DE69627381T2 - Vefahren zur herstellung von erythrmycinderivate - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkylderivaten von Erythromycinen A und B, welche als Zwischenprodukte für die Synthese von antibakteriellen Mitteln Verwendung haben. Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Erfindung, um 6-O-Methylerythromycin A (d. h. Clarithromycin) in hoher Ausbeute herzustellen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die 6-O-Methylierung von verschiedenen Erythromycin-Derivaten ist in mehreren Patenten oder veröffentlichten Anmeldungen berichtet worden. US-Patent 4.496.717 (erteilt am 25. Januar 1985) beschreibt die Methylierung eines 2'-O-3'-N-Dibenzyloxycarbonyl-Derivates von Erythromycin durch Reaktion mit einem Methylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid. US-Patent 4.670.549 (erteilt am 2, Juni 1987) beschreibt die Reaktion eines quartären Salzes eines Erythromycin-A-9-Oxims mit einem Methylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -alkoxid. US-Patent 4.672.109 (erteilt am 9. Juni 1987) beschreibt die Reaktion eines Erythromycin-A-9-Oxims mit einem Methylierungsmittel in der Anwesenheit einer Rase wie einem Alkalimetallhydrid oder -hydroxid. Die Europäische Anmeldung EP 260938 (veroffentlicht am 23. März 1988) beschreibt 6-O-Methylerythromycin-Derivate, die durch Reaktion von 2'-silylierten Erythromycin-A-9-Oximen mit einem Methylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -alkoxid, hergestellt werden, von der es heißt, dass sie die unerwünschte Bildung von quartärem Salz verhindert. US-Patent 4.990.602 (herausgegeben am 5. Februar 1991) beschreibt zusätzliche 6-O-Methylerythromycin-A-Derivate (breiter substituiert an der Oximposition als jene von EP 260938 ), die durch die Reaktion von derartigen 2'-silylierten Erythromycin-A-Oximderivaten mit einem Methylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -alkoxid, hergestellt werden, ebenfalls mit der erklärten Absicht, unerwünschte quartäre Salzbildung zu verhindern. Während das Patent 4.990.602 und die EP-Anmeldung 260938 die Erwünschtheit herausstellen, quartäre Salzbildung zu verhindern, bleibt ein Bedarf an alternativen Verfahren für verbesserte Ausbeuten.
  • Das fortlaufende Erscheinen neuer Patente, die auf 6-O-Methylerythromycin-Verbindungen gerichtet sind, ist ein Hinweis auf die Bedeutung von und die fortlaufenden Anstrengungen in Richtung der Verhinderung unerwünschter Nebenreaktionen und der Erhöhung der Ausbeute der erwünschten antibiotischen Verbindungen (z. B. Clarithromycin).
  • Allgemein kann man sich das Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin als ein Vier-Schritt-Verfahren vorstellen, beginnend mit Erythromycin A als dem Ausgangsmaterial:
  • Schritt 1: wahlweise Schutz der 9-Oxogruppe mit einem Oxim;
  • Schritt 2: Schutz der 2'- und 4"-Hydroxylgruppen;
  • Schritt 3: Methylieren der 6-Hydroxylgruppe;
  • Schritt 4: Aufheben des Schutzes an den 2'-, 4 " – und 9-Positionen.
  • Wir haben jetzt herausgefunden, dass höhere Ausbeuten von 6-O-Alkyl-Erythromycin-Derivaten erhalten und Nebenproduktverbindungen mittels eines 6-O-Alkylierungsverfahrens reduziert werden können, das eine schwache organische Aminbase nutzt, wie unten definiert, in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase, wie unten definiert. Dieser Alkylierungsschritt entspricht dem allgemeinen Schritt 3, der oben erwähnt ist.
