DE60031154T2 - Verfahren zur herstellung von clarithromycin - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung von Erythromycin A-N-oxid; und die Verwendung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid in dem Verfahren.
- Hintergrund der Erfindung
- Clarithromycin, 6-O-Methylerythromycin A, ist ein semisynthetisches Makrolidantibiotikum, welches einen großen Bereich an antibakterieller Aktivität gegen grampositive Bakterien, einige gramnegative Bakterien, anaerobe Bakterien, Mycoplasma, Chlamidia und Helicobacter pylori zeigt.
- Clarithromycin kann hergestellt werden durch die Methylierung der 6-Hydroxygruppe von Erythromycin A. Gleichwohl ist eine selektive Methylierung der 6-Hydroxygruppe schwierig zu erreichen, da Erythromycin A vier reaktive Hydroxygruppen neben der 6-Hydroxygruppe sowie eine Dimethylaminogruppe, welche eine Quaternisierung während der Methylierungsreaktion erfahren kann, besitzt.
- Um mit einem solchen Problem fertig zu werden, sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin entwickelt worden.
- Zum Beispiel wurde ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung eines Erythromycin A-9-oxim-Derivats als ein Intermediat beschrieben (siehe EP-Patent Nr. 0 158 467, 0 195 960, 0 260 938 und 0 272 110 und internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/36912 und WO 97/36913). Obgleich dieses Verfahren zu einer relativ hohen Ausbeute führt, leidet es unter einer niedrigen Produktivität aufgrund der Tatsache, dass das Verfahren eine Vielzahl von Reaktionsschritten erfordert, einschließlich der Schritte einer Oximierung, dem Schutz der Oximgruppe, der Entfernung der Oximschutzgruppe und der Desoximierung.
- Ein weiteres allgemeines Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin wurde in dem EP-Patent Nr. 0 147 062 und 0 177 696 beschrieben. Das Verfahren, welches in dem EP-Patent Nr. 0 147 062 beschrieben ist, umfasst folgende Schritte: Schützen der 2-Hydroxy- und Aminogruppen von Erythromycin A mit Benzyloxycarbonylgruppen; Methylierung der 6-Hydroxygruppe; Entfernen der zwei Benzyloxycarbonylschutzgruppen und Methylieren der Aminogruppe zum Erhalt von Clarithromycin. Gleichwohl leidet dieses Verfahren unter dem Problem einer niedrigen Ausbeute von 13,1 bis 18,5% und erfordert die Verwendung von überschüssigem Benzyloxycarbonylchlorid, neben der Schwierigkeit der Anwendung der säulenchromatographischen Abtrennung des Produktes bei der Massenherstellung.
- Die WO 98/35976 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin ausgehend von Erythromycin A, Schützen der 9-Oxogruppe durch Umwandlung zu einem Oxim, Oxidieren des 3'-N zum Erhalt eines 3'-N-Oxid-9-O-oxim-Derivats, Methylieren der 6-Hydroxygruppe, gefolgt von einer Eliminierung der 3'-N-Oxid- und 9-O-Oxim-Gruppen.
- Y.-Y. Ku. et al. beschreiben eine Behandlung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid mit Essigsäureanhydrid in EtOAc zur Herstellung von Des-N-Methyl-N-acetylclarithromycin, welche die Polonovsky-Reaktion involviert [Y.-Y. Ku et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(9), 1 203 (1997)]. Dabei wird die Oxidation von Clarithromycin zum Erhalt von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid erwähnt, wie bereits früher von D. R. Hill et al. [D. R. Hill et al., Tetrahedron Lett., 37(6), 787 (1996)].
- Demzufolge bestand der Bedarf nach der Entwicklung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Clarithromycin.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist mithin ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin bereitzustellen.
- Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid in dem Verfahren bereitzustellen.
- In Übereinstimmung mit einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Formel (I) bereitgestellt, umfassend die Schritte:
- (a) Umsetzen von Erythromycin A-N-oxid der Formel (II) mit einem Methylierungsmittel unter Erhalt von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III); und
- (b) Behandeln des in Schritt (a) erhaltenen 6-O-Methylerythromycin
A-N-oxids mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt von Clarithromycin:
- In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III) für ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Formel (I) bereitgestellt.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die Verbindung der Formel (I) kann wie folgt ausgehend von Erythromycin A-N-oxid hergestellt werden.
