die 4'=0xoderivate (V) des selben Nonosids zu den Derivaten mit Jeweils beiden Substituenten in der quasiäquatorialen Lage oder der quasiaxialen Lage. Nach zweimaliger Anwendung dieser Epimerisierungsverfahren erhält man die Verbindungen mit in 3'-Stellung befindlichen Substituenten in quasiäquatorialer Lage und in 4'-Stellung befindlichen Substituenten in quasiaxialer Lage.
Zur Herstellung der 3'-Xonoester wird beispielsweise der 3'9 4'-Dihydroxyzucker in inerten Lösungsmitteln mit einem -rthoester in Gegenwart saurer Katalysatoren bei Temperaturen 0s O - 1000, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt. Beroz ,; wird die Umsetzung mit Orthoessigsäuretriäthylester durchgeführt.
Die 4'-Monoester sowie die 3'-, 4'-Diester können mit Säureanhydriden in Gegenwart alkalischer Katalysatoren bei rzmperaturen von 0 - 1000, vorzugsweise bei 0 - 100, erhalten werden Besonders geeignet für diese Umsetzung hat sich Acetanhydrid erwiesen.
Die Desacylierung dieser Ester-Derivate erfolgt in an sich bekannter Weise mit ammoniakalischem Methanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die cyclischen Kohlensäurediester sind aus den Dihydroxyverbindungen in alkalischem Milieu, beispielsweise in Pyridin als Lösungsmittel, in guten Ausbeuten bei niedrigen Temperaturen mit Phosgen erhältlich.
Die Herstellung der Mono- und Dialkyläther aus den Hydroxyverbindungen erfolgt mit Alkylierungsmitteln wie Alkylsulfaten in Gegenwart-von Bariumhydroxid, Zinkoxid oder Aluminiumoxid, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Methylierungen -werden vorzugsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren mit Diazomethan oder Orthoameisensäuretrimethylester bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise um 00, durchgeführt.
Alkoxyalkyläther werden mit geeigneten Alkoxyalkylhaliden wie z.B. Methoxymethylchlorid oder Äthoxymethylchlorid in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer organischen Base> insbesondere einer tertiären t;tickstoffbase, wie z.ß. N,N-I)imethylanilin, Triäthylamin oder Pyridin, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Oxoderivate B und C der allgemeinen Formel II und III sind aus den partiellen alkylierten oder acylierten Monosiden der allgemeinen Formeln VII und VIII durch Oxidation der freien glykosidischen Hydroxygruppe mit Oxidationsmitteln wie Chrom-VI-oxid, vorzugsweise in Form von Kiliany-Lösung oder mit Dimethylsulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Edelmetalloxiden auch in Gegenwart von Luftsauerstoff erhältlich. Bei Oxidationen mit Chrom-VI sind Aceton/ 04asser-Gemische die geeignetesten Lösungsmittel.
s Ausgangsverbindung zur Herstellung der partiell 4 rten oder acylierten Monoside der Formeln VII und VIII @n die Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VI, die oben angegeben veräthert oder verestert werden können. Nach Einführung der Oxogruppe können diese Schutzgruppen wie schon zur brieben wieder abgespalten werden.
Die Reduktion der Oxogruppe, die mit komplexen Metallhydriden wie z.B. Natriumborhydrid unter bekannten Reaktionsbedinumngen erfolgen kann, führt dann wieder unter Ausbildung glykozidischer Hydroxylgruppen zu den bezüglich Digitoxose stereochemisch umgewandelten epimeren Monosiden. Mit diesem Verfahren sind, gegebenenfalls nach Wiederholung, ausgehend vom Digitoxigenin-monodigitoxosid, alle mit der Formel VI beschriebenen stereoisomeren Formen erhältlich.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 3'-Acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 1 g Digitoxigenin-monodigitoxosid wird in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 ml Orthoessigsäuretriäthylester versetzt. Nach eineinhalbstündigem Rühren bei 250 werden 500 /ul 0.1 n HCl zugegeben und danach wird noch weitere 30 Minuten gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit 0.1 n NaOH auf pH 6 eingestellt ist, wird mit Chloroform extrahiert. Aus den£ Eindampfrückstand erhält man nach Kristallisation mit Methanol/Wasser 0.8 g 3'-Acetyldigitoxigeninmonodigitoxosid.
Fp.: 143-146° Summenformel: H4608 Mol.-Gew.: 546.7 Analyse: ber. C 68.05 H 8.41 gef. C 68.09 H 8.61 IR-Spektrum: 1785, 1745, 1640, 1250, 1075, 1025, 1000 cm' NMR (CDCl3): 0.86 (s), 0.92 (s), 0.8 - 2.5 (m), 2.1 (s), 2.5 - 4.7 (m), 4.87 (m), 5.25 (d), 5.85 (m) ppm (S).