  • Dieses Verfahren ist besonders nützlich, wenn eine Mischung von Hydroxy-geschützten Erythromycin-Derivaten (und besonders von solchen, die mit Silylverbindungen, z. B. Trimethylsilyl, geschützt sind) zu methylieren ist. Solche Mischungen von Hydroxy-geschützten Erythromycin-Derivaten (d. h. Mischungen der 2'-mono-, 4"-mono- und 2',4"-bis-geschützten Derivate) können während großtechnischer Zubereitungen gebildet werden (d. h. in Schritt 2, der oben erwähnt ist), wenn der zweifache Schutz nicht vollständig erreicht wird. Die Fähigkeit, die Alkylierung an einer Mischung von Hydroxy-geschützten Verbindungen durchzuführen, ist auch ein besonderer Vorteil, da teure Trennschritte vermieden werden können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-Verbindungen, die folgende Formel (I) haben:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 eine Niederalkylgruppe ist, wie unten definiert;
    R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie unten definiert, mit der Ausnahme, dass R2 und
    R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können;
    Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    a) Sauerstoff,
    b) einem Oxim, das die Formel N-O-R4 hat, worin:
    R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Wasserstoff,
    einer Niederalkenylgruppe, wie unten definiert,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe, wie unten definiert,
    einer substituierten Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe, wie unten definiert; oder
    c) einem Oxim mit der Formel:
    Figure 00040001
    worin
    R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Cycloalkylgruppe, wie unten definiert,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Niederalkoxymethylgruppe, wie unten definiert;
    oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und
    R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einem Wasserstoffatom,
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden;
    mit der Bedingung, dass nur ein Paar der Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammen genommen werden können mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden;
    und
    Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy; wobei das Verfahren folgendes umfasst: Reaktion einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00050001
    worin R2, R3, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem Alkylkierungsreagenz, wie unten definiert, in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid und Alkalimetallalkoxid, und ebenfalls in der Anwesenheit einer schwachen organischen Aminbase, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, 2-Methoxypyridin, 1-Methylpyrrolidin, 1-Methylpiperidin und 1-Ethylpiperidin, in einem gerührten oder geschüttelten polaren aprotischen Lösungsmittel, wie unten definiert, oder in einer Mischung aus solchen polaren aprotischen Lösungsmitteln, welche bei einer Reaktionstemperatur gehalten werden für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Alkylierung zu bewirken.
  • Bei den Verbindungen, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt werden, wird anschließend an den 2' (R2) – und 4" (R3) – Positionen der Schutz aufgehoben, um die kommerziell erwünschte antibakteriellen 6-O-Alkyl-Mittel zu erbringen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung In einer Ausführungsform (Ausführungsform A) der Erfindung erfolgt das Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-Verbindungen, die die Formel (I) haben:
    Figure 00060001
    worin:
    R1 eine Niederalkylgruppe ist, wie unten definiert;
    R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, welche Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10 ist, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, welche 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Niederalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; mit den Bedingungen, dass mindestens einer der Reste R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und dass R10 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können;
    Y ist gewählt als der Gruppe bestehend aus:
    a) Sauerstoff,
    b) einem Oxim, das die Formel N-O-R4 hat, worin:
    R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, einer Niederalkenylgruppe, wie unten definiert, einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe, wie unten definiert, einer substituierten Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe, wie unten definiert; oder
    c) einem Oxim mit der Formel:
    Figure 00070001
    worin
    R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Cycloalkylgruppe, wie unten definiert,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Niederalkoxymethylgruppe, wie unten definiert;
    oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und
    R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einem Wasserstoffatom,
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden;
    mit der Bedingung, dass nur ein Paar der Substituenten (R5 und R6) , (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammengenommen werden können mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden;
    und
    Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy; wobei das Verfahren folgendes umfasst: Reaktion einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00080001