- Schritt (a)
- 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III) wird durch die Umsetzung von Erythromycin A-N-oxid der Formel (II) hergestellt, erzeugt in einer Ausbeute von mehr als 98% aus Erythromycin A gemäß einem allgemein bekannten Verfahren [E. H. Flynn et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 3 121 (1954) und P. H. Jones und E. K. Rowley, J. Org. Chem., 33, 665 (1968)], und zwar mit einem Methylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
- Beispielhafte Methylierungsmittel, welche in geeigneter Weise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Methylbromid, Methyliodid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat, Methylmethansulfonat und eine Mischung davon. Das Methylierungsmittel kann in einer Menge im Bereich von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Erythromycin A-N-oxid der Formel (II), verwendet werden.
- Beispielhafte Lösungsmittel, welche in der obigen Methylierungsreaktion verwendet werden können, schließen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N,N,N',N',N'',N''-Hexamethylphosphoramid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, 2-Methoxyethylether, 2-Ethoxyethylether, 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan, Tetraethylenglykoldimethylether, Aceton, Acetonitril oder eine Mischung davon ein.
- Ferner kann eine Base, die aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Alkalimetallhydriden, -hydroxiden und -alkoxiden, zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalium-t-butoxid, besteht, in geeigneter Weise in diesem Verfahren verwendet werden. Die Base kann in einer Menge verwendet werden, die im Bereich von 0,9 bis 2 Äquivalenten, basierend auf der Menge an Erythromycin A-N-oxid der Formel (II), liegt. Die Methylierungsreaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –15 bis 40°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
- Nach der Beendigung der Methylierungsreaktion wird Wasser zu der resultierenden Mischung hinzugesetzt, und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert, und Aceton wird dem Rückstand hinzugesetzt, und dann wird er gerührt, um Nebenprodukte zu präzipitieren. Die resultierende Mischung wird filtriert, um Nebenprodukte zu entfernen, und das Filtrat wird konzentriert, wodurch man rohes 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid erhielt (Ausbeute: 67 bis 73%, und Reinheit: 50 bis 57%).
- Das oben erhaltene rohe 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid kann wie in Schritt (b) verwendet werden, oder durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt werden, wodurch man verbessertes 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid erhielt (Reinheit von 83% bis 88% und Ausbeute von 40 bis 44%), welches durch Umkristallisation aus Chloroform weiter gereinigt werden kann, um 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid-Kristalle mit einer Reinheit von über 95% zu erhalten.
- Schritt (b)
- Clarithromycin der Formel (I) wird hergestellt, indem das in Schritt (a) erhaltene 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid mit einem Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel zur Entfernung eines N-Oxids umgesetzt wird.
- Beispielhafte Reduktionsmittel, welche in geeigneter Weise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel oder Platinoxid (PtO2); eine Nickel-Aluminium-Legierung (Ni-Al-Legierung) kombiniert mit Kaliumhydroxid; metallisches Zink in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure; Natriumhydrogentellurid (NaTeH); Samariumiodid (SmI2); Zinn(II)-chlorid (SnCl2); Hexabutyldizinn (Bu3SnSnBu3); Cyclohexen und Osmiumtetroxid (OsO4); und Eisen(II)-sulfat, und bevorzugte Reduktionsmittel bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung sind Zinn(II)-chlorid (SnCl2), Hexabutyldizinn (Bu3SnSnBu3), eine Nickel-Aluminium-Legierung kombiniert mit Kaliumhydroxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Platinoxid (PtO2)-Katalysators.
- Im Fall der Verwendung von Zinn(II)-chlorid als ein Reduktionsmittel können Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dichlormethan, Chloroform und eine Mischung davon verwendet werden. Die Menge an verwendetem Zinn(II)-chlorid liegt im Bereich von 1 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge an 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III), und die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von 10 bis 45°C, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann Clarithromycin durch (1) Neutralisieren der Reaktionsmischung mit einer Base wie Triethylamin; Hinzusetzen von Wasser; und Extrahieren der Mischung mit einem organischen Lösungsmittel; oder (2) durch Hinzusetzen von Wasser zur Reaktionsmischung; Neutralisieren der resultierenden Mischung mit einer Base wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxidlösung und wässrigem Ammoniak; und Extrahieren der Mischung mit einem organischen Lösungsmittel isoliert werden.
