DE60205377T2

DE60205377T2 - Verfahren zur arylierung von funktionalisierten o-allyl erythromycin derivaten

Info

Publication number: DE60205377T2
Application number: DE60205377T
Authority: DE
Inventors: Weijiang Zhang; Chi-Ping Margaret HSU; R. Anthony Haight; John Matthew PETERSON; A. Bikshandarkoil NARAYANAN
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-21
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2022-05-22
Also published as: IL159004A0; ES2246403T3; TWI246515B; BR0206106A; EP1399458B1; MXPA03010939A; KR20040014537A; DE60205377D1; EP1399458A1; WO2002096922A1; JP2004536075A; CN100422201C; US7071314B2; CA2449173A1; US20030125531A1; ATE301128T1; HK1064390A1; DK1399458T3; CN1633443A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine wirksame Arylierungstechnik zur Verwendung in der Synthese von Erythromycinderivaten, die eine modifizierte Heck-Reaktion einschließt, die weniger als sechs Molprozent Palladiumkatalysator und kein Phosphin verwendet. Mit dieser modifizierten Heck-Reaktion kann ein O-Alkenylaryl-Makrolid in einer viel kürzeren Reaktionszeit erhalten werden als unter herkömmlichen Heck-Reaktionsbedingungen. Die modifizierte Heck-Reaktion kann in einem Verfahren zur Phosphin-freien Arylierung eines O-allylischen Erythromycinderivats, in einem Verfahren zur Herstellung eines O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats oder in einem Verfahren zur Herstellung eines 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats genutzt werden.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, die durch die Formel (I) und durch die unten gezeigte Tabelle 1 dargestellt werden, sind gut bekannte und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet angewendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern.
Tabelle 1
Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln auch sind jedoch Bakterienstämme mit Resistenz oder ungenügender Empfänglichkeit für Erythromycin identifiziert worden. Außerdem besitzt Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien. Deshalb gibt es einen anhaltenden Bedarf, neue Erythromycin-abgeleitete Verbindungen zu identifizieren und zu synthetisieren, welche eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential für sich entwickelnde Resistenz aufweisen, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen oder welche eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen.
Im Allgemeinen sind 6-O-substituierte Derivate von Erythromycin als antibakterielle Wirkstoffe bekannt. 6-O-Methylerythromycin A (Clarithomycin A, offenbart in US-Patent Nr. 4.331.803) und 6-O-Methylerythromycin B (Clarithromycin B, offenbart in US-Patent Nr. 4.496.717) sind wirksame Makrolidantibiotika.
In jüngerer Zeit sind 6-O-substituierte Derivate von Erythromycin, die verbesserte antibakterielle Wirksamkeiten aufweisen, unter anderem offenbart worden in US-Patenten Nr. 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040.440; 6.075.011 und 6.124.269.
Unter den Verfahren zum Derivatisieren von 6-O-Allylerythromycinderivaten befindet sich die Heck-Reaktion mit Pd(II)- oder Pd(O)-Katalysator, Phosphin und einer anorganischen Base, wie offenbart in US-Patenten Nr. 5.866.549 und 6.075.011, in WO 00/78773 und in WO 99/11651. Jedoch hat das herkömmliche Verfahren, das oben beschrieben ist, bestimmte Nachteile. Zum Beispiel sind in einer typischen Arylierung eines allylischen Erythromycinderivats mit einem Palladiumkatalysator, einem Phosphin und einem Arylierungsmittel die Ausbeuten 30–60%. Des weiteren benötigten in den oben zitierten Referenzen die Reaktionen nicht weniger als zehn Molprozent eines Palladiumkatalysators und wurden in der Anwesenheit eines zugesetzten Phosphinliganden durchgeführt. Die Menge an Katalysator, die benötigt wird, erhöht die Produktionskosten als zusätzliche Kosten für Katalysatormaterialien, größere Abfallmenge, die zu beseitigen ist, und mögliche Zunahme an Verunreinigungen, die aus dem Endprodukt entfernt werden müssen. Desweiteren wäre eine kürzere Reaktionszeit vorteilhaft.
Auch wenn sowohl Phosphin- als auch Phospin-freie Bedingungen für Heck-Reaktionen in der chemischen Literatur bekannt sind (Jeffery, T., Tetrahedron, Vol. 52, Nr. 30, Seite 10113–10130, 1996), sind Phosphin-freie Bedingungen nicht für Makrolide wie Erythromycinderivate genutzt worden.
Deshalb wären Verfahren zur wirksameren Arylierung für die Konstruktion einer 6-O-substituierten Seitenkette vorteilhaft, welche die Gesamtausbeute von Synthesen von 6-O-substituierten Erythromycinderivaten erhöhen könnten. Desweiteren wäre es in einer mehrstufigen Erythromycinderivatsynthese vorteilhaft, ein Alken zu bilden, dann in einem viel späteren Stadium der Gesamtsynthese zu arylieren.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung ist auf ein Verfahren gerichtet zur Phosphin-freien Arylierung eines O-allylischen Erythromycinderivats, das die folgenden Schritte umfasst: Reagieren der Allylgruppe eines O-Allyleryhthromycinderivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, ohne die Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um ein O-Alkenylarylerythromycinderivat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren dieses O-Alkenylerythromycinderivats. Verbindungen, die durch dieses Verfahren hergestellt werden, schließen folgende ein: 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-oxim-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-oximbenzoat-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-bis(trimethyl)silylether, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren gerichtet zur Herstellung eines O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats, das die folgenden Schritte umfasst:
Reagieren des Hydroxyls von einem Hydroxyl-haltigen Erythromycin-A-Derivat mit einem Allylierungsmittel, um ein allylisches Erythromycin-A-Derivat zu bilden; Reagieren der Allylgruppe dieses allylischen Erythromycin-A-Derivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysors in einem organischen Lösungsmittel, ohne die Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um ein O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren des O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats.
In diesem Verfahren kann das Allylierungsmittel Allyl-t-butylcarbonat mit einem Palladiumkatalysator sein. Verbindungen, die durch das Verfahren hergestellt werden, schließen folgende ein: 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-oximbenzoat-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-bis(trimethyl)silylether, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren gerichtet zur Herstellung eines 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats, das die folgenden Schritte umfasst:
Schützen der 2'-Hydroxyl- und 4''-Hydroxylgruppen eines 6-Hydroxyl, 2'-Hydroxyl, 4''-Hydroxylerythromycin-A-Derivats mit mindestens einem Hydroxyl-schützenden Mittel, um 6-Hydroxyl, 2',4''-Hydroxyl-geschütztes Erythromycin-A-Derivat zu bilden;
Allylieren des C-6-Hydroxyl von dem 6-Hydroxyl, 2',4''-Hydroxyl-geschützten Erythromycin-A-Derivats mit einem Allylierungsmittel, um ein 6-O-Allyl, 2',4''-Hydroxyl-geschütztes Erythromycin-A-Derivat zu bilden;
Arylieren des 6-O-Allyl, 2',4''-Hydroxyl-geschützten Erythromycin-A-Derivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, ohne die Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um ein 2',4''-Hydroxyl-geschütztes 6-O- Alkenylarylerythromycin-A-Derivat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren des 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats.
Im Anschluss an die Durchführung des obigen Verfahrens können die 2'- und 4''-Hydroxyl-geschützten Positionen des 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats entschützt werden. Verbindungen, die gemäß diesem Verfahren hergestellt werden, schließen folgende ein: 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-oxim-2',4'',9-tribenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-dibenzoylerythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-bis-trirnethylsilylerythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat. In dem Verfahren kann der Hydroxyl-schützende Wirkstoff Benzoesäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Trimethylsilylchlorid sein, wobei 2'- und 4''-Positionen mit der gleichen oder mit verschiedenen Schutzgruppen geschützt werden können. Das Allylierungsmittel kann Allyl-t-butylcarbonat mit einem Palladiumkatalysator sein.