    worin R2, R3, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem Alkylkierungsreagenz, das typischerweise Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyliodid, Ethyliodid, n-Propylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat, Methyl-ptoluensulfonat, Ethylmethansulfonat und n-Propylmethansulfonat umfasst, in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallalkoxid, und ebenfalls in der Anwesenheit einer schwachen organischen Aminbase, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, 2-Methoxypyridin, 1-Methylpyrrolidin, 1-Methylpiperidin und 1-Ethylpiperidin, in einem geeignet gerührten oder geschüttelten polaren aprotischen Lösungsmittel, gewählt zum Beispiel aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Ethylacetat, oder in einer Mischung aus solchen polaren aprotischen Lösungsmitteln, welche bei einer Reaktionstemperatur gehalten werden für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Alkylierung zu bewirken, vorzugsweise von –15°C bis Raumtemperatur für einen Zeitraum von 8 Stunden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform B) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin R2 und R3 unabhängig Wasserstoff sind oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, welche 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; mit den Bedingungen, dass mindestens einer der Reste R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und dass R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform C) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin Y ein Oxim ist mit der Formel:
    Figure 00090001
    worin
    R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Cycloalkylgruppe, wie unten definiert,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe,
    einer Niederalkoxymethylgruppe, wie unten definiert;
    oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und
    R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einem Wasserstoffatom,
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden;
    mit der Bedingung, dass nur ein Paar der Substituenten (R5 und R6) , (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammen genommen werden können mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform D) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin Z Hydroxy ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform E) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin das Alkylierungsreagenz gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylbromid, Methyliodid, Dimethylsulfat und Methyl-p-toluensulfonat.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform F) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin die Reaktion bei einer Temperatur von –5° bis +5°C gehalten wird.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform G) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin das Lösungsmittel eine Mischung von Lösungsmitteln ist, die aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril und Ethylacetat besteht.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform H) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin die starke Alkalimetallbase ein Alkalimetallhydroxid ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform I) erfolgt das Verfahren der Ausführungsform A, worin R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder einer substituierten Silylgruppe der Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, welche 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und mit den Bedingungen, dass mindestens einer der Reste R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und dass R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; Y ist ein Oxim mit der Formel:
    Figure 00110001
    worin
    R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Cycloalkylgruppe, wie unten definiert,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden,
    welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Niederalkoxymethylgruppe, wie unten definiert;
    oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und
    R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    einem Wasserstoffatom,
    einer Niederalkylgruppe,
    einer Phenylgruppe,
    einer Aryl-(Niederalkyl)-Gruppe;
    oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält;
    oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden;
    mit der Bedingung, dass nur ein Paar der Substituenten (R5 und R6) , (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammengenommen werden können mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden;
    Z ist Hydroxy; das Alkylierungsreagenz ist ein Methylierungsreagenz bestehend aus Methylbromid, Methyliodid, Dimethylsulfat oder Methyl-p-toluensulfonat; die starke Alkalimetallbase ist ein Alkalimetallhydroxid; das Lösungsmittel ist eine Mischung von Lösungsmitteln bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril und Ethylacetat; und die Reaktion wird bei einer Temperatur von –5° bis +5°C gehalten.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung (Ausführungsform J) erfolgt das Verfahren von Ausführungsform A, worin R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe sind, aber R2 und R7 können nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein; Y ist eine Isopropylcyclohexylketaloximgruppe; Z ist Hydroxid; das Alkylierungsreagenz besteht aus Methylbromid, Methyliodid, Dimethylsulfat oder Methyl-p-toluensulfonat; die starke Alkalimetallbase ist Kaliumhydroxid; die schwache organische Aminbase ist Triethylamin; das Lösungsmittel ist eine Mischung von THF und DMSO; und die Reaktion wird bei einer Temperatur von –5° bis 0°C gehalten.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung befindet sich die neuartige Zwischenverbindung 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal.
  • Definitionen
  • Mehrere definierte Ausdrücke werden hierin verwendet, um einzelne Elemente der vorliegenden Erfindung zu bezeichnen. Wenn sie so verwendet werden, sind die folgenden Bedeutungen beabsichtigt:
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet gesättigte geradekettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen ein und zehn Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylierungsreagenz" bezeichnet ein Reagenz, das in der Lage ist, eine Alkylgruppe auf eine nucleophile Stelle zu setzen, einschließlich Alkylhalogenide wie Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyliodid, Ethyliodid, n-Propylbromid; Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat; und Alkyl- oder Arylsulfonate wie Methyl-ptoluensulfonat, Ethylmethansulfonat und n-Propylmethansulfonat.
