DE69618607T2 - Derivate von 5-0-desosaminyl-6-0-methyl erythronolid a, ihre verfahren zur herstellung und verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents
Derivate von 5-0-desosaminyl-6-0-methyl erythronolid a, ihre verfahren zur herstellung und verwendung zur herstellung von arzneimittelnInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 5-O-Desosaminyl-6-O- methyl-erythronolid A, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung zur Herstellung von biologisch wirksamen Produkten:
- Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel (I):
- in denen R den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt, zum Gegenstand.
- Unter den Carbonsäureresten kann man insbesondere die Reste Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, n-Valeryl, Isovaleryl, tert.-Valeryl und Pivalyl anführen.
- Die Erfindung hat spezieller die Verbindung der Formel (I) zum Gegenstand, in der R einen Acetylrest darstellt.
- Die Erfindung hat auch ein Herstellungsverfahren zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II):
- in der R seine vorherige Bedeutung behält, der Einwirkung eines Mittels, das die Hydroxygruppe in Position 11 selektiv aktivieren kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sulfonsäurederivat und Thionylchlorid besteht, dann der Einwirkung einer Base unterzieht, um die Verbindung der Formel (III):
- zu erhalten, die man der Einwirkung von Carbonyldiimidazol, dann der Einwirkung von Hydrazin NH&sub2;NH&sub2; unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formel (II) sind allgemein bekannt und können gemäß dem in der Europäischen Patentanmeldung 619319 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform
- - ist das Mittel, das die Hydroxygruppe in Position 11 selektiv aktivieren kann, ein Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäureanhydrid, para-Toluensulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Thionylchlorid SOCl&sub2;, das mit der OH-Funktion in Position 12 ein cyclisches Sulfit bildet,
- - ist die für die Bildung einer 10(11)-Doppelbindung verwendete Base ein Diazabicycloundecen, beispielsweise DBU (oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), oder DBN (oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en) oder 2,6-Lutidin oder 2,4,6- Collidin oder Tetramethylguanidin,
- - findet die Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit dem Carbonyldiimidazol in Gegenwart einer der oben angeführten Basen oder auch in Gegenwart von Natriumhydrid, Triethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder saurem Natrium- oder Kaliumcarbonat, NaN(SiMe&sub3;)&sub2; oder LiN(SiMe&sub3;)&sub2; statt,
- - wird das Hydrazin in Form von Hydrazinhydrat verwendet.
- Die erhaltenen Verbindungen der Formel (III) sind neue Produkte und sind selbst ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Die Erfindung hat demzufolge als chemische Produkte die Verbindungen der Formel (III) und ganz besonders die Verbindung der Formel (III), in der R einen Acetylrest darstellt, zum Gegenstand.
- Die Patentanmeldung FR 2 692 579 beschreibt Picromycinderivate, die interessante antibiotische Eigenschaften aufweisen, und ihr Herstellungsverfahren, das die direkte Einwirkung einer Verbindung
- auf die Verbindung beinhaltet, die hervorgeht aus der Einwirkung von Carbonyldiimidazol auf die Verbindung der Formel (III) (= Picromycinderivat, das zu der Verbindung der Formel (III) der Erfindung analog ist).
- Die Verbindungen der Formel (I) sind interessante Zwischenprodukte, die insbesondere zur Herstellung von Antibiotika führen können, die in der Europäischen Patentanmeldung 0 676 409 beschrieben und beansprucht sind.
- Die Erfindung hat insbesondere die Verwendung zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Mittels zur Spaltung der geschützten Hydroxyfunktionen unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV):
- zu erhalten, die man der Einwirkung eines Aldehyds der Formel (V):
- unterzieht, in dem R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 23 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls von einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen ist und der gegebenenfalls eine oder mehrere funktionelle Gruppen trägt, um die Verbindung der Formel (VI):
- zu erhalten, die man der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (VI') zu erhalten, die der Formel VI, in der die Hydroxygruppe in Position 2' durch OR ersetzt ist, entspricht, die man der Einwirkung eines Mittels zur Oxidation der Hydroxygruppe in Position 3, dann der Einwirkung eines Mittels zur Spaltung der Hydroxygruppe in Position 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VII):
- zu erhalten, die man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (VIII):
- in der R'&sub1; seine vorherige Bedeutung behält, zu erhalten.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform
- - stellt R'&sub1; den Rest
- dar,
- - wird das Spalten der geschützten Hydroxyfunktionen durch Verseifung, dann Säurebildung der Esterfunktion durchgeführt,
- wird die Veresterung der Hydroxyfunktion in Position 2' gemäß den herkömmlichen Verfahren durchgeführt,
- - wird die Oxidation der Hydroxygruppe in Position 3 unter Verwendung eines Diimids in Gegenwart von DMSO, beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, ausgeführt,
- - findet das Spalten der Hydroxygruppe in Position 2' durch Methanolyse statt,
- - ist das Reduktionsmittel NaBH&sub3;CN oder NaBH(OAc)&sub3; oder auch NaBH&sub4; in Gegenwart von Essigsäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure.
