JP4327248B2 - 5−o−デオサミニル−6−o−メチルエリスロノライドaの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの生物学的活性物質の製造への使用 - Google Patents
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Description
本発明の主題は、次式(I)
(ここで、Rは18個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表す)
の化合物にある。
カルボン酸の残基のうちで、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、n−バレリル、イソバレリル、t−バレリル及びピバロイル基が挙げられる。
本発明の特定の主題は、Rがアセチル基を表す式(I)の化合物にある。
また、本発明の主題は、次式(II)
(ここで、Rは前記の意味を保持する)
の化合物に11位のヒドロキシルを選択的に活性化できる薬剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式(III)
の化合物を得、この化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジンNH2NH2を作用させて相当する式(I)の化合物を得ることを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法にある。
式(II)の化合物は一般的に既知であり、ヨーロッパ特許出願第619319号に記載の方法によって製造することができる。
好ましい実施態様において、
・11位のヒドロキシルを選択的に活性化できる薬剤は、スルホン酸の誘導体、例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオルメタンスルホン酸無水物又は塩化チオニルSOCl2である。これは12位のOH官能基と環状のスルファイトを形成する。
・10(11)二重結合を生じさせるのに使用される塩基は、例えばDBU(即ち、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン又はDBN(即ち、1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン)又は2,6−ルチジン、又は2,4,6−コリジン又はテトラメチルグアニジンである。
・式(III)の化合物とカルボニルジイミダゾールとの反応は、前記した塩基のいずれかの存在下に或いは水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、NaN(SiMe3)2又はLiN(SiMe3)2の存在下に行われる。
・ヒドラジンはヒドラジン水和物として使用される。
得られた式(III)の化合物は、新規な物質であって、それ自体本発明の主題をなす。
従って、本発明の主題は、化学物質としての式(III)の化合物、特にRがアセチル基を表す式(III)の化合物にある。
式(I)の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願第0,676,409号に記載された抗生物質の製造をもたらすことができる有用な中間体化合物である。
特に、本発明は、式(I)の化合物にその保護されたヒドロキシル官能基の解裂剤を作用させて次式(IV)
の化合物を得、この化合物に次式(V)
(ここで、R’1は水素原子又は23個までの炭素原子を含有し、1個以上の複素原子により中断されていてよく及び1個以上の官能基を有し得る飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表す)
のアルデヒドを作用させて次式(VI)
の化合物を得、この化合物にエステル化剤を作用させて、2’位のヒドロキシルがORにより置き換えられた式(IV')の化合物を得、この化合物に3位のヒドロキシルの酸化剤を作用させ、次いで2’位のヒドロキシルの解裂剤を作用させて次式(VII)
の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式(VIII)
(ここで、R’1は前記の意味を保持する)
の相当する化合物を得ることを特徴とする、式(I)化合物の用途にある。
好ましい実施態様において、
・R’1は次式
の基を表す。
・保護されたヒドロキシル官能基の解裂は、エステル官能基の鹸化、次いで酸性化によって行われる。
・2’位のヒドロキシル官能基のエステル化は標準的な方法によって行われる。
・3位のヒドロキシルの酸化は,DMSOの存在下にジイミド、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを使用して行われる。
・2’位のヒドロキシルの解裂は、メタノリシスにより行われる。
・還元剤は、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3、又は酢酸の存在下でのNaBH4、又はパラジウム、白金のような触媒の存在下に、要すれば塩酸若しくは酢酸のような酸の存在下での水素である。
式(VII)の化合物は、有用な抗生物質性を有し、ヨーロッパ特許第0,676,409号に記載されている。
例1:11,12−ジデオキシ−3−デ(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−11,12−(ヒドラゾノ(カルボニルオキシ)−6−O−メチルエリスロマイシンの2’,3−ジアセテート
行程A:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−6−O−メチルエリスロマイシンの2’,3−ジアセテート
9.45gの3−デ(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−6−O−メチルエリスロマイシンの2’,3−ジアセテートと112mlのピリジンを含有する溶液を0℃で15分間攪拌し続ける。1.52mlの塩化チオニルを10分間で添加する。周囲温度で終夜攪拌し続ける。次いで分離及び乾燥を行う。得られた生成物を150mlの酢酸エチルと200mlの重炭酸ナトリウムとの混合物中にそそぎ入れる。10分間攪拌する。デカンテーションし、次いで酢酸エチルで抽出し乾燥する。10.7gの生成物を得た。