  • Der Ausdruck "Aryl"-(Niederalkyl)" bezeichnet ein Niederalkylradikal, woran 1–3 aromatische Kohlenwasserstoffgruppen angelagert sind, wie zum Beispiel Benzyl, Diphenylbenzyl, Trityl und Phenylethyl.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bezeichnet ein aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, das an den Rest des Moleküls über eine Etherbindung (d. h. durch ein Sauerstoffatom) gebunden ist, wie zum Beispiel Phenoxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet ein gesättigtes monocyclisches Kohlenwasserstoffradikal mit drei bis acht Kohlenstoffatomen in dem Ring und wahlweise substituiert mit zwischen ein und drei zusätzlichen Radikalen gewählt aus Niederalkyl, Halo-(Niederalkyl), Niederalkoxy, Halogen. Beispiele für Cycloalkylradikale umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Fluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl und 2-Aminocyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist auf dem Gebiet gut bekannt und bezeichnet Substituenten an funktionellen Hydroxygruppen von Verbindungen, die einer chemischen Umwandlung unterworfen werden, welche unerwünschte Reaktionen und Zersetzungen während einer Synthese verhindern (siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991)). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, welche 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und worin mindestens einer der Reste R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist.
  • Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal, das zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besitzt. Beispiele für Niederalkenylradikale umfassen Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl und isomere Formen davon.
  • Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezeichnet ein Niederalkylradikal, das an den Rest des Moleküls über eine Etherbindung (d. h. durch ein Sauerstoffatom) gebunden ist. Beispiele für Niederalkoxyradikale umfassen Methoxy und Ethyloxy.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl" bezeichnet ein Alkylradikal, das ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezeichnet eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist.
  • Der Ausdruck "polares aprotisches Lösungsmittel" bezeichnet polare organische Lösungsmittel, denen es an einem leicht entfernbaren Proton mangelt, einschließlich N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Ethylacetat.
  • Der Ausdruck "starke Alkalimetallbase" bezeichnet eine Alkalimetallbase mit einer schwach konjugierten Säure, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid und Alkalimetallalkoxid, einschließlich Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kalium-t-butoxid.
  • Der Ausdruck "substituiertes Aryl-(Niederalkyl)" bezeichnet einen Aryl-(Niederalkyl)-Rest, wie oben definiert, mit zwischen einem und drei Nichtwasserstoff-Ring-Substituenten, wobei jeder unabhängig gewählt wird aus Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Hydroxy-substituiertem Niederalkyl und (Niederalkyl)amino. Beispiele für substituerte Aryl-(Niederalkyl)-Radikale umfassen 2-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylethyl und 2,4-Difluorphenylpropyl.
  • Der Ausdruck "schwache organische Aminbase" bezeichnet eine organische Aminbase mit einer starken konjugierten Säure, einschließlich Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, 2-Methoxypyridin, 1-Methylpyrrolidin, 1-Methylpiperidin und 1-Ethylpiperidin.
  • Abkürzungen
  • Bestimmte Abkürzungen werden wiederholt in der folgenden Beschreibung verwendet. Diese umfassen: DMSO für Dimethylsulfoxid; HPLC für Hochleistungsflüssigchromatographie; IPCH-Ketal für Isopropylcyclohexylketal; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TMS für Trimethylsilyl.
  • Ausgangsmaterialien
  • 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal wurde hergestellt, wie in Beispiel 30 von US-Patent 4.990.602 beschrieben.
  • Herstellung von 2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal
  • 2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal wurde hergestellt durch Behandlung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal mit Essigsäure in einer Mischung von THF, DMSO und Isopropylalkohol bei Raumtemperatur 2 Stunden und 20 Minuten lang, dann Verdünnen der Mischung mit Isopropylacetat und Quenchen mit überschüssigem 2N NaOH. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das 2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal zu liefern. 1H NMR-Bestimmungen für den Desosaminabschnitt des Moleküls ergibt: 1', 4,57; 2', 3,20; 3', 2,44; 4', 1,69 und 1,21; 5', 3,45; 6', 1,21; OTMS (9H), 0,12. Das Integral des TMS-Signals (9H) zeigt an, dass eine einzige TMS-Gruppe in dem Molekül vorhanden ist. Ein NOE in dem ROESY-Spektrum zwischen der TMS-Gruppe bei 0,12 ppm und H2' bei 3,20 ppm zeigt an, dass die TMS-Gruppe an der 2'-Position ist.