- In dem Fall, dass Hexabutyldizinn als ein Reduktionsmittel verwendet wird, können Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und eine Mischung verwendet werden. Hexabutyldizinn wird in einer Menge verwendet, die im Bereich von 1 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge an 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III), liegt, und die Reaktion kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt.
- Wenn eine Ni-Al-Legierung zusammen mit Kaliumhydroxid als ein Reduktionsmittel verwendet wird, wird eine Mischung aus Wasser und einem niederen Alkohol, z. B. Methanol und Ethanol, als ein Lösungsmittel angewandt. Die Mengen der verwendeten Ni-Al-Legierung und des verwendeten Kaliumhydroxids liegen im Bereich von 0,5 bis 3 g bzw. 2 bis 20 Mol, bezogen auf ein Mol an 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III). Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
- Wenn eine katalytische Hydrierung als ein Mittel der Durchführung der Reaktion des Schrittes (b) durchgeführt wird, kann ein niederer Alkohol oder eine Mischung aus Wasser und einem niederen Alkohol als ein Lösungsmittel verwendet werden, und ein Hydrierungskatalysator wie Raney-Nickel als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels unter einer Wasserstoffatmosphäre.
- Die Reaktion vom Schritt (b) kann ebenfalls unter Verwendung eines anorganischen Reduktionsmittels wie Natriumbisulfit (NaHSO3), Natriumsulfit (Na2SO3), Natriumthiosulfat (Na2S2O3), Natriumhydrogensulfit (Na2S2O4), Natriumpyrosulfat (Na2S2O5), Natriumthionat (Na2S2O6), Kaliumbisulfit (KHSO3), Kaliumthiosulfat (K2S2O3) und Kaliumpyrosulfat (K2S2O5) durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einer Mischung von Wasser und einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol und Isopropanol bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel kann in einer Menge verwendet werden, die im Bereich von 1 bis 20 Äquivalenten liegt, vorzugsweise von 1 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III).
- Bei der Durchführung der Reaktion des Schrittes (b) unter Verwendung von Schwefeloxiden als ein Reduktionsmittel können 3'-N-Desmethyl-6-O-methylerythromycin A der Formel (IV) als ein Nebenprodukt neben Clarithromycin der Formel (I) gebildet werden. In einem solchen Fall können die Nebenprodukte zu Clarithromycin durch Methylierung der sekundären Amingruppe des Nebenproduktes unter Verwendung von Ameisensäu re und Formaldehyd in Übereinstimmung mit einem bekannten Verfahren umgewandelt werden [siehe Eschweiler & Clarke, Org. React., 5, 290 (1945)].
-
- Das folgende Referenzbeispiel und die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne ihren Umfang zu beschränken; und die experimentellen Verfahren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können gemäß dem Referenzbeispiel und den Beispielen, die hierin unten angeführt werden, ausgeführt werden, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Ferner basieren die unten angeführten Prozentangaben für Feststoff in fester Mischung, Flüssigkeit in Flüssigkeit und Feststoff in Flüssigkeit auf w/w, vol/vol bzw. w/vol, wenn nicht spezifisch in anderer Weise angegeben.
- Referenzbeispiel: Herstellung von Erythromycin A-N-oxid
- 220,2 g (0,3 Mol) Erythromycin A wurden in einer Mischung aus 1 500 ml Methanol und 1 000 ml Wasser gelöst. 79 ml (0,9 Mol) 35%iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise der Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 20°C hinzugesetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang in einem ähnlichen Verfahren, das in E. H. Flynn et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 3 121 (1954) und P. H. Jones et al., J. Org. Chem., 33, 665 (1968) beschrieben ist, gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf die Hälfte des Volumens unter einem reduzierten Druck konzentriert und der Reihe nach mit 1 000 ml und 500 ml großen Portionen an Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem reduzierten Druck konzentriert, um einen schaumförmigen Rückstand zu erhalten. 1 000 ml Aceton wurden dem Rückstand hinzugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das gebildete kristalline Material wurde filtriert und über Nacht bei 45°C getrocknet, um 220 g Erythromycin A-N-oxid in einer Ausbeute von 98% zu erhalten.