Beispiel 2 4'-Acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 1.5 g Digitoxigenin-monodigitoxosid werden in 30 ml Dimethylenformamid gelöst und mit 0.24 g Triäthylendiamin und 0.3 ml Acetanhydrid 24 Stunden bei 40 gehalten. Der nach Zugabe von Eiswasser anfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 60% Methanol kristallisiert.
Fp.: 1960 Summenformel: C31H4608 Mol.-Gew.: 546.7 Analyse: ber. C 68.05 H 8.41 gef. C 67.65 H 8.62 IR-Spektrum: 1820, 1750, 1740, 1640, 1625, 1245, 1070, 1050, 1025, 1000 cm 1 Beispiel 3 3',4'-Diacetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid Aus 1 g 4'-Acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid erhält man durch Acetylierung mit 0.3 ml Acetanhydrid entsprechend Beis- ei e zu 2 0.8 g 3',4'-Diacetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid.
Fp.: 208-209° Summenformel: C33H48O9 Mol.-Gew.: 588.7 Analyse: ber. C 67.3 H 8.2 gef. C 68.2 H 8.3 IR-Spektrum: 1785, 1775, 1755, 1750, 1725, 1635, 1625, 1255, 1235, 1215, 1155, 1055, 1020, 990 cm 1 NMR (CDGl3): 0.88 (s), 0.93 (s), 0.8 - 2.4 (m), 2.02 (s), 2.13 (s), 2.5 - 3.1 (m), 3.4 - 4.0 (m), 4.06 (s), 4.55 (d), 4.72 (t), 4.94 (s), 5.48 (q), 5.89 (s) ppm Beispiel 4 3'-Oxo-4'-acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 250 mg 4'-Acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid werden in 90 ml Aceton gelöst und anschließend wird bei 80 0.7 ml Kiliany-Lösung (26.6 g CrO3, 40 ml H20, 23 ml konz. H2S04,ad 100 ml H20) zugesetzt. Nach 5 Minuten gibt man 0.83 g Na-Acetat in 88 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und extrahiert fünfmal mit je 50 ml Chloroform. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phasen erhält man 220 mg 3'-Oxo-4'-acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid nach Kristallisation aus Methanol/Wasser.
Fp.: 223-225° Summenformel: C31H44O8 Mol.-Gew. 545.7 Analyse: ber. C 68.2 H 8.3 gef. C 67.7 H 8.7 IR-Spektrum: 1800, 1755, 1740, 1625, 1230, 1135, 1075, 1025cm-1 NMR(CDCl3): 0.87 (s), 0.84 (s), 0.7 - 2.4 (m), 2.18 (s), 2.76 (d), 3.4 - 3.9 (m), 4.7 - 5.1 (m), 5.87 (m), 7.3 (s) ppm (6), Beispiel 5 3'-Epi-4'-acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 180 mg 3'-Oxo-4'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid werden in 18 ml Methanol mit 45 mg NaBH4 eine Stunde bei 250 gerührt. Nach Neutralisation mit zehnprozentiger Essigsäure wird die Reaktionslösung eingeengt, mit Chloroform aufgenommen und gegen Wasser ausgeschüttelt. Aus der organischen Phase erhält man nach Reinigung über präparative Schichtchromatographie 140 mg 3 -Epi-4 -acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid.
Fp.: 122-130° Summenformel: C31H46°8 Mol.-Gew.: 546.7 Analyse: ber. C 68.05 H 8.41 gef. C 67.70 H 8.61 IR-Spektrum: 1780, 1745, 1620, 1245, 1225, 1070, 1025 cm-1 Beispiel 6 3'-Epi-digitoxigenin-monodigitoxosid 500 mg 3'-Epi-4'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid werden mit zehnprozentigem ammoniakalischem Methanol bei 250 20 Stunden lang desacetyliert. Man erhält 300 mg 3'-Epi-digitoxigeninmonodigitoxosid.
Fp.: 169-170° Summenformel: C29H4407 Mol.-Gew.: 504.7 Analyse: ber. C 68.96 H 8.79 gef. C 68.05 H 8.55 IR-Spektrum: 1805, 1790, 1760, 1735, 1725, 1630, 1160 - 1170, 1130, 1065, 1035 cm 1 Beispiel 7 4'-Oxo-3'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid -l g 3'-Acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid wird entsprechend Beispiel 4 oxidiert. Nach schichtchromatographischer Trennung und Kristallisation aus Methanol/Wasser erhält man 4'-Oxo-3'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid. Fp.: 239-241° Summenformel: C31H44O8 Mol.-Gew.: 544.7 Analyse: ber. C 68.38 H 8.09 gef. C 68.37 H 8.04 IR-Spektrum: 3490, 1780, 1740, 1620, 1230, 1085, 1065, 1025 cm NMR-Spektrum: 5.89 (m), 5.75 (t), 4.65-5.25 (m), 4.19 (q), 2.14 (s), 1.44 (d), 0.94 (s), 0.88 (s), 0.8-2.9 (m) ppm (#).