  • 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal
  • 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal wurde hergestellt durch Behandlung von 2',4" -bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal mit 0,5 N NaOH und TEA in 1: 1 THF : DMSO 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit Heptan und 2 N NaOH gequencht und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das Heptan zusätzlich mit Stickstoff ausgespült wurde, um 4" -TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal zu liefern. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. 1H NMR-Bestimmungen für den Cladinose-Abschnitt des Moleküls ergibt: 1", 4,90; 2 ", 2,36 und 1,50; 3"-Methyl, 1,14; 4", 3, 16; 5", 4, 24; 6", 1, 22; Omethyl, 3, 29; OTMS (9H), 0,14. Das Integral des TMS-Signals (9H) zeigt an, dass eine einzige TMS-Gruppe in dem Molekül vorhanden ist. Ein NOE in dem ROESY-Spektrum zwischen der TMS-Gruppe bei 0,14 ppm und H4'' bei 3, 16 ppm zeigt an, dass die TMS-Gruppe an der 4'' Position ist.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele, welche zur Veranschaulichung bereitgestellt werden und nicht zur Einschränkung der Erfindung, werden dazu dienen, das Verfahren und die Vorteile der Erfindung weiter zu veranschaulichen. Die Beispiele 1, 4, 7 und 9 sind Vergleichsbeispiele.
  • Wenn Mischungen von Ausgangsmaterial verwendet werden, wird das Ausgangsmaterial in dem geeigneten Lösungsmittel gelöst und durch HPLC analysiert, wodurch eine genaue Bestimmung jeder einzelnen Komponente bereitgestellt wird. Eine ähnliche HPLC-Analyse wurde an den Mischungen von Produkten durchgeführt, um eine genaue Bestimmung jeder Produktverbindung bereitzustellen.
  • Beispiel 1
  • Methylierung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal: Referenzmethylierunasverfahren mit Base KOH und ohne TEA Eine Lösung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (4,0 mmol) in 1 : 1 THF : DMSO (50 ml) wurde hergestellt. Die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt, und Methyliodid (2,34 g, 16,5 mmol) und KOH (0,47 g, 8,3 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten lang gerührt, das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 100 ml Heptan verdünnt, und 20 ml 2 N NaOH wurden hinzugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Heptanschicht wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 3,86 g Produkt zu liefern, das 2,99 g 6-O-Methyl-2',4" -bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal enthielt (71% Ausbeute). Die Identität des Produktes wurde bestätigt durch HPLC-Analyse und Vergleich mit dem Referenzprodukt (siehe US-Patent 4.990.602). Siehe Tabelle 1 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 1, 2 und 3.
  • Beispiel 2
  • Methylierung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal: Methylierungsverfahren mit KOH und geringem Anteil von TEA Das Verfahren von Beispiel 1 wurde befolgt, außer dass TEA (1,0 g, 10 mmol) vor der Zugabe von Methyliodid und KOH hinzugegeben wurde. Ein Rohprodukt (4,14 g) wurde erhalten, welches 3,4 g des 6-O-Methylproduktes enthielt (81% Ausbeute). Siehe Tabelle 1 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 1, 2 und 3.
  • Beispiel 3
  • Methylierung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal: Methylierungsverfahren mit KOH und hohem Anteil von TEA Das Verfahren von Beispiel 1 wurde befolgt, außer dass TEA (3,5 g, 34,6 mmol) vor der Zugabe von Methyliodid und KOH hinzugegeben wurde. Ein Rohprodukt (3,84 g) wurde erhalten, welches 3,5 g des 6-O-Methylproduktes enthieht (83% Ausbeute). Siehe Tabelle 1 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 1, 2 und 3.
  • Tabelle 1 Zusammenfassung der Beispiele 1, 2 und 3
    Figure 00180001
  • Diese Daten zeigen, dass höhere Ausbeuten von Produkt erhalten werden in der Anwesenheit von TEA, und dass die Ausbeute bei dem größeren TEA-Anteil am höchsten ist.