Für jedes der oben beschriebenen Verfahren kann das Arylierungsmittel ein Arylhalogenid sein, wobei das Arylhalogenid Brombenzol, 4-Bromchlorbenzol, 4-Brompyridin, 8-Brornchinolin, 4-Bromanisol, 1-Brom-4-fluorbenzol oder 3-Bromchinolin sein kann; der Phasentransferkatalysator kann Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid, Tetrabutylammoniumsulfat oder eine Kombination davon sein; der Palladiumkatalysator kann Palladium(II)acetate, Palladium(II)chloride, Palladiumdibenzylidenaceton, Dichlorbis(acetonitril)palladium(II), Dichlorbis(benzonitril)palladium(II), Dichlordiaminpalladium(II), Palladium(II)acetylacetonat, Palladium(II)bromid, Palladium(II)cyanid, Palladium(II)iodid, Palladiumoxid, Palladium(II)nitrathydrat, Palladium(II)sulfatdihydrat, Palladium(II)trifiuoracetat, Tetraaminpalladium(II)tetrachlorpalladat, Tetrakis(acetonitril) palladium(II)tetrafluorborat oder eine Kombination davon sein; das organische Lösungsmittel kann Dimethoxyethan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, N-Methylpyrrolidon, Toluol, Tetrahydrofuran oder eine Kombination davon sein; und die anorganische Base kann K₂CO₃, KOAc, NaOAc, Li₂CO₃, LiHCO₃, Ag₂CO₃, CS₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaHCO₃ sein.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren gerichtet für die Phosphin-freie Arylierung von 6-O-Propenylerythromycin A, das die folgenden Schritte umfasst: Reagieren der Allylgruppe von 6-O-Propenylerythromycin A mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent Pd(OAc)₂ in N,N-Dimethylformamid, ohne die Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A zu bilden; und dann wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren gerichtet für eine Allylierung und Arylierung von Erythromycin A in einem einzelnen Gefäß, das die folgenden Schritte umfasst:
Reagieren des 6-Hydroxyl von Erythromycin A mit Allyl-t-butylcarbonat und einem Palladiumkatalysator, um 6-O-Propenylerythromycin A zu bilden;
Reagieren der Allylgruppe von 6-O-Propenylerythromycin A mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent Pd(OAc)₂-Katalysator in N,N-Dimethylformamid, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A zu bilden; und dann
wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren gerichtet zur Herstellung von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin- A-2',4''-dibenzoat, das die folgenden Schritte umfasst: Schützen der 2'-Hydroxyl- und 4''-Hydroxylgruppen von Erythromycin A mit Benzoesäureanhydrid, um Erythromycin-A-2',4''-dibenzoat zu bilden; Allylieren des C-6-Hydroxyls von Erythromycin-A-2',4''-dibenzoat mit Allyl-t-butylcarbonat und einem Palladiumkatalysator, um 6-O-Propenylerythromycin-A-2',4''-dibenzoat zu bilden; Arylierung von 6-O-Propenylerythromycin-A-2',4''-dibenzoat mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent Pd(OAc)₂-Katalysator in N,N-Dimethylformamid, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C, um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-2',4''-dibenzoat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl) erythromycin-A-2',4''-dibenzoat.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen von Ausdrücken
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, allein oder in Kombination, verweist auf gerade oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte gesättigte C₁-C₁₂-Kettenradikale, die von gesättigten Kohlenwasserstoffen abgeleitet werden durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms, sofern dem Ausdruck Alkyl keine C_x-C_y-Bezeichnung vorausgeht. Repräsentative Beispiele für Alkylgruppen schließen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, allein oder in Kombination, verweist auf ein substituiertes oder unsubstituiertes gerades oder substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtkettiges Alkenylradikal, das 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Radikale umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethenyl, 2-Propenyl, E- und Z-Pentenyl, Decenyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Allyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine funktionelle -CH₂-CH=CH₂-Gruppe.
Der Ausdruck "Nieder", der "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" oder "Alkoxy" modifiziert, verweist auf eine C₁-C₆-Einheit für eine besondere Funktionalität. Niederalkyl bedeutet zum Beispiel C₁-C₆-Alkyl.
Der Ausdruck "Aryl" oder "aromatisch", wie er hier verwendet wird, allein oder in Kombination, verweist auf eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe mit etwa 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl und Anthracenyl; oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, die ein aromatischer Ring ist, der mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxyazinyl, Pyrazolo [1,5-c]triazinyl und dergleichen. "Arylalkyl" und "Alkylaryl" schließen die Ausdrücke "Alkyl" und "Aryl" wie oben definiert ein. "Alkenylaryl" schließt die Ausdrücke "Alkenyl" und "Aryl" wie oben identifiziert ein. Ringe können mehrfach substituiert sein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, verweist auf ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen, unter anderem einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl und Adamantyl. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
"Cycloalkyl" schließt cis- oder trans-Formen ein. Des weiteren können die Substituenten entweder in Endo- oder Exo-Position in den gebrückten bicyclischen Systemen sein.
Der Ausdruck "Hydroxyl", wie er hier verwendet wird, verweist auf -OH.
"Hydroxylschutzgruppe", wie hierin verwendet, verweist auf eine leicht entfernbare Gruppe, die auf dem Gebiet bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während Syntheseverfahren zu schützen, welche selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Hydroxylschutzgruppen ist auf dem Gebiet gut bekannt und ausführlich beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis. 3. Ausgabe, von T. Greene und P. Wuts, herausgegeben von John Wiley & Sons in New York 1999. Beispiele für Hydroxylschutzgruppen umfassen unter anderem, sind aber nicht beschränkt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, Acetat, Benzoat, Propionat, Trimethylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" verweist auf eine Hydroxylgruppe, die mit einer Hydroxylschutzgruppe wie oben definiert geschützt ist, wie unter anderem Benzoyl-, Acetyl-, Propionyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder Methoxymethylgruppen.
Der Ausdruck "Halogenid", wie er hier verwendet wird, verweist auf -I, -Br, -Cl oder -F.
"Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, verweist auf eine leicht entfernbare Gruppe, die auf dem Gebiet bekannt ist, um eine Stickstoffgruppe gegen unerwünschte Reaktion während Syntheseverfahren zu schützen, welche selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Stickstoffschutzgruppen ist auf dem Gebiet gut bekannt und ausführlich beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis. 3. Ausgabe, von T. Greene und P. Wuts, herausgegeben von John Wiley & Sons in New York 1999. Beispiele für Stickstoffschutzgruppen umfassen unter anderem, sind aber nicht beschränkt auf, Carbamate, Amide, Aryle und Enamine.
Der Ausdruck "Phosphin", wie er hierin verwendet wird, verweist auf Verbindungen der Struktur (R^t)₃P, worin R^t eine Alkyl- oder Arylgruppe wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "Phosphin-frei", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Reaktion, die in der Abwesenheit von Phosphin wie oben definiert durchgeführt wird.
Die Verwendung der obigen Ausdrücke will substituierte und unsubstituierte Komponenten einschließen. Substitution kann durch ein oder mehrere Gruppen sein wie Alkohole, Ether, Ester, Amide, Sulfone, Sulfide, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Amine, Heteroatome, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Alkoxyalkoxy, Acyloxy, Halogene, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Aralkylaminocarbonyl, oder irgendeinen der Substituenten der vorhergehenden Absätze, oder irgendeinen derjenigen Substituenten, die entweder direkt oder durch geeignete Verbinder angelagert werden. Die Verbinder sind typischerweise kurze Ketten mit 1–3 Atomen, die jede beliebige Kombination von -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- oder -S(O)O- enthalten. Ringe können mehrfach substituiert sein.
Die Ausdrücke "Erythromycinderivat" oder "Erythromycinderivate" verweisen auf Erythromycine A-D (gezeigt in Formel I und Tabelle I) und Derivate davon. Derivate schließen Substitutionen für die C-2-C-13-Wasserstoff-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxylsubstituenten von Erythromycinen A-D, mit unterschiedlichen Wasserstoff-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxylsubstituenten ein. Andere Beispiele für nützliche Erythromycinderivate sind offenbart in U.S.-Patenten Nr. 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040.440; 6.075.011 und 6.124.269.