- Die Produkte der Formel (VII) sind Produkte mit interessanten antibiotischen Eigenschaften, die in dem Europäischen Patent 0676409 beschrieben und beansprucht sind.
- Man rührt eine Lösung, die 9,45 g 3-De(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl- alpha-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin-2',3-diacetat und 112 ml Pyridin enthält, 15 Minuten lang bei 0ºC. Man fügt in 10 Minuten 1,52 ml Thionylchlorid hinzu. Man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur weiter. Man nutscht ab und trocknet. Man gießt in ein Gemisch aus 150 ml Ethylacetat und 200 ml Natriumbicarbonat. Man rührt 10 Minuten lang. Man dekantiert, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet. Man erhält 10,7 g Produkt.
- Man rührt ein Gemisch aus 10,7 g dieses Produkts und 124 ml Dimethylformamid bei 50ºC. Man fügt in 5 Minuten 2,53 ml DBU hinzu. Man rührt 48 Stunden bei 50ºC, gießt in Wasser. Man fügt 100 cm³ Ethylacetat hinzu. Man dekantiert, wäscht mit Wasser (1,25 l), extrahiert mit Ethylacetat (400 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man fügt etwa 50 ml Isopropylether hinzu, lässt 72 Stunden lang kristallisieren, filtriert, spült und trocknet. Man erhält 5,514 g gewünschtes Produkt, das bei 174ºC schmilzt.
- Man rührt ein Gemisch, das 2,623 g in der vorhergehenden Stufe hergestelltes Produkt, 972 mg Carbonyldiimidazol, 30 ml Dichlormethan und 60 ul DBU enthält. Man rührt 4 Stunden lang. Man fügt 404 ul Hydrazinhydrat hinzu. Man rührt 24 Stunden lang, fügt 50 ml 0,5 M saures Natriumphosphat hinzu. Man dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet. Man nimmt in Isopropylether wieder auf. Man lässt eine Nacht lang kristallisieren. Man filtriert, spült mit Isopropylether und trocknet. Man erhält 2,415 g gewünschtes Produkt.
- Man rührt 30 Minuten lang ein Gemisch, das 714 mg Produkt des Beispiels 1 Stufe B, 7,5 ml Isopropanol und 2 ml Normalnatronlauge enthält. Man hält das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang auf Raumtemperatur. Man fügt 2 ml einer Salzsäurenormallösung hinzu. Man dampft zur Trockene ein. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch Ethylacetat - Triethylamin (9 - 1) eluiert. Man erhält 300 mg gewünschtes Produkt.
- Man rührt 281 ml 4-Chinolinyipropanaldehyd, 10,2 ml Toluen, 802 mg in der vorhergehenden Stufe hergestelltes Produkt und 306 ul Essigsäure 4 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre. Man dampft zur Trockene ein. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch Ethylacetat - Triethylamin (95 - 5), dann mit dem Gemisch Ethylacetat - Triethylamin (90 - 10) eluiert. Man erhält 916 mg des Produkts.
- Man rührt 839 mg dieses Produkts, 10 ml Methylenchlorid und 121 ul Essigsäureanhydrid eine Nacht lang. Man fügt 8,55 ml Ammoniakwasser hinzu. Man rührt 10 Minuten lang, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet. Man erhält 846 mg gewünschtes Produkt.