  • Beispiel 4
  • Methylierung einer Mischung von 2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim IPCH-Ketal und 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Referenzmethylierungsverfahren mit Base KOH und ohne TEA
  • Eine Lösung einer Mischung von 2',4" -bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal und 4" -TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (3,07 bzw. 1,0 mmol) in 1 : 1 THF : DMSO (50 ml) wurde hergestellt. Die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt, und Methylbromid (0,85 g, 9,0 mmol) und KOH (0,47 g, 8,3 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 100 ml Heptan verdünnt, und 20 ml 2 N NaOH wurden hinzugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und ein gummiartiges Nebenprodukt wurde aufgefangen. Die Heptanschicht wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,95 g Produkt zu liefern, das als das 6-O-Methyl-2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal identifiziert wurde (Gesamtausbeute 69%). Es wurde kein methyliertes 4"-TMS-Produkt erhalten. Die Identität des Produktes wurde bestätigt durch Vergleich seines NMR-Spektrums mit dem des Referenzproduktes (siehe US-Patent 4.990.602). Das gummiartige Nebenprodukt wurde in 25 ml Isopropylacetat gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,91 g einer Substanz zu liefern, die durch NMR-Spektroskopie als ein quartäres Salz identifiziert wurde. Siehe Tabelle 2 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 4, 5 und 6.
  • Beispiel 5
  • Methylierung einer Mischung von 2',4"-bis-TMS-Ervthromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal und 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Methylierunasverfahren mit Base KOH und geringem Anteil von TEA
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wurde befolgt, außer dass die Reihenfolge der Zugabe von Reagenzien zu der Lösung der Ausgangsmaterialien TEA (1,0 g, 10,0 mmol), Methylbromid, dann KOH war, um 3,93 g einer Mischung der gewünschten Produkte, 6-O-Methyl-2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal und 6-O- Methyl-4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (2,58 bzw. 0,44 mmol; Gesamtausbeute 74%) zu liefern. Eine bescheidene Menge des quartären Beiproduktes (0,41 g) wurde isoliert. Siehe Tabelle 2 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 4, 5 und 6.
  • Beispiel 6
  • Methylierung einer Mischung von 2',4" -bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal und 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal: Methylierunasverfahren mit Base KOH und hohem Anteil von TEA Das Verfahren von Beispiel 4 wurde befolgt, außer dass die Reihenfolge der Zugabe von Reagenzien zu der Lösung der Ausgangsmaterialien TEA (3,5 g, 34,6 mmol), Methylbromid, dann KOH war, um 3,87 g einer Mischung der gewünschten Produkte, 6-O-Methyl-2',4"-bis-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal und 6-O-Methyl-4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (2,48 bzw. 0,72 mmol; Gesamtausbeute 79%) zu liefern. Eine geringe Menge des quartären Beiproduktes wurde erhalten. Siehe Tabelle 2 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 4, 5 und 6.
  • Tabelle 2 Zusammenfassung der Beispiele 4, 5 und 6
    Figure 00200001
  • Diese Daten zeigen, dass höhere vereinigte Ausbeuten von Produkt erhalten werden in der Anwesenheit von TEA, und dass die vereinigten Ausbeuten bei dem größeren TEA-Anteil am höchsten sind.
  • Beispiel 7
  • Methylierung von mono-geschütztem 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Methylierunasverfahren nur mit KOH
  • 4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (2,1 g, 2,2 mmol) wurde in 1 : 1 THF : DMSO (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt, und Methylbromid (1,5 ml, 27 mmol) und KOH (0,2 g, 3,0 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50 ml Heptan verdünnt, und 10 ml 2N NaOH wurden hinzugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Schichten wurden getrennt, und ein gummiartiges Nebenprodukt wurde aufgefangen, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Heptanschicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Es wurde kein Produkt beobachtet. Das gummiartige Nebenprodukt wurde in 50 ml Isopropylacetat gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,5 g einer Substanz zu liefern, die durch NMR-Spektroskopie als ein quartäres Salz identifiziert wurde. Siehe Tabelle 3 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 7 und 8.