Schmp.: 218~221°C (Schmp. in der Literatur: 222~224°C)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 5,00 (dd, 1H, 13-H), 4,86 (d, 1H, 1''-H), 4,50 (d, 1H, 1'-H), 3,34 (s, 3H, Cladinose-OCH3), 3,17 (d, 6H, Desoxamin-N(CH3)2), 1,43 (s, 3H, 18-H), 0,82 (t, 3H, 15-H).
MS (m/z): ESI 750 [M + 1]+ - Beispiel 1: Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid
- 75,0 g (0,1 Mol) des im Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A-N-oxids wurden in einer Mischung aus 450 ml Dimethylsulfoxid und 450 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 5°C gekühlt. 8,1 ml Iodmethan und 7,26 g 85%iges Kaliumhydroxidpulver wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. 1 000 ml kaltes Wasser wurden der resultierenden Mischung hinzugesetzt und der Reihe nach mit 1 000 ml und 500 ml großen Portionen an Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem reduzierten Druck konzentriert. 500 ml Aceton wurden dem schaumartigen Rückstand hinzugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, um präzipitierte Nebenprodukte zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem reduzierten Druck konzentriert, wodurch man 52,7 g rohes 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid mit einer Reinheit von 57% erhielt.
- 300 ml Ethylacetat wurden dem rohen Produkt hinzugesetzt, und es wurde zum Erhalt von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden filtriert und über Nacht bei 45°C getrocknet, wodurch man 30,3 g 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid als ein kristallines Pulver mit einer Reinheit von 88% erhielt.
- Das kristalline Pulver wurde aus Chloroform umkristallisiert, wodurch man 20,1 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von mehr als 95% in einer Ausbeute von 27% erhielt.
Schmp.: 204~207°C
IR (KBr, cm–1): 3 446, 2 972, 2 938, 1 733, 1 693, 1 462, 1 379, 1 169, 1 111, 1 079.
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,93 (d, 1H, 1''-H), 4,55 (d, 1H, 1'-H), 4,02 (dq, 1H, 5''-H), 3,76 (d, 1H, 11-H), 3,73 (dd, 1H, 3-H), 3,70 (d, 1H, 5-H), 3,65 (ddq, 1H, 5'-H), 3,38 (s, 3H, 3''-OCH3), 3,19 (d, 6H, 3'-N(CH3)2), 3,05 (s, 3H, 6-OCH3), 2,91 (dq, 1H, 2-H); 2,59 (ddq, 1H, 8-H), 1,41 (s, 3H, 18-H), 1,12 (s, 3H, 6-CH3), 0,83 (t, 3H, 14-CH3).
13C-NMR (CDCl3, ppm): δ 221,4 (C1=O), 176,2 (C9=O), 102,9 (C1'), 96,5 (C1''), 81,6 (C5), 79,0 (C6), 78,7 (C3), 78,2 (C4''), 77,6 (C3'), 77,0 (C13), 76,7 (C2'), 74,7 (C12), 73,1 (C3''), 69,5 (C11), 67,4 (C5'), 66,3 (C5''), 59,1 (C8'), 52,8 (C7'), 51,0 (C22), 50,1 (C8''), 45,7 (C8), 45,4 (C2), 39,7 (C7), 39,6 (C4), 37,7 (C10), 35,3 (C2''), 32,0 (C4'), 22,0 (C6'), 21,7 (C7''), 21,4 (C14), 20,2 (C18), 19,1 (C6''), 18,4 (C19), 16,4 (C21), 16,3 (C16), 12,7 (C20), 11,0 (C15), 9,4 (C17).