Beispiel 8 4'-Epi-3'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid 500 mg 4'-Oxo-3'-acetyldigitoxigenin-monodigitoxosid werden entsprechend Beispiel 5 umgesetzt. Nach schichtchromatographischer Reinigung erhält man 4'-Epi-3'-acetyldigitoxigeninmonodigitoxosid.
Summenformel: C31H46O8 Nol.-Gew.: 546.7 IR-Spektrum: 3460, 2930, 2870, 1780, 1740, 1620 (Schulter), 1240, 1170, 1065, 1045, 1025 cm 1 Beispiel 9 4'-Epi-digitoxigenin-monodigitoxosid Entsprechend Beispiel 6 erhält man aus 300 mg 4'-Epi-3'-acetyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 150 mg 4'-Epi-digitoxigenin-monodigitoxosid. Fp.: 161-167° Summenformel: C29H44O7 Mol.-Gew.: 504.7 IR-Spektrum: 7450, 2530, 2880, 1750 mit Schulter bei 1790, 1620, 1170, 1135, 1070, 1025 cm 1 Beispiel 10 4'-Methyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 900 mg Digitoxigenin-monodigitoxosid in 7 ml Dimethylformamid und 7 ml Toluol werden mit 55 mg Ba(OH)2 und 80 mg Al203 (neutral) versetzt und nach Zutropfen von 0.8 ml Dimethylsulfat in 80 ml Toluol 24 Stunden bei 250 gerührt. Danach wird über Kieselgel filtriert, mit Chloroform gewaschen und mit Pyridin neutralisiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und reinigt das Rohprodukt schichtchromatographisch. Man erhält 400 mg 4'-Methyl-digitoxigenin-monodigitoxosid.
Fp.: 143-149° Summenformel: C30H4607 Mol.-Gew.: 518.-? Analyse: ber. C 69.40 H 8.94 gef. C 69.48 H 9.01 IR-Spetrum: 1785, 1750, 1620 - 1635, 1165, 1145, 1100, 1080, 1030, -1005, 990 cm 1 Beispiel 11 3',4'-Dimethyl-digitoxigenin-monodigitoxosid 1 g Digitoxigenin-monodigitoxosid wird in 8 ml absolutem Dimethylformamid und 8 ml absolutem Toluol gelöst. Nach Zusatz von 500 mg ZnO und 750 mg Al203 gibt man 10 ml Dimethylsulfat in 50 ml Toluol zu und rührt 24 Stunden bei 250. Der Ansatz wird mit einem Drittel des Volumens zehnprozentigem Ammoniakwasser unter Eiskühlung versetzt. Dann wird 2 Stunden mit Chloroform extrahiert und über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Laufmittel: Ather). Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 600 mg 3',4'-Dimethyl-digitoxigenin-monodigitoxosid.
Fp-: 166-168° Summenformel: C31H4807 Mol.-Gew.: 532.7 Analyse: ber. C 69.92 H 9.02 gel. C 69.93 H 8.63 IR-Spektrum: 2840, 1810, 1780, 1740, 1625, 1135, 950 - 1195 cm 1 NMR (DMSO-d6):0.7 - 2.4 (m), 0.78 (s), 0.87 (s), 1.16 (d), 2,37 (m), 3.21 (s), 3.28 (s), 4.40 (m), 4.73 (m), 3.76 (m), 3.96 (s), 4.01 (s), 4.93 (s), 5.70 (s), 5.78 (s), 5.91 (s), ppm Beispiel 12 3',4'-Dimethoxymethyl-digitoxigenin-monodigitoXosid 600 mg Digitoxigenin-monodigitoxosid in 10 ml Dimethylformamid und 6 ml N,N-Dimethylanilin werden unter Rühren mit 3 ml Ohlordimethyläther versetzt und noch eine Stunde bei 5° stehengelassen. Nach chromatographischer Isolierung des Reaktionsprodukts über Kieselgel (Laufmittel: Chloroform) erhält man nach Umkristallisation aus Methanol 400 mg 3',4'-Dimethoxymethyl-digitoxigenin-monodigitoxosid.