  • Beispiel 8
  • Methylierung von mono-geschütztem 4"-TMS-Erythromvcin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Methylierunasverfahren mit KOH und TEA
  • Das Verfahren von Beispiel 7 wurde befolgt, außer dass die Reihenfolge der Zugabe von Reagenzien zu der Lösung des Ausgangsmaterials TEA (3,5 g, 34,6 mmol), Methylbromid (0,5 ml, 9 mmol), dann KOH (0,26 g, 3,9 mmol) war, um 1,32 g des gewünschten Produktes, 6-O-Methyl-4"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (68% Ausbeute), und 0,32 g des quartären Nebenproduktes zu liefern. Siehe Tabelle 3 unten für eine Zusammenfassung der Bei spiele 7 und 8.
  • Tabelle 3 Zusammenfassung der Beispiele 7 und 8
    Figure 00220001
  • Diese Daten zeigen, dass keine Ausbeute von 4"-monogeschütztem Produkt ohne die Anwesenheit von TEA erhalten wird.
  • Beispiel 9
  • Methylierung von mono-geschütztem 2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Methylierungsverfahren nur mit KOH
  • 2' -TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (2,1 g, 2,2 mmol) wurde in 1 : 1 THF : DMSO (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt, und Methylbromid (1,0 ml, 28 mmol) und KOH (0,2 g, 3,0 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 50 ml Heptan verdünnt, und 10 ml 2 N NaOH wurden hinzugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Schichten wurden getrennt, ein gummiartiges Nebenprodukt wurde aufgefangen, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Heptanschicht wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,54 g 6-O-Methyl-2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (69% Ausbeute) zu liefern. Das gummiartige Nebenprodukt wurde in 50 ml Isopropylacetat gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,36 g einer Substanz zu liefern, die durch NMR-Spektroskopie als ein quartäres Salz identifiziert wurde. Siehe Tabelle 4 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 9 und 10.
  • Beispiel 10
  • Methylierung von mono-geschütztem 2'-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal:
  • Methylierungsverfahren mit KOH und TEA
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde befolgt, außer dass die Reihenfolge der Zugabe von Reagenzien zu der Lösung des Ausgangsmaterials TEA (1,75 g, 17,3 mmol), Methylbromid (0,5 ml, 9,0 mmol), dann KOH (0,23 g, 3,0 mmol) war, um 1,84 g des gewünschten Produktes, 6-O-Methyl-2"-TMS-Erythromycin-A-Oxim-IPCH-Ketal (74,5 Ausbeute), und 0,1 g des quartären Nebenproduktes zu liefern. Siehe Tabelle 4 unten für eine Zusammenfassung der Beispiele 9 und 10.
  • Tabelle 4 Zusammenfassung der Beispiele 9 und 10
    Figure 00230001
  • Diese Daten zeigen, dass höhere Ausbeuten von 2'-monogeschütztem Produkt in der Anwesenheit von TEA erhalten werden.

Claims (12)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkyl Erythromycin-Verbindungen, die folgende Formel haben:
    Figure 00240001
    worin: R1 eine C1 bis C6 Alkylgruppe ist; R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, mit der Ausnahme dass R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) Sauerstoff, b) einem Oxim, dass die Formel N-O-R4 hat, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, einer C2 bis C6 Alkenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe, oder einer substituierten Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder c) einem Oxim, dass Folgende Formel hat:
    Figure 00240002
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer C3 bis C8 Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C5 Alkylgruppe, einer (C1 bis C6 Alkoxy) Methylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält, oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wsserstoffatom, einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; mit der Voraussetzung, dass nur ein Paar der Substituenten (R5 und R6) , (R5 und R7) oder (R6 und R3) zusammen genommen werden können mit der: Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden; und Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy; worin Cycloalkyl wahlweise substituiert sein kann mit einer bis drei Gruppen Gewählt aus C1 bis C5 Alkyl, Halo (C1 bis C5 Alkyl), C1 bis C6 Alkoxy und Halo; umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00260001
    worin R2, R3, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsreagenz, in der Anwesenheit einer Alkalimetallbase, gewählt aus der Gruppe bestenend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid und Alkalimetallalkoxid, und ebenfalls in der Anwesenheit einer organischen Aminbase, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, 2-Methoxypyridin, 1-Methylpyrrolidin, 1-Methylpiperidin und 1-Ethylpiperidin, in einem gerührten oder geschüttelten polaren aprotischen Lösungsmittel, oder einer Mischung aus solchen polaren aprotischen Lösungsmitteln, welche bei einer Reaktionstemperatur gehalten werden für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Alkylierung zu bewirken.