Abkürzungen
Abkürzungen, welche in den Schemata und den Beispielen, die folgen, verwendet werden, sind: Bz für Benzoyl; Me für Methyl; Ac für Acetyl, Ph für Phenyl; Äquiv. für Äquivalente; konz. für konzentriert; DMF für N,N-Dimethylformamid; EtOAc für Ethylacetat; TBACl für Tetrabutylammoniumchlorid; IPAc für Isopropylacetat; NaHMDS für Natriumhexamethyldisilazan; BrQuin für 3-Bromchinolin; FR für Fließgeschwindigkeit; min. für Minuten; % PA für Prozent Peakfläche; TLC für Dünnschichtchromatographie; HPLC für Hochdruckflüssigchromatographie; LC-MS für Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie; MW für Molekulargewicht; dppf für Diphenylphosphinoferrocen, dppb für 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan und dba für Dibenzylidenaceton.
Gesichtspunkte der Verfahren der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Schemata dargestellt. Schema 1 zeigt die Konstruktion eines Alkens an einem Erythromycinderivat als Vorbereitung auf die Arylierung. Eine solche Alkenbildung ist offenbart in WO 00/78773.
Schema 1
Schema 2 zeigt eine herkömmliche Arylierung (unter Verwendung eines Phosphins), die zur Bildung eines 6-O-Alkenylarylerythromycinderivats verwendet wird, von dem Alken, das in Schema 1 oben gebildet wurde.
Schema 2
Schema 3, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 1, eine Phosphin-freie Arylierung eines Alken-haltigen Erythromycinderivats.
Schema 3
Schema 4, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 2, eine Phosphin-freie Arylierung eines anderen Alken-haltigen Erythromycinderivats.
Schema 4
Schema 5, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 3, eine weitere Phosphin-freie Arylierung eines Alken-haltigen Erythromycinderivats.
Schema 5
Die Reaktion, die in Schema 5 oben veranschaulicht ist, wurde auch durchgeführt an Verbindungen C–F, die unten gezeigt sind.
Schema 6, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 4, Herstellung von Ausgangsmaterial Makrolidphosphoimid 2 aus Makrolid 1 als Vorbereitung auf die Phosphin-freie Arylierung von 2.
Schema 6
Schema 7, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 5, eine Phosphin-freie Arylierung von Makrolidphosphoimid 2.
Schema 7
Schema 8, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 6, Herstellung von Ausgangsmaterial Makrolidthioimin 4 aus Makrolid 1 als Vorbereitung auf die Phosphin-freie Arylierung von 4.
Schema 8
Schema 9, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 7, eine Phosphin-freie Arylierung von Makrolidthioimin 4.
Schema 9
Schema 10, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 8, eine Phosphin-freie Arylierung in einem einzigen Gefäß.
Schema 10
Schema 11, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 9, eine weitere Phosphin-freie Arylierung in einem einzigen Gefäß.
Schema 11
Die vorliegende Erfindung ist auf eine effiziente Arylierungstechnik gerichtet zur Verwendung in der Synthese von Erythromycinderivaten, das eine modifizierte Heck-Reaktion einschließt, die weniger als sechs Molprozent Palladiumkatalysator und kein Phosphin verwendet. Mit dieser modifizierten Heck-Reaktion kann ein O-Alkenylaryl-Makrolid in einer viel kürzeren Reaktionszeit erhalten werden als unter herkömmlichen Heck-Reaktionsbedingungen. Die modifizierte Heck-Reaktion kann in einem Verfahren zur Phosphin-freien Arylierung eines O-allylischen Erythromycinderivats, in einem Verfahren zur Herstellung eines O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats oder in einem Verfahren zur Herstellung eines 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin-A-Derivats genutzt werden. Eine spezielle Besprechung der Verfahren folgt, einschließlich einer ausführlichen Beschreibung von repräsentativen Erythromycinderivat-Ausgangsmaterialien, Alkenbildung und Arylierung.
Die Erythromycinderivate
Die Ausgangsmaterialien für die modifizierte Heck-Reaktion sind Erythromycinderivate. Die Ausdrücke "Erythromycinderivat" oder "Erythromycinderivate" verweisen auf Erythromycine A-D (gezeigt in Formel I und Tabelle I) und Derivate davon (beispielhaft dargestellt durch Formel II–VI unten).
Ausdrücklicher verweist der Ausdruck "Erythromycinderivat" auf die folgenden Typen von Erythromycinen: solche mit einer 9-Ketogruppe; solche, worin die 9-Ketogruppe in ein Oxim umgewandelt wird mit entweder keinen Substituenten oder einem Substituenten anstelle des Oximhydroxylwasserstoffs; solche, worin die 9-Ketogruppe in ein Thioimin umgewandelt ist; und solche, worin die 9-Ketogruppe in ein Phosphoimid umgewandelt ist. Alle der obigen Typen können wahlweise herkömmliche Schutzgruppen anstelle des Wasserstoffs aus der 2'- und 4''-Hydroxylgruppe aufweisen.
Zum Beispiel können die Derivate Substitutionen für die C-2- bis C-13-Wasserstoff-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxylsubstituenten von Erythromycinen A-D einschließen, mit unterschiedlichen Wasserstoff-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxysubstituenten. Andere Beispiele für nützliche Erythromycinderivate sind offenbart in US-Patenten Nr. 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040.440; 6.075.011 und 6.124.269.
Der Ausdruck "6-O-substituierte Erythromycinderivate", wie er hierin verwendet wird, verweist auf 9-Oximderivate oder Erythromycine, worin verschiedene Substituenten wie Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkenylarylgruppen den Wasserstoff der 6-Hydroxylgruppe ersetzen.
Derzeit bevorzugte Erythromycinderivate können folgendermaßen beschrieben werden.
Ein Erythromyconderivat, welches in den Verfahren der Erfindung genutzt werden kann, wird dargestellt durch Formel (II) unten:
worin
R^P unabhängig bei jedem Vorkommen ein Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist;
V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

a) O
b) einem Oxim mit der Formel N-O-R²; worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, einer Niederalkenylgruppe, einer Aryl(Niederalkyl)gruppe und einer substituierten Aryl(Niederalkyl)gruppe;
c) einem Oxim mit der Formel
worin R³ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Alkylaryl, Aryl und substituiertem Aryl;
d) einem Oxim mit der Formel
worin R⁴ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Arylgruppe und einer Aryl(Niederalkyl)gruppe; oder R⁴ und R⁵ oder R⁴ und R⁶ und die Atome, an die sie angelagert sind, werden zusammengenommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält; und R⁵ und R⁶ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aryl(Niederalkyl)gruppe; oder jedes beliebige Paar Substituenten gewählt aus (R⁴ und R⁵), (R⁴ und R⁶) oder (R⁵ und R⁶) und die Atome, an die sie angelagert sind, werden zusammengenommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein Sauerstoffatom enthält; vorausgesetzt dass nur ein Paar Substituenten (R⁴ und R⁵), (R⁴ und R⁶) oder (R⁵ und R⁶) zusammen genommen werden können mit den Atomen, an die sie angelagert sind, um einen Ring zu bilden wie oben definiert;
e) einem Oxim mit der Formel
worin R⁷, R⁸ und R⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-substituiertem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Niederalkenyl;
f)
worin R¹⁰ und R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl oder Stickstoffschutzgruppe, oder R¹⁰ und R¹¹ zusammengenommen bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring;
g)
worin R¹² und R¹³ bei jedem Vorkommen unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl oder einer Stickstoffschutzgruppe, oder R¹² und R¹³ zusammengenommen bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring;
h) einem Thioimin mit der Formel
worin R¹⁴ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-substituiertem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Niederalkenyl; und
i) einem Phosphoimid der Formel
worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-substituiertem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Niederalkenyl; und Z Hydroxyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist.

Ein anderes nützliches Erythromycinderivat ist ein 6-O-substituiertes Erythromyconderivat, wie dargestellt durch Formel
worin R^a dargestellt wird durch die Formel:
und worin R^p, V und Z wie oben definiert sind; und R ist bei jedem Vorkommen unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Aryl und substitiertem Aryl.