MS (m/z): ESI 764 [M + 1]+. - Beispiel 2: Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid
- 75,0 g (0,1 Mol) des im Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A-N-oxids wurden in einer Mischung 450 ml Dimethylsulfoxid und 450 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 5°C gekühlt. 8,1 ml Iodmethan und 7,26 g 85%iges Kaliumhydroxidpulver wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. 1 000 ml kaltes Wasser wurden der resultierenden Mischung hinzugesetzt, und es wurde der Reihe mit 1 000 ml und 500 ml großen Portionen an Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem reduzierten Druck konzentriert, um einen schaumförmigen Rückstand zu erhalten. 500 ml Aceton wurden dem Rückstand hinzugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, um präzipitierte Nebenprodukte zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 50,4 g rohes 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid mit einer Reinheit von 55% erhielt.
- Beispiel 3: Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid-dihydrat als ein Reduktionsmittel
- 3,82 g (5 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxids wurden in 30 ml Isopropanol suspendiert. 2,26 g (2,0 mMol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40°C 2 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde zu der resultierenden Mischung hinzugesetzt, und es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem reduzierten Druck konzentriert, wodurch man 3,60 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 96% erhielt.
Schmp.: 220~223°C (Schmp. in der Literatur: 222~225°C)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,92 (d, 1H, 1''-H), 4,44 (d, 1H, 1'-H), 4,02 (dq, 1H, 5''-H), 3,78 (dd, 1H, 3-H), 3,77 (d, 1H, 11-H), 3,67 (d, 1H, 5-H), 3,57 (ddq, 1H, 5'-H), 3,33 (s, 3H, 3''-OCH3), 3,20 (dd, 1H, 2'-H), 3,07~2,95 (m, 2H, 10-H und 4''-H), 3,03 (s, 3H, 6-OCH3), 2,87 (dq, 1H, 2-H), 2,58 (ddq, 1H, 8-H), 2,40 (ddd, 1H, 3'-H), 2,37 (d, 1H, 2''-Heq), 2,28 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2,00~1,80 (m, 3H, 4-H und 7-H2), 1,41 (s, 3H, 18-H), 1,13 (s, 3H, 6-CH3), 0,85 (t, 3H, 14-CH3). - Beispiel 4: Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung von Hexabutyldizinn als ein Reduktionsmittel
- 3,82 g (5 mMol) an im Beispiel 1 erhaltenem 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 5,6 ml (2,2 mMol) Hexabutyldizinn wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter einem reduzierten Druck konzentriert, und Isopropylether und Hexan wurden dem Rückstand hinzugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden filtriert und mit Hexan gewaschen, wodurch man 3,55 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 95% erhielt.
- Beispiel 5: Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung einer Nickel-Aluminium-Legierung als ein Reduktionsmittel
- 3,82 g (5 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 50 ml 1 N Kaliumhydroxid suspendiert. 5 g einer Nickel-Aluminium-Legierung wurden während eines Zeitraums von 30 Minuten hinzugesetzt, während die Temperatur bei 35 bis 40°C gehalten wurde und 3 Stunden lang gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Methanol verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem reduzierten Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Gebildete Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 3,44 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 92% erhielt.
- Beispiel 6: Herstellung von Clarithromycin durch Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators
- 3,82 g (5 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in 100 ml Ethanol suspendiert. 0,25 g W4 Raney-Nickel wurden hinzugesetzt, und es wurde bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde durch ein Celite-Kissen bei 50°C oder mehr filtriert, um den verbrauchten Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem reduzierten Druck auf 30 ml konzentriert und auf Raumtemperatur gekühlt. Gebildete Kristalle wurden filtriert und getrocknet, wodurch man 3,44 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 92% erhielt.
- Beispiel 7: Herstellung von Clarithromycin unter Verwendung von Natriumbisulfit als ein Reduktionsmittel
- 3,82 g (5 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in einer Mischung aus 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser suspendiert. 1,05 g (10 mMol) Natriumbisulfit wurden hinzugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert, Wasser wurde hinzugesetzt, und dann wurde mit 10%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter einem reduzierten Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Nach dem Hinzusetzen von 0,55 ml Ameisensäure und 0,8 ml 35%igem Formaldehyd wurde die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf die Hälfte des Volumens konzentriert, und 20 ml Wasser wurden hinzugesetzt, und dann wurde die resultierende Mischung mit 10%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, wodurch man 3,44 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 92% erhielt.