- Man rührt 15 Minuten lang ein Gemisch, das 1,783 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, 1,67 ml DMSO und 11 ml Methylenchlorid enthält. Man fügt 781 mg in der vorhergehenden Stufe hergestelltes Produkt und 8 ml Methylenchlorid hinzu. Man rührt 1,30 Stunden lang und fügt 1,8 g Pyridiniumtrifluoracetat hinzu. Man rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und fügt 30 ml Ammoniak hinzu. Man rührt 15 Minuten lang, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet über Magnesiumsulfat. Man chromatographiert über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch Ethylacetat - Triethylamin (9 - 1) eluiert. Man gewinnt 647 mg Produkt. Man rührt ein Gemisch aus 566 mg dieses Produkts und 18 ml Methanol eine Nacht lang und erhält 540 mg gewünschtes Produkt.
- Man löst 0,38 g in der vorhergehenden Stufe hergestelltes Produkt und 38 mg Platinoxid in 10 ml Ethylacetat. Man hydriert 24 Stunden lang unter heftigem Rühren. Man filtriert, spült mit Ethylacetat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,375 g Produkt, das man in 5 ml Methanol, 175 ul Essigsäure und 90 mg Natriumborhydrid wieder aufnimmt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man zieht das Methanol ab und nimmt mit Hilfe des Gemischs Methylenchlorid - Wasser wieder auf. Man bringt mit einer 28%igen Ammoniaklösung auf pH 8-9. Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man erhält 0,37 g Produkt, das man über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch Ethylacetat - Triethylamin 96 - 4 eluiert. Man erhält 127 mg eines Produkts (rf = 0,25), das man abnutscht, wäscht und trocknet. Man erhält 90 mg des gewünschten Produkts. F = 189ºC.
- NMR CDCl&sub3;, 300 MHz
- 1,34 (s)-1,48 (s): 6 und 12 CH&sub3;; 2,30 (s): N(CH&sub3;)&sub2;; 2,65 (s): 6-OCH&sub3;; 3,06 (dq): H&sub4;; 3,19 (q): H&sub1;&sub0;; 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 5,50 (t. mobil): NH-CH&sub2;; 7,30 (d): H&sub3; Chinolin; 7,53-7,68 (dt): H&sub6;-H&sub7; Chinolin; 8,10 (m): H&sub5;-H&sub8; Chinolin; 8,79 (d): H&sub2; Chinolin.
Claims (7)
1 - Die Verbindungen der Formel (I):
in denen R den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
2 - Die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in der R einen
Acetylrest darstellt.
3 - Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in
Anspruch 1 oder 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
Formel (II):
in der R seine vorherige Bedeutung behält, der Einwirkung eines Mittels, das die
Hydroxygruppe in Position 11 selektiv aktivieren kann, das aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus einem Sulfonsäurederivat und Thionylchlorid besteht, dann der
Einwirkung einer Base unterzieht, um die Verbindung der Formel (III):
zu erhalten, die man der Einwirkung von Carbonyldiimidazol, dann der Einwirkung
von Hydrazin NH&sub2;NH&sub2; unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I)
zu erhalten.
4 - Als chemische Produkte die Verbindungen der Formel (III) gemäß
Anspruch 3.
5 - Als chemisches Produkt die Verbindung der Formel (III), in der R einen
Acetylrest darstellt.
6 - Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) der
Einwirkung eines Mittels zur Spaltung der geschützten Hydroxyfunktionen unterzieht,
um die Verbindung der Formel (IV):
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Aldehyds der Formel (V):
unterzieht, in der R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 23 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls
von einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen ist und der gegebenenfalls
eine oder mehrere funktionelle Gruppen trägt, um die Verbindung der Formel (VI):
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, um die
Verbindung der Formel (VI') zu erhalten, die der Formel VI, in der die Hydroxygruppe
in Position 2' durch OR ersetzt ist, entspricht, die man der Einwirkung eines Mittels
zur Oxidation der Hydroxygruppe in Position 3, dann der Einwirkung eines Mittels zur
Spaltung der Hydroxygruppe in Position 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel
(VII):
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um die
entsprechende Verbindung der Formel (VIII):
in der R'&sub1; seine vorherige Bedeutung behält, zu erhalten.
7 - Verwendung der Verbindungen der Formei (I) bei der Herstellung der
Verbindung der Formel (VIII), in der R'&sub1; einen Rest
darstellt.
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