Die Verbindungen der Formel (III) können wahlweise entschützt und desoximiert werden, um Verbindungen der Formel (IV) zu erhalten, ebenfalls Erythromycinderivate, welche in den Verfahren der vorliegenden Erfindung genutzt werden können.
worin R^p, R^a und Z wie oben definiert sind.
Ein anderes nützliches Erythromycinderivat ist von der Struktur V, unten gezeigt,
worin R¹⁷ Wasserstoff oder Alkyl ist; R^p, R^a und Z sind wie oben definiert.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) sind nützliche Zwischenprodukte in der Synthese von Makrolidantibiotika, wie beschrieben in dem US-Patent Nr. 5.866.549, die dargestellt werden durch Formel (VI).
worin R^p und R^a wie oben definiert sind
Arylierung
Die Arylierung der vorliegenden Erfindung ist eine modifizierte Heck-Reaktion, bei der Phosphin-Reagenzien weggelassen werden. Die Heck-Reaktion ist gut bekannt und in großer Ausführlichkeit besprochen in mehreren Überblicksartikeln wie unter anderem Journal of Organometallic Chemistry, Vol. 576, Seite 16–22,, (1999); Chemical Society Reviews, Vol. 27, Seite 427–436, (1998); Tetrahedron, Vol. 53 (22), Seite 7371–7395, (1997); und Contemp. Org. Synth., Vol. 3 (6), Seite 447–471, (1996), und darin zitierten Referenzen.
Überraschenderweise führt das Weglassen von Phosphin-Reagenzien zu einer hohen Produktausbeute in einer viel kürzeren Zeit verglichen mit Standard-Heck-Bedingungen, wie in Beispiel 10 unten veranschaulicht. Zusätzlich zu dem Vorteil, der durch diese kürzere Reaktionszeit verschafft wird, verringert das Weglassen des Phosphin-Reagenzes die Produktionskosten und reduziert unerwünschte Nebenprodukte.
Für die praktische Ausführung des Verfahrens kann jeder beliebige von mehreren unterschiedlichen Palladiumkatalysatoren genutzt werden, wie unter anderem Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palladiumdibenzylidenaceton, Dichlorbis(acetonitril)palladium(II), Dichlorbis(benzonitril)palladium(II), Dichlordiaminpalladium(II), Palladium(II)acetylacetonat, Palladium(II)bromid, Palladium(II)cyanid, Palladium(II)iodid, Palladiumoxid, Palladium(II)nitrathydrat, Palladium(II)sulfatdihydrat, Palladium(II)trifiuoracetat, Tetraaminpalladium(II)tetrachlorpalladat, Tetrakis(acetonitril)palladium(II)tetrafluorborat. Pd(OAc)₂ (Palladium(II)acetat) ist der aktuell bevorzugte Katalysator. Weniger als sechs Molprozent Katalysator ist alles, was zum Ausführen der Reaktion benötigt wird. Vorzugsweise erstreckt sich der Bereich für den Katalysator von ein bis fünf Molprozent, und die aktuell am meisten bevorzugte Menge Katalysator ist zwei Molprozent.
Organische Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, N-Methylpyrrolidon, Toluol, Tetrahydrofuran und Kombinationen davon können für die modifizierte Heck-Reaktion eingesetzt werden. N,N-Dimethylformamid ist das aktuell am meisten bevorzugte Lösungsmittel für die modifizierte Heck-Reaktion. Vorzugsweise werden etwa 5–10 ml Lösungsmittel pro Gramm Alken verwendet.
Die Arylierung erfolgt in der Abwesenheit eines herkömmlichen Phosphin-Reagenzes. Dieses Weglassen von Phosphin ist aktuell bevorzugt, da Phosphin-freies Palladium in DMF erhöhte Ausbeuten und kürzere Reaktionszeiten liefert.
Die modifizierte Heck-Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 120°C ausgeführt werden; und am besten bei einer Temperatur von 110°C. Eine typische Reaktionszeit ist von 120 Minuten bis achtzehn Stunden, auch wenn die Reaktion normalerweise innerhalb von drei Stunden vollständig ist.
Anorganische Basen wie K₂CO₃, KOAc, NaOAc, Li₂CO₃, LiHCO₃, Ag₂CO₃, Cs₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaHCO₃ werden unter anderem aktuell bevorzugt. Eine aktuell am meisten bevorzugte Base ist Natriumbicarbonat. Etwa 1,5 bis etwa 3 Äquivalente Base pro Äquivalent Ausgangsmaterial werden in den Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sein.
Das Arylierungsmittel kann ein Arylhalogenid sein wie unter anderem Brombenzol, 4-Bromchlorbenzol, 4-Brompyridin, 8-Bromchinolin, 4-Bromanisol oder 1-Brom-4-fluorbenzol. Ein aktuell bevorzugtes Arylhalogenid ist 3-Bromchinolin. Ein aktuell bevorzugtes Verhältnis für die Menge Arylierungsmittel zu Ausgangsmaterial (das zu arylieren ist) ist 1,2:1.
Beim Ausführen der modifizierten Heck-Reaktion können Additive wie Phasentransferreagenzien nützlich sein, wie unter anderem Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumsulfat, Tetrabutylammoniumiodid und Tetrabutylammoniumbromid. Ein aktuell bevorzugtes Phasentransferreagens ist Tetrabutylammoniumchlorid. Ein aktuell bevorzugtes Verhältnis für die Menge Phasentransferreagens zu Alkenausgangsmaterial ist 1:1.
In den Beispielen, die folgen, ist die modifizierte Heck-Reaktion genutzt worden, um die 6-O-Allylgruppe zu modifizieren. Jedoch wird erwartet, dass diese Reaktion genauso vorteilhaft für Derivatisierungen an anderen Positionen an Erythromycinderivaten wie bei C-11 oder C-12 sein sollte.
Eine Besprechung der verschiedenen Schritte, welche in Zusammenhang mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung genutzt werden können, folgt.
2'- und 4''-Hydroxylschutz/-entschützung
Die 2'- und 4''-Hydoxylgruppen der Erythromycinderivate können durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxylschutzreagens in einem aprotischen Lösungsmittel geschützt werden. Typische Hydroxylschutzgruppen umfassen unter anderem, sind aber nicht beschränkt auf, Alkylierungsmittel, Acetylierungsmittel, Silylierungsmittel und Säureanhydride. Zum Beispiel befinden sich Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchloroformat oder ein Trialkylsilylchlorid unter den geeigneten Hydroxylschutzreagenzien.
Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Ether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und Kombinationen davon.
Schutz der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen von Erythromycinderivaten kann nacheinander oder gleichzeitig mit dem gleichen oder mit zwei verschiedenen Reagenzien erreicht werden. Eine besonders bevorzugte Gruppe zum Schützen der Hydroxylgruppen ist die Benzoatschutzgruppe. Benzoylierung der Hydroxylgruppe wird typischerweise erreicht durch Behandeln des Erythromycinderivats mit einem Benzoylierungsmittel wie Benzoylhalogenid oder Benzoylanhydrid.
Die Entschützung der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen wird gemäß Verfahren ausgeführt, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel wie ausführlich beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis. 3. Ausgabe, von T. Greene und P. Wuts, herausgegeben von John Wiley & Sons in New York 1999. Wenn die Schutzgruppe ein Ester wie Acetat, Propionat oder Benzoat ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Ethanol oder Methanol. Wenn die Gruppe, die entfernt werden soll, eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit einer Quelle für Fluorid in Tetrahydrofuran oder Acetonitril.
Die Verfahren, im Allgemeinen
Wie hierin ausführlich beschrieben wird ist es möglich, die Reaktionen der Verfahren der vorliegenden Erfindung in einem einzigen Gefäß durchzuführen, auch wenn richtig eingeschätzt werden wird, dass das beschriebene Verfahren in mehreren Gefäßen praktisch ausgeführt werden kann. Ein "Eingefäßverfahren" ist ein Verfahren, das in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann. Es wird vom Fachmann richtig eingeschätzt werden, dass Eingefäßverfahren bestimmte Vorteile gegenüber Mehrgefäßverfahren verschaffen. Zum Beispiel erfordern Eingefäßverfahren weniger Handhabung und/oder Überführung von Verbindungen, wodurch das Risiko eines Unfalls oder Versehens reduziert wird. Eingefäßverfahren tendieren außerdem dazu, weniger teuer als Mehrgefäßverfahren zu sein als ein Ergebnis der Reduktion der Handhabung und der Überführung von Reaktionsbestandteilen.