Fp.: 151-158° Summenformel: C53H52°9 Mol.-Gew.: 592.8 Analyse: ber. C 66.85 H 8.79 gef. C 66.67 H 8.71 IR-Spektrum: 2830, 1790, 1755, 1625, 1150, 111Q, 1095, 1050 1030 cm 1 Beispiel 13 Digitoxigenin-monodigitoxosid-3',4'-cyclocarbonat 500 mg Digitoxigenin-monodigitoxosid in 25 ml Pyridin ergeben mit einem Überschuß Phosgen in absolutem Toluol bei 0 - 2° 480 mg Reaktionsprodukt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 400 mg Digitoxigenin-monodigitoxosid-3',4'-cyclocarbonat.
Fp.: 223-226° Summenformel: C30H4208 Mol.-Gew.: 530.7 Analyse: ber. C 67.9 H 8.0 gef. C 67.8 H 8.27 IR-Spektrum: 3480, 1790, 1775, 1735, 1625 cm-1 NMR (DMSO-d6):0.78 (s), 0.80 (m), 0.87 (s), 0.80 - 2.5 (m), 1.23 (d), 2.7 (m), 3.7 (q), 3.8 - 4.2 (m), 4.03 (s), 4.43 (t), 4.92 (s), 5.90 (s) ppm (S).

Claims

Patentansprüche 1. Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (A) der allgemein Formel in der R1 oder R² gleich oder verschieden sein können und Jeweils eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe mit Jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeuten und wenn der Zuckerrest Digitoxose ist entweder R1 oder R2 ein Wasserstoffatom sein kann oder aber im Fall der bezüglich der Digitoxose-Eohlenstoffatome 3' und/oder 4' epimeren Zucker R1 und/oder R2 Wasserstoffatome sein können oder in der R1 und R2 zusammen eine Carbonylgruppe bedeuten, und 3'-Oxo-digitoxigenin-monodigitoxosid-Deri vate (B) der allgemeinen Formel O zog K (11) R O - 2 -

in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxyalkyl oder Acylgruppe mit Jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet, und 4'-Oxo-digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (C) der allgemeinen Formel in der R4 die oben angegebene Bedeutung von R3 hat.
2. Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß , R2, R3 und/oder R4 die Acetylgruppe bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (A) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) wenn OR1 ein in 3'-Stellung befindlicher Substituent in quasiaxialer Lage und oR2 ein in 4'-Stellung befindlicher Substituent in quasiäquatorialer Lage ist, als Ausgangsverbindung Digitoxigenin-monodigitoxosid verwendet, b) wenn OR¹ und OR² in 3'- und 4'-Stellung befindliche Substituenten in quasiäquatorialer Lage sind, als Ausgangsverbindung ein 3' -Oxo-digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivat der allgemeinen Formel in der die Schutzgruppe R3 eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe bedeutet, verwendet, c) wenn OR1 und oR2 in 3'- und 4'-Stellung befindliche Substituenten in quasiaxialer Lage sind, als Ausgangsverbindung ein 4'-Oxo-digitoxigenin-digitoxosid-Derivat der allgemeinen Formel in der R4 die Bedeutung von R3 hat, verwendet und d3 wenn OR1 ein in 3'-Stellung befindlicher Substituent in quasiäquatoriaier Lage und oR2 ein in 4'-Stellung befindlicher Substituent in quasiaxialer Lage ist1 als Ausgangsverbindung 3'-Epi-4'-oxo- oder 3'-Oxo-4'-epidigitoxigenin-monodigitoxosid bzw. diese mit den obengenannten Schutzgruppen R3 und R4 geschützten Epimeren verwendet und diese Ausgangsverbindungen, nachdem gegebenenfalls 3'-oder 4'-Oxogruppen, vorzugsweise mit Hydriden, in die Hydroxyverbindungen überführt wurden-und gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt wurden, mit einem Orthoester, einem Säureanhydrid, einem Säurehalogenid oder Phosgen oder mit einem Alkylierungsmittel bzw. Alkoxyalkylierungsmittel, vorzugsweise einem ilkylsulfat oder Diazomethan, umsetzt.

. Verfahren zur Herstellung der Digitoxigenin-monodigitoxosid-Derivate (B) und (G) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Digitoxigenin-monodigitoxosid oder die epimeren Monoside partiell alkyliert oder acyliert und die gebildeten 3-Hydroxy-4'-alkoxy- bzw. die 3' -Alkoxy-4' -hydroxy-Verbindungen oder die entsprechenden alkoxyalkylierten oder acylierten Derivate mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Chrom-VI-Oxid oder Dimethylsulfoxid,umsetzt.

Pharmazeutisches Präparat, das eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.