- Beispiel 8: Herstellung von Clarithromycin
- Die Prozedur vom Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 75,0 g (0,1 Mol) des im Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A-N-oxid, wodurch man 54,0 g an rohem 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid mit einer Reinheit von etwa 54% erhielt.
- 54,0 g des so erhaltenen rohen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst, und 32,6 g (144 mMol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat wurden hinzugesetzt, und dann wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. 300 ml 10%iges Natriumcarbonat wurden der resultierenden Mischung hinzugesetzt, und Dichlormethan wurde unter einem reduzierten Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Reihe nach mit 400 ml und 200 ml großen Portionen an Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, und dann wurden sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter einem reduzierten Druck entfernt, 100 ml Ethanol wurden dem Rückstand hinzugesetzt, es wurde 30 Minuten lang refluxiert und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden gesammelt und getrocknet, wodurch man 24,0 g Clarithromycin als einen weißen Kristall in einer Ausbeute von 32% erhielt.
- Beispiel 9: Herstellung von Clarithromycin
- Die Prozedur von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 75,0 g (0,1 Mol) des im Referenzbeispiel erhaltenen Erythromycin A-N-oxid wiederholt, wodurch man 33,2 g an 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid als ein kristallines Pulver mit einer Reinheit von etwa 85% erhielt.
- 33,2 g des zu 85% reinen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid wurden in einer Mischung aus 70 ml Ethanol und 70 ml Wasser gelöst, 6,52 g (62,6 mMol) Natriumbisulfit wurden hinzugesetzt, und dann wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert, Wasser wurde dem Konzentrat hinzugesetzt, und dann wurde mit 10%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter einem reduzierten Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 80 ml Ethanol gelöst. 5,0 ml Ameisensäure und 7,1 ml 35%iger Formaldehyd wurden der Ethanollösung hinzugesetzt, und dann wurde 2 Stunden lang refluxiert. 200 ml Wasser wurden der resultierenden Mischung hinzugesetzt. Es wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf einem pH-Wert von 11 eingestellt, und dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die gebildeten Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, wodurch man 22,5 g Clarithromycin als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 30% erhielt.
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Formel (I), umfassend die Schritte: (a) Umsetzen von Erythromycin A-N-oxid der Formel (II) mit einem Methylierungsmittel unter Erhalt von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III); und (b) Behandeln des in Schritt (a) erhaltenen 6-O-Methylerythromycin A-N-oxids mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt von Clarithromycin:
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt (a) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –15 bis 40°C in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Methylierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylbromid, Methyliodid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat, Methylmethansulfonat und einer Mischung davon.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an Methylierungsmittel im Bereich von 1 bis 3 Äquivalenten auf Basis der Menge von Erythromycin A-N-oxid liegt.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei das organische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N,N,N',N',N'',N''-Hexamethylphosphoramid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, 2-Methoxyethylether, 2-Ethoxyethylether, 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan, Tetraethylenglykoldimethylether, Aceton, Acetonitril oder eine Mischung davon ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Base gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallhydriden, -hydroxiden, -alkoxiden und einer Mischung davon.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Menge der Base im Bereich von 0,9 bis 2 Äquivalenten auf Basis der Menge von Erythromycin A-N-oxid liegt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduktionsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators; einer Nickel-Aluminium-Legierung (Ni-Al-Legierung), kombiniert mit Kaliumhydroxid; metallischem Zink in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure; Natriumhydrogentellurid (NaTeH); Samariumiodid (SmI2); Zinn(II)-chlorid (SnCl2); Hexabutyldizinn (Bu3SnSnBu3); Cyclohexen und Osmiumtetroxid (OsO4); und Eisen(II)-sulfat; NaHSO3; Na2SO3; Na2S2O3; Na2S2O4; Na2S2O5; Na2S2O6; KHSO3; K2S2O3; K2S2O5; und einer Mischung davon.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduktionsmittel Zinn(II)-chlorid (SnCl2); Hexabutyldizinn (Bu3SnSnBu3), eine Nickel-Aliuminium-Legierung, kombiniert mit Kaliumhydroxid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Platinoxid-(PtO2)-Katalysators ist.
- Verwendung von 6-O-Methylerythromycin A-N-oxid der Formel (III):in einem Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin.
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