Nach Vervollständigung der Reaktionen von den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch gewonnen oder isoliert werden durch herkömmliche Mittel wie zum Beispiel jede beliebige oder jede geeignete Kombination der folgenden Schritte: Einstellen des pH des Reaktionsgemischs; Einengung des Reaktionsgemischs, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck; Abtrennung des Reaktionsrückstands z.B. durch Filtration; oder falls dadurch kein kristalliner Niederschlag gebildet wird, Extrahieren der Mischung mit zwei unvermischbaren Lösungsmittel und dann Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt. Auf Wunsch kann das resultierende Produkt weiter gereinigt werden durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel Umkristallisierung, oder durch die verschiedenen Chromatographietechniken wie Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.
Es wird in Betracht gezogen, dass andere Bestandteile als Lösungsmittel, Katalysatoren, Verdünnungsmittel und andere Materialien ebenfalls in dem Reaktionsgemisch auf Wunsch vorhanden sein können, solange die zugesetzten Fremdstoffe die Natur der oben beschriebenen Reaktion nicht materiell verändern, sondern zugesetzt werden, um die Reaktion zu fördern, Nebenreaktionen zu unterdrücken, oder um den Reinigungsschritt der Synthese zu verbessern.
Die Verbindungen, welche durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen Verbindung, welche immunsuppressive, antimikrobielle, antifungale, antivirale, antiinflammatorische und antiproliferative Wirksamkeit besitzen können, und welche die Fähigkeit besitzen können, chemotherapeutische Arzneimittelresistenz umzukehren.
Verbindungen, die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, können außerdem Nützlichkeit finden bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie unter anderem rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, Uveitis, allergische Encephalomyelitis, Glomerulonephritis.
Weitere Verwendungen können die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und hyperproliferativen Hautkrankheiten und kutanen Manifestationen von immunologisch-behandelten Krankheiten sein wie Schuppenflechte, atopische Dermatitis und Epidermolysis bullosa. Weitere Instanzen, wo eine Verbindung der Erfindung nützlich sein kann, umfassen verschiedene Augenerkrankungen (Autoimmunerkrankungen und sonstige) wie unter anderem okulärer Pemphigus, Scleritis und Graves-Opthalmopathie.
Diese Beispiele werden dargestellt, um bevorzugte Ausführungsformen und Nützlichkeiten der Verfahren der Erfindung zu beschreiben, und sind nicht gemeint, die Erfindung zu beschränken, sofern nichts anderes in den hieran angehängten Ansprüchen angegeben ist.
Beispiel 1
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-2',4''-dibenzoat wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Gefäß wurden 2 g 6-O-Allyl-2',4''-dibenzoaterythromycin A (2 mmol, erhalten durch Allylierung eines Erythromycinderivats, wie offenbart in WO 00/78773), 0,5 g 3-Bromchinolin (2,5 mmol), 0,28 g Tetrabutylammoniumchlorid (2 mmol), 0,25 g Natriumbicarbonat (3 mmol), Pd(OAc)₂ (30 mg, 0,1 mmol) und 20 ml DMF gefüllt. Nach Entgasen mit N₂ wurde das Reaktionsgemisch bei 100°C 4 Stunden lang gerührt. 40 ml EtOAc und 40 ml Wasser wurden dann hinzugegeben. Als nächstes wurde die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die resultierende EtOAc-Lösung wurde bis auf Reste eingedampft und dann wurden 30 ml Acetonitril hinzugegeben. Nach Rühren bei 50°C 2 Stunden lang wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Acetonitril gewaschen, unter Vakuum bei 45°C getrocknet, um 1,24 g des Produkts 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-2',4''-dibenzoat zu ergeben, Ausbeute 55%.
Beispiel 2
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Gefäß wurden 2 g 6-O-Propenylerythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat (2 mmol, erhalten durch Allylierung eines Erythromycinderivats, wie offenbart in WO 00/78773), 0,5 g 3-Bromchinolin (2,4 mmol), 0,56 g Tetrabutylammoniumchlorid (2 mmol), 0,25 g Natriumbicarbonat (3 mmol), 10 mg Palladiumacetat (2% mmol) und 12 ml DMF gefüllt. Nach Entgasen mit N₂ wurde das Reaktionsgemisch bei 110°C 2,5 Stunden lang gerührt. Dann wurden 25 ml IPAc und 10 ml destilliertes Wasser hinzugegeben und die organische Schicht wurde zweimal mit 12 ml Wasser gewaschen. Die IPAc-Lösung wurde dann durch ein 0,5-g-FILTROL-Kissen hindurchgelassen und mit 5 ml IPAc gespült. Die vereinigte IPAc-Lösung wurde dann auf 10 ml eingeengt, gefolgt von Zugabe von 10 ml Heptan und Kühlen auf 4°C für 16 Stunden. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei 45°C getrocknet, um 1,89 g des Produkts 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat zu ergeben, Ausbeute 84%.
Beispiel 3
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-oxim-2',4'',9-tribenzoat wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
6-O-Allylerythromycin-A-oxim-2',4'',9-tribenzoat (A, 1,10 g, MW 1101,3, 1,0 mmol, 1,0 Äquivalente, synthetisiert gemäß einem Verfahren, das in WO 00/78773 offenbart ist), 3-Bromchinolin (0,25 g, MW 208,1, 1,2 mmol, 1,2 Äquivalente), Palladiumacetat (5 mg, MW 224,5, 0,02 mmol, 0,02 Äquivalente), Natriumbicarbonat (0,13 g, MW 84,0, 1,5 mmol, 1,5 Äquivalente) und Tetrabutylammoniumchlorid (0,28 g, MW 277,9, 1,0 mmol, 1,0 Äquivalente) wurden in ein 15-ml-Druckrohr gefüllt und in DMF (6 ml) aufgeschlämmt. Das Rohr wurde verschlossen und die Mischung wurde dann unter Rühren auf 110°C erhitzt. Nach Erhitzen wurde die Aufschlämmung verdünnt und die hellorange Lösung schlug in braun um. Nach zwei Stunden zeigte Analyse durch HPLC, dass das Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 ml Wasser und 20 ml Isopropylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht weiter mit 5 ml Isopropylacetat verdünnt und dann mit Wasser gewaschen (2 × 20 ml). Als nächstes wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde auf einem Schaumstoff ausgetrieben. Das Gewicht des isolierten festen 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-oxim-2',4'',9-tribenzoat B war 1,2 g. HPLC-Analyse zeigte die Anwesenheit von 3-Bromchinolin (9,3% bezüglich Produkt), Enolether (5,4% bezüglich Produkt) und Regioisomer (7,8% bezüglich Produkt) an.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurden die modifizierten Heck-Reaktionen außerdem durchgeführt an:
6-O-Allyl-2',4''-O-dibenzoylerythromycin-A-oxim (C), um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-dibenzoylerythromycin-A-oxim zu bilden;
6-O-Allyl-2',4''-O-dibenzoyl-ervthromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim (D), um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-dibenzoylerythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim zu bilden;
6-O-Allyl-2',4''-O-bis-trimethylsilyl-erythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim (E), um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-bis-trimethylsilylerythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim zu bilden;
und an 6-O-Allylerythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim (F), um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(O-isopropoxycyclohexylketal)oxim zu bilden; und ergaben ähnliche Ergebnisse.
Verbindungen C-F wurden ebenfalls gemäß einem Verfahren synthetisiert, das in WO 00/78773 offenbart ist.
Beispiel 4
6-O-Allylerythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat 2, Ausgangsmaterial für eine Phosphin-freie Heck-Reaktion, wurde folgendermaßen synthetisiert.