  2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R1, Y und Z wie darin definiert sind, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, welche Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10 ist, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine C1 bis C6 Alkylgruppe, eine Phenylsubstituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis, Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, welche 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Alkenylgruppe, welche 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt; mit den Bedingungen, daß mindestens einer von R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und daß R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; das Alkylierungsreagenz ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, n-Propylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat, Methyl-ptoluensulfonat, Ethylmethansulfonat oder n-Propylmethansulfonat; und das polare aprotische Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Nmethyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Ethylacetat oder eine Mischung aus solchen polaren aprotischen Lösungsmitteln, welche bei einer Reaktionstemperatur von –15°C bis Raumtemperatur gehalten werden, für einen Zeitraum von 1 bis 8 Stunden.
  3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10 sind, worin R8, R9 und R10 gleich sind oder unterschiedlich und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, welche von 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt oder eine Alkenylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt; mit der Bedingung, dass mindestens eines von R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und daß R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.
  4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Y ein Oxim ist, das folgende Formel hat:
    Figure 00270001
    worin R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C5 Alkylgruppe, einer C3 bis C9 Cycloalkylgrupp, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer (C1 bis C6 Alkoxy) Methylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; mit der Bedingung, das nur ein Paar an Substituenten (R5 und R6), (R6 und R7) oder (R6 und R7) mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden, worin Cycloalkyl wahlweise substituiert sein kann mit einer oder drei Gruppen, gewählt aus C1 bis C6 Alkyl, Halo (C1 bis C5 Alkyl), C1 bis C5 Alkoxy und Halo.
  5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Z Hydroxy ist.
  6. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Alkylierungsreagenz gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat und Methyl-ptoluensulfonat.
  7. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reaktion bei einer Temperatur von –5°C bis +5°C gehalten wird.
  8. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus Lösungsmitteln ist, die aus N,Ndimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril und Ethylacetat besteht.
  9. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die starke Alkalimetallbase ein Alkalimetallhydroxid ist.
  10. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder einer substituierten Silylgruppe gemäß Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich oder unterschiedlich sind, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzt, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt oder eine Alkenylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, mit den Bedingungen, daß mindestens eines von R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist und daß weder R2 noch R3 Wasserstoff sein können, Ύ ist ein Oxim mit der Formel:
    Figure 00290001
    worin: R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer C3 bis C8 Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer (C1 bis C6 Alkoxy) Methylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R6 und R7 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer C1 bis C6 Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl (C1 bis C6 Alkyl) Gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie angeheftet sind, werden zusammen genommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; mit der Bedingung, daß nur ein Paar an Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R5 und R7) zusammen genommen werden können mit den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring, wie oben definiert, zu bilden; Z ist Hydroxy; worin Cyclcalkyl wahlweise substituiert sein kann, mit einer bis drei Gruppen, gewählt aus C1 bis C6 Alkyl, Halo (C1 bis C6 Alkyl), C1 bis C6 Alkoxy und Halo; das Alkylierungsreagenz ist ein Methylierungsreagenz, bestehend aus Methylbromid, Methyljodid, Dimnethylsulfat oder Methyl-p-Toluensulfonat; die starke Alkalimetallbase ist ein Alkalimetallhydroxid; worin das Lösungsmittel eine Mischung ist aus Lösungsmitteln bestehend, aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon Hexamethylphoschorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril und Ethylacetat; und die Reaktion wird bei einer Temperatur von –5°C bis +5°C gehalten.
  11. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe sind, aber R2 und R3 können nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein; Y ist eine Isopropylcyclohexylketaloximgruppe; Z ist Hydroxy; das Alkylierungsreagenz besteht aus Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat oder Methyl-p-Toluensulfonat; die starke Alkalimetallbase ist Kaliumhydroxid; die organische Aminbase ist Triethylamin; das Lösungsmittel ist eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid; und die Reaktion wird bei einer Temperatur von –5°C bis 0°C gehalten.
  12. Eine Verbindung, welche 4"-Trimethylsilyl-Erythromycin A-Oxim-Isopropyl-Cyclohexyl-Ketal ist.
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