Eine Lösung von Ph₂PCl (0,8 ml, 2,2 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde langsam aus einem Zugabetrichter in eine Lösung von Imidazol (600 mg, 4,4 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (15 ml) bei 4°C gefüllt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so gesteuert, dass die Innentemperatur 5°C nicht überstieg. Der Zugabetrichter wurde anschließend mit einer kleinen Menge CH₂Cl₂ (2 ml) gespült und die Spülflüssigkeit wurde zu der wolkigen weißen Mischung hinzugegeben. Nach 30 Minuten Mischen bei 0°C wurde eine Lösung von 6-O-Allylerythromycin-A-9-oxim-2',4''-dibenzoat, Makrolid 1 (synthetisiert gemäß einem Verfahren, das in WO 00/78773 offenbart ist, 1,994 g, 1,0 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (5 ml) über einen Zugabetrichter eingefüllt, während die Innentemperatur auf nicht mehr als 5°C gehalten wurde. Der Zugabetrichter wurde ebenfalls mit CH₂Cl₂ (3 ml) gespült. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt, wonach kein Ausgangsmaterial gemäß HPLC- und TLC-Analyse mehr übrig war.
Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (40 ml) und 20%igem wässerigen (NH₄)₂SO₄ (20 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde noch zwei Mal mit 20%igem wässerigen (NH₄)₂SO₄ (2 × 20 ml) gewaschen, gefolgt von einer Wasserwaschung (20 ml). Die organische Fraktion wurde eingeengt, um einen weißen Schaum zu liefern, 2,73 g. Das Material 2, 6-O-Allylerythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet und eine quantitative Ausbeute wurde für diesen Schritt angenommen.
HPLC-Bedingunaen: Zorbax Rx-C8 4 × 250-mm-Säule, Umgebungstemperatur. FR = 1,0 ml/min. 1 = 205 nm. Lösung A = 800:200:1 H₂O/MeCN/konz. H₃PO₄; Lösung B = 200:800:1 H₂O/MeCN/konz. H₃PO₄.
TLC-Eluent: 2:1 EtOAc/Heptan, sichtbar durch UV-Lampe oder durch p-Anisaldehydanfärbung.
Beispiel 5
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat 3 wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Reaktionsgefäß, das Makrolid 2 (6-O-qAllylerythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat, Rohschaum, erhalten gemäß dem Verfahren von Beispiel 4), NaHCO₃ (63 mg, 1,5 Äquiv.) und DMF (1,0 ml) enthielt, wurde eine Lösung von TBACl (139 mg in 2,0 ml DMF, 1,0 Äquiv.) eingefüllt, gefolgt von 3-Bromchinolin (82 μL, 1,2 Äquiv.), dann eine Lösung des Pd(OAc)₂ (5,6 mg in 2,0 ml DMF, 5 Molprozent). Das Reaktionsgemisch wurde evakuiert und mehrmals mit Stickstoff gespült, dann auf 100°C erhitzt. Nach 8,25 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann in IPAc (20 ml) aufgenommen. Es wurde mit H₂O (10 ml), zweimal mit 10%igem wässerigen NH₄Cl (2 × 10 ml) und noch einmal mit 5%igem wässerigen NaCl (10 ml) gewaschen. Die wässerigen Schichten wurden dann zurückextrahiert mit IPAc (20 ml). Da beide organischen Schichten Produkt enthielt, nachgewiesen durch HPLC-Analyse, wurden sie vereinigt und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Der zurückgebliebende Schaum wurde gereinigt durch Silicagel-Chromatographie (Gradient von 2:1 bis 7:3 bis 3:1 EtOAc/Heptan-Mischungen). Wegen der unstabilen Eigenschaften der Phosphoimid-Funktionalität auf Silicagel wurden nur 94 mg einer Mischung von der Säule gesammelt. Das gewünschte Produkt 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(diphenylphosphonimidyl)oxim-2',4''-dibenzoat 3 war als die Hauptkomponente vorhanden, mit 80% PA-Reinheit. Das gewünschte Molekulargewicht (MW 1307) wurde durch LC-MS bestätigt.
¹H-NMR: (300 MHz, in CDCl₃) 8,65 ppm (d, 1H), 8,10–7,25 (m, 22H), 7,12–6,93 (m, 3H), 6,27 (ddd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,20–4,85 (m, 3H), 4,60–3,40 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,05–2,80 (m, 2H), 2,50 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,15–0,68 (m, 24H), 1,11 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,60 (d, 3H).
¹³C-NMR: (75 MHz, in CDCl₃) 206,5 ppm, 174,8, 166,1, 165,5, 150,1, 149,5, 146,9, 136,5, 133,8, 133,6, 133,3, 132,5, 132,4, 131,7, 131,5, 131,3, 131,2, 131,1, 130,9, 130,7, 130,6, 130,2, 130,0, 129,9, 129,6, 129,3, 129,0, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,0, 127,8, 127,4, 126,1, 99,9, 96,3, 90,3, 79,9, 79,3, 78,9, 78,6, 76,3, 74,4, 72,9, 72,7, 69,1, 67,2, 64,4, 63,7, 49,5, 44,0, 41,9, 41,7, 40,9, 38,3, 37,9, 37,6, 35,3, 31,6, 21,5, 21,3, 21,2, 18,4, 18,1, 16,2, 15,8, 15,0, 10,7, 9,5.
LC-MS-Bedingungen: Zorbax SB-C8 2,1 × 50-mm-Säule, 25°C. FR = 0,2 ml/min. 1 = 212–400 nm. Lösungsmittel A = MeCN; Lösungsmittel B = 10 mM NH₄OAc/0,2% Ameisensäure. Grenzflächentemperatur = 220°C.
HPLC-Bedingungen: Zorbax Rx-C8 4 × 250-mm-Säule, Raumtemperatur. FR = 1,5 ml/min. 1 = 235 nm. Lösungsmittel = 60% MeCN in 23 mM wässerigem PO₄ ^3– (pH 4,4). Isokrate Bedingungen, 25 Minute Laufzeit.
Beispiel 6
6-O-Allylerythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat 4, Ausgangsmaterial für eine Phosphin-freie Heck-Reaktion, wurde folgendermaßen synthetisiert.
In einen 25-ml-3-Halsrundkolben wurden 6-O-Allylerythromycin-A-9-oxim-2',4''-dibenzoat, Makrolid 1 (synthetisiert gemäß einem Verfahren, das in WO 00/78773 offenbart ist, 997 mg, 1,0 Äquiv.) und PhSSPh (437 mg, 2,0 Äquiv.) eingefüllt. Nach Evakuierung und Bespülen des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff wurden die Feststoffe in THF (5 ml) gelöst, um eine blassgelbe Lösung zu ergeben. PBu₃ wurde dann tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die resultierende hellgelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie durch Zugabe einer 5%igen wässerigen Na₂CO₃-Lösung (15 ml) gequencht. Das Produkt wurde in IPAc (20 ml) extrahiert. Der organische Rückstand wurde gereinigt durch Silicagel-Chromatographie (Gradient von 2:1 bis 3:2 bis 1:1 Heptan/EtOAc-Mischungen). Das gewünschte Produkt 6-O-Allylerythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat 4 war als die Hauptkomponente in dem gesammelten Material (887 mg) vorhanden, mit mehr als 80% PA Reinheit. Das gewünschte Molekulargewicht (MW 1088) wurde durch LC-MS bestätigt.
¹H-NMR: (300 MHz, in CDCl₃) 8,10–7,95 ppm (d, 3H), 7,65–7,23 (m, 11H), 7,12 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,20–4,75 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 4,10–3,50 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 3,15–2,70 (m, 4H), 2,48 (d, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,0–0,68 (m, 30H), 1,56 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,93 (d, 3H).
¹³C-NMR: (75 MHz, in CDCl₃) 180,9 ppm, 174,6, 166,1, 165,5, 139,2, 134,7, 133,3, 132,6, 130,9, 129,9, 129,6, 128,7, 128,4, 128,2, 125,5, 124,7, 116,9, 99,8, 96,3, 79,1, 78,9, 78,8, 78,6, 76,4, 74,1, 73,0, 72,7, 70,0, 67,3, 66,3, 63,8, 63,7, 49,5, 44,2, 40,9, 37,9, 37,8, 37,3, 36,5, 35,4, 31,7, 21,6, 21,4, 21,3, 21,2, 18,7, 18,4, 16,2, 16,1, 15,0, 10,5, 9,5.
HPLC-Bedingungen: die gleichen wie für die Identifikation von Phosphoimid 2.
Beispiel 7
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat 5 wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Reaktionsgefäß, das Makrolid 4 (6-O-Allylerythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat, erhalten gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, 545 mg, 1,0 Äquiv.), NaHCO₃ (63 mg, 1,5 Äquiv.) und DMF (1,0 ml) enthielt, wurde eine Lösung von TBACl (139 mg in 2,0 ml DMF, 1,0 Äquiv.) eingefüllt, gefolgt von 3-Bromchinolin (82 μl, 1,2 Äquiv.), dann eine Lösung des Pd(OAc)₂ (5,6 mg in 2,0 mL DMF, 5 Molprozent). Das Reaktionsgemisch wurde evakuiert und mehrmals mit Stickstoff gespült, dann wurde es auf 100°C erhitzt. Nach 8,25 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde in IPAc (20 ml) aufgenommen. Es wurde mit H₂O (10 ml), zweimal mit 10%igem wässerigen NH₄Cl (2 × 10 ml) und noch einmal mit 5%igem wässerigen NaCl (10 ml) gewaschen. Der Restschaum wurde gereinigt durch Silicagel-Chromatographie (Gradient von 1:1 bis 2:1 EtOAc/Heptan-Mischungen). Das gewünschte Produkt 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-phenylthioimin-2',4''-dibenzoat 5 war als die Hauptkomponente in dem gesammelten Material (367 mg, 79% PA) vorhanden, verifiziert durch Vergleich mit einer authentischen Probe durch ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HPLC und LC-MS.
¹H-NMR: (300 MHz, in CDCl₃) 8,67 ppm (d, 1H), 8,10–7,98 (m, 5H), 7,70–7,40 (m, 10H), 7,30–6,95 (m, 5H), 6,55 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,20–4,90 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,25–3,45 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,30–2,30 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,15–0,70 (m, 30H), 1,65 (s, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (t, 3H), 0,79 (d, 3H).
¹³C-NMR: (75 MHz, in CDCl₃) 181,0 ppm, 175,1, 166,1, 165,5, 150,1, 147,1, 139,2, 133,4, 132,7, 132,6, 130,9, 130,0, 129,9, 129,6, 129,2, 129,0, 128,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,0, 126,1, 125,4, 123,5, 99,8, 96,3, 90,4, 79,3, 79,2, 78,8, 78,7, 74,1, 74,0, 73,0, 72,6, 69,9, 67,3, 65,6, 63,8, 63,6, 49,5, 44,3, 40,9, 38,2, 37,9, 37,2, 36,6, 35,3, 31,7, 21,6, 21,5, 21,3, 21,2, 18,5, 16,2, 16,0, 15,0, 10,8, 9,5.
LC-MS-Bedingungen: Zorbax SB-C8 2,1 × 50-mm-Säule, 35°C. FR = 0,25 ml/min. 1 = 220–400 nm. Lösungsmittel A = MeCN; Lösungsmittel B = 10 mM NH₄OAc/0,2% Ameisensäure. Grenzflächentemperatur = 220°C.
HPLC-Bedingungen: die gleichen wie für die Identifikation von Phosphoimid 2.
Beispiel 8
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Gefäß wurden 10,4 g Erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat (synthetisiert gemäß einem Verfahren, das in WO 00/78773 offenbart ist) und 80 ml THF eingefüllt, welches auf 40 ml destilliert wurde. Dann wurden 1,73 g t-Butylallylcarbonat, 22 mg Palladiumacetat und 85 mg dppb hinzugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückflusskühler erhitzt. Die resultierende Mischung wurde in zwei gleiche Teile aufgeteilt. Ein Teil wurde bis zum Rückstand destilliert und dann wurden 22 mg Palladiumacetat, 1,25 g 3-Bromchinolin, 1,61 g Tetrabutylammoniumbromid, 0,8 g Natriumbicarbonat und 25 ml DMF in den Kolben eingefüllt, der den rohen Rückstand enthielt. Nach dem Entgasen mit Stickstoff wurde die Lösung fünf Stunden lang auf 110°C erhitzt. Danach wurden 50 ml EtOAc und 30 ml Wasser bei Raumtemperatur hinzugegeben und die organische Schicht wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. 90% Ausbeute von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(pivaloyl)oxim-2',4''-dibenzoat wurde berechnet.
Beispiel 9
6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-A-9-(benzoyl)oxim-2',4''-dibenzoat wurde durch eine Phosphin-freie Heck-Reaktion auf die folgende Art und Weise synthetisiert.
In ein Gefäß wurden 10,6 g Erythromycin-A-9-(benzoyl)oxim-2',4''-dibenzoat (synthetisiert gemäß einem Verfahren, das in WO 00/78773 offenbart ist) und 150 ml THF hinzugegeben, welches auf 50 ml destilliert wurde. Dann wurden 1,74 g t-Butylallylcarbonat, 22 mg Palladiumacetat und 86 mg dppb hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang am Rückflusskühler erhitzt und dann bis zum Rückstand destilliert. Als nächstes wurden 44 mg Palladiumacetat, 2,6 g 3-Bromchinolin, 3,22 g Tetrabutylammoniumbromid, 1,59 g Natriumbicarbonat und 50 ml DMF zu dem Kolben hinzugegeben, der den rohen Rückstand enthielt. Nach dem Entgasen mit Stickstoff wurde die Lösung zwei Stunden lang auf 110°C erhitzt. Danach wurden 50 ml EtOAc und 30 ml Wasser bei Raumtemperatur hinzugegeben und die organische Schicht wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. 71% Ausbeute von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycm-A-9-(benzoyl)oxim-2',4''-dibenzoat wurde berechnet.
Beispiel 10
Um die überraschende Überlegenheit der Phosphin-freien Heck-Reaktion gegenüber der Heck-Reaktion zur Arylierung von Makroliden zu veranschaulichen, wurde das folgende Vergleichsbeispiel ausgeführt. Das Ausgangsmaterial und das Produkt sind in Schema 4 veranschaulicht.
Zwei Reaktionen wurden nebeneinander her ausgeführt, um die Phosphin- und die Phosphin-freie Bedingung zu vergleichen. Die Heck-Reaktion (einschließlich Phosphin-Reagens) wird als Reaktion A bezeichnet, und die Phosphin-freie Reaktion der vorliegenden Erfindung wird als Reaktion B bezeichnet.
In jedes Reaktionsgefäß wurden 300 mg 6-O-Propenylerythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat (0,30 mmol, erhalten durch Allylierung eines Erythromycinderivats, wie offenbart in WP 00/78773), 37,5 mg NaHCO₃ (1,5 Äquiv.), DMF (0,5 ml zu Reaktion A, 1,0 ml zu Reaktion B), 3,12 mg PPh₃ in 0,5 ml DMF-Lösung (4 Molprozent, nur Reaktion A), 82,8 mg TBACl in 1,0 ml DMF-Lösung (1,0 Äquiv.), 48,5 μl 3-Bromchinolin (1,2 Äquiv.) und 1,34 mg Pd(OAc)₂ in 1,0 ml DMF-Lösung (2 Molprozent) eingefüllt. Die Reaktionsgemische wurden jeweils auf 110°C erhitzt und durch HPLC überwacht. Unter Heck-Bedingungen wurden 80,7% PA 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat nach sechs Stunden Reaktionszeit erhalten. Unerwartet ergab die Phosphin-freie Heck-Reaktion der vorliegenden Erfindung 83,2% PA 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin-11,12-cyclocarbamat-2',4''-dibenzoat nach nur drei Stunden Reaktionszeit.
Die vorliegende Erfindung wird durch die vorhergehende Beschreibung und die vorhergehenden Beispiele veranschaulicht. Die vorhergehende Beschreibung ist als eine nicht beschränkende Veranschaulichung beabsichtigt, da viele Variationen für den Fachmann im Hinblick darauf offensichtlich werden. Es ist beabsichtigt, dass alle derartigen Variationen innerhalb des Schutzumfangs der angehängten Ansprüche dadurch eingeschlossen sind.
Änderungen können in der Zusammensetzung, dem Betrieb und der Anordnung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, das hierin beschrieben ist, vorgenommen werden, ohne vom Schutzumfang der Erfindung, wie in den folgenden Ansprüchen definiert, abzuweichen.

Claims

Ein Verfahren für die Phosphin-freie Arylierung eines O-allylischen Erythromycinderivats, das die folgenden Schritte umfaßt: Reagieren der Allylgruppe eines O-Allylerythromycinderivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, ohne die Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von 90°C bis 120°C, um ein O-Alkenylarylerythromycinderivat zu bilden, und dann wahlweise Isolieren des O-Alkenylarylerythromycinderivats.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin das O-Alkenylarylerythromycinderivat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-11,12-cyclisches Carbamat 2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-Oxim-2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-Oximbenzqoat-2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-bis(Trimethyl)silylether, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Diphenylphosphonimidyl)oxim 2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-Phenylthioimin 2',4''-Dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Pivaloyl)oxim 2',4''-Dibenzoat und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Isopropoxylcyclohexylketal)oxim.
Ein Verfahren zur Herstellung eines O-Alkenylarylerythromycin A Derivats, das die folgenden Schritte umfaßt: Reagieren des Hydroxyls von einem Hydroxyl enthaltenden Erythromycin A Derivat mit einem Allylierungsmittel, um ein allylisches Erythromycin A Derivat zu bilden; Reagieren der Allylgruppe des allylischen Erythromycin A Derivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von 90°C bis 120°C, um ein O-Alkenylarylerythromycin A Derivat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren des O-Alkenylarylerythromycin A Derivats.
Das Verfahren von Anspruch 3, worin das O-Alkenylarylerythromycin A Derivat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-Oximbenzoat-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-dibenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(isopropoxylcyclohexylketal)oxim-2',4''-bis(Trimethyl)silylether, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Pivaloyl)oxim 2',4''-Dibenzoat und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-Phenylthioimin 2',4''-Dibenzoat.
Ein Verfahren zur Herstellung eines 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin A Derivats, das die folgenden Schritte umfaßt: Schützen der 2'-Hydroxyl und 4''-Hydroxylgruppen eines 6-Hydroxyl, 2'-Hydroxyl, 4''-Hydroxylerythromycin A Derivats mit mindestens einem Hydroxyl-schützenden Mittel, um ein 6-Hydroxyl, 2',4''-Hydroxyl-geschütztes Erythromycin A Derivat zu bilden; Allylieren des C-6 Hydroxyls von dem 6-Hydroxyl, 2',4''-Hydroxyl-geschützten Erythromycin A Derivat mit einem Allylierungsmittel, um ein 6-O-Allyl, 2',4''-Hydroxyl- geschütztes Erythromycin A Derivat zu bilden; Arylieren des 6-O-Allyl, 2',4''-Hydroxy-geschützten Erythromycin A Derivats mit einem Arylierungsmittel in der Anwesenheit einer anorganischen Base, eines Phasentransferkatalysators und weniger als sechs Molprozent eines Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von 90°C bis 120°C, um ein 2',4''-Hydroxy-geschütztes 6-O-Alkenylarylerythromycin A Derivat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren des 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin A Derivats.
Das Verfahren von Anspruch 5, das weiter das Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxyl-geschützten Positionen von dem 2',4''-Hydroxyl-geschützten 6-O-Alkenylarylerythromycin A Derivat umfaßt.
Das Verfahren von Anspruch 5, worin das 2',4''-Hydroxyl-geschützte 6-O-Alkenylarylerythromycin A Derivat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A Oxim 2',4'',9-Tribenzoat, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-Dibenzoylerythromycin A-9-(O-Isopropoxycyclohexylketal)oxim, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)-2',4''-O-bis-Trimethylsilylerythromycin A-9-(O-Isopropoxycyclohexylketal)oxim, 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(O-Isopropoxycyclohexylketal)oxim und 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-9-(Pivaloyl)oxim-2',4''-Dibenzoat.
Das Verfahren von Anspruch 5, worin das mindestens eine Hydroxyl-schützende Mittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoesäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid und Trimethylsilylchlorid.
Das Verfahren von Anspruch 1 oder 3 oder 5, worin das Arylierungsmittel ein Arylhalogenid ist.
Das Verfahren von Anspruch 1 oder 3 oder 5, worin der Palladiumkatalysator gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palladiumdibenzylidenaceton, Dichlorbis(acetonitril)palladium(II), Dichlorbis(benzonitril)palladium(II), Dichlordiaminpalladium(II), Palladium(II)acetylacetonat, Palladium(II)bromid, Palladium(II)cyanid, Palladium(II)jodid, Palladiumoxid, Palladium(II)nitrathydrat, Palladium(II)sulfatdihydrat, Palladium(II)trifluoracetat, Tetraaminpalladium(II)tetrachlorpalladat, Tetrakis(acetonitril)palladium(II)tetrafluorborat und Kombinationen davon.
Das Verfahren von Anspruch 1 oder 3 oder 5, worin das organische Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethoxyethan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydo-2(1H)-pyrimidinon, N-Methylpyrrolidon, Toluen, Tetrahydrofuran und Kombinationen davon.
Das Verfahren von Anspruch 1 oder 3 oder 5, worin die anorganische Base gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus K₂CO₃, KOAc, NaOAc, Li₂CO₃, LiHCO₃, Ag₂CO₃, Cs₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, Na₂CO₃ und NaHCO₃.
Das Verfahren von Anspruch 9, worin das Arylhalogenid gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brombenzen, 4-Bromchlorbenzen, 4-Brompyridin, 8-Bromchinolin, 4-Bromanisol, 1-Brom-4-fluorbenzen und 3-Bromchinolin.
Das Verfahren von Anspruch 3 oder 5, worin das Allylierungsmittel Allyl t-Butylcarbonat mit einem Palladiumkatalysator ist.
Das Verfahren von Anspruch 1 oder 3 oder 5, worin der Phasentransferkatalysator gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumjodid, Tetrabutylammoniumsulfat und Kombinationen davon.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 für die Phosphin-freie Arylierung von 6-O-Propenylerythromycin A, das die folgenden Schritte umfaßt: Reagieren der Allylgruppe von 6-O-Propenylerythromycin A mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent von Pd(OAc)₂ in N,N-Dimethylformamid, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von 90°C bis 120°C, um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A zu bilden; und dann wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 3 für eine Allylierung und Arylierung von Erythromycin A in einem einzelnen Gefäß, das die folgenden Schritte umfaßt: Reagieren des 6-Hydroxyls von Erythromycin A mit Allyl t-Butylcarbonat und einem Palladiumkatalysator, um ein 6-O-Propenylerythromycin A zu bilden; Reagieren der Allylgruppe von 6-O-Propenylerythromycin A mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent von einem Pd(OAc)₂ Katalysator in N,N-Dimethylformamid, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von ungefähr 90°C bis ungefähr 120°C, um 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A zu bilden; und dann wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-2',4''-Dibenzoat, das die folgenden Schritte umfaßt: Schützen der 2'-Hydroxyl- und 4''-Hydroxylgruppen von Erythromycin A mit Benzoesäureanhydrid, um Erythromycin A 2', 4''-Dibenzoat zu bilden; Allylieren des C-6 Hydroxyls von Erythromycin A 2',4''-Dibenzoat mit Allyl t-Butylcarbonat und einem Palladiumkatalysator, um 6-O-Propenylerythromycin A 2',4''-Dibenzoat zu bilden; Arylieren von 6-O-Propenylerythromycin A 2',4''-Dibenzoat mit 3-Bromchinolin in der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und weniger als sechs Molprozent des Pd(OAc)₂ Katalysators in N,N-Dimethylformamid, ohne Zugabe eines Phosphins, bei einer Temperatur von ungefähr 90°C bis 120°C, um 6-O-(3-(3-chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-2',4''-Dibenzoat zu bilden; und dann wahlweise Isolieren von 6-O-(3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl)erythromycin A-2',4''-dibenzoat.