10.7gのこの生成物と124mlのジメチルホルムアミドとの混合物を50℃で攪拌する。2.53mlのDBUを5分間で添加する。50℃で48時間攪拌し、次いで混合物を水にそそぎ入れる。100ccの酢酸エチルを添加する。デカンテーションし、得られた生成物を水洗し(1.25リットル)、酢酸エチル(400ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。ほぼ50mlのイソプロピルエーテルを添加し、混合物を72時間結晶化させ、ろ過し、すすぎ、乾燥する。5.514gの所望の化合物を得た。融点は174℃。
行程B:11,12−ジデオキシ−3−デ(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−11,12−(ヒドラゾノ(カルボニルオキシ)−6−O−メチルエリスロマイシンの2’,3−ジアセテート
上記の行程で製造した2.623gの化合物、972mgのカルボニルジイミダゾール、30mlのジクロルメタン及び60μlのDBUを含有する混合物を攪拌する。攪拌を4時間継続する。404μlのヒドラジン水和物を添加する。24時間攪拌し、50mlの0.5M酸性燐酸ナトリウムを添加する。混合物をデカンテーションし、得られた生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥する。生成物をイソプロピルエーテルで溶解させる。混合物を終夜結晶化させる。ろ過し、イソプロピルエーテルですすぎ、乾燥する。2.415gの所望化合物を得た。
NMR、CDCl3 ppm
0.84(t) CH3−CH2
1.00(d) 1.10(d)
1.12(d)−1.15(d) CH−Me’
1.23(d)
1.28(s) 6及び12Me
1.40(s)
2.09(s) OAc’
2.18(s)
2.26(s) NMe2
2.61(m)(2H) H8及びH’3
2.88(m) H2
≒3.06(m) H10
3.02(s) C−OMe
3.33(m) H’5
3.67(s) H11
3.69(d) H5
4.03(d) H’1ax
4.53(bs)(2H) NH2
4.73(dd) H’2ax
5.03(d) H3
5.13(dd) H13
用途:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル)(2−(3−(4−キノリニル)−2−プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
行程A:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−11,12−ヒドラゾノ(カルボニルオキシ)−6−O−メチルエリスロマイシン
例1の行程Bからの714mgの化合物、7.5mlのイソプロパノール及び2mlの1N苛性ソーダを含有する混合物を30分間攪拌する。反応混合物を周囲温度で48時間保持する。2mlの1N塩酸溶液を添加する。混合物を蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン(9−1)混合物で溶離する。300mgの所望化合物を得た。
行程B:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)−12,11−(オキシカルボニル)(3−(4−キノリニル)プロピリデン)ヒドラゾノ)−6−O−メチルエリスロマイシンの2’−アセテート
281mlの4−キノリニルプロパンアルデヒド、10.2mlのトルエン、上記の行程で製造した802mgの化合物及び306μlの酢酸を窒素雰囲気下に4時間攪拌し続ける。混合物を蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン(95−5)混合物で、次いで酢酸エチル−トリエチルアミン(90−10)混合物で溶離する。916mgの生成物を得た。
この生成物の839mg、10mlの塩化メチレン及び121μlの無水酢酸を終夜攪拌し続ける。8.55mlのアンモニア水を添加する。10分間攪拌し、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥する。846mgの所望化合物を得た。
行程C:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシルオキシ)−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル(3−(4−キノリニル)プロピリデン)ヒドラゾノ))−6−O−メチルエリスロマイシン
1.783gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド)塩酸塩、1.67mlのDMSO及び11mlの塩化メチレンを含有する混合物を15分間攪拌する。上記の行程で製造した781mgの化合物及び8mlの塩化メチレンを添加する。混合物を1.30時間攪拌し続け、1.8gのトリフルオル酢酸ピリジニウムを添加する。周囲温度で3時間攪拌し、30mlの水酸化アンモニウムを添加する。15分間攪拌し続け、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン(9−1)混合物で溶離する。647mgの生成物を集める。この生成物の566mgと18mlのメタノールとの混合物を終夜攪拌し続け、540mgの所望の化合物を得た。
行程D:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル(2−(3−(4−キノリニル)−2−プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
上記の行程で製造した0.38gの化合物と38mgの酸化白金を10mlの酢酸エチルに溶解する。激しく攪拌しながら24時間水素化を行う。混合物をろ過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下に蒸発させる。0.375gの生成物を得た。これを5mlのメタノール、175μlの酢酸及び90mgの水素化硼素ナトリウムに溶解させる。周囲温度で3時間攪拌する。メタノールを追い出し、生成物を塩化メチレン−水混合物に溶解させる。28%水酸化アンモニウム溶液によりpHを8〜9に調節する。デカンテーションを行い、生成物を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。0.37gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン(96−4)混合物で溶離する。127mgの生成物(rf=0.25)を得た。これを分離し、洗浄し、乾燥する。90mgの所望の化合物を得た。Mp=189℃。
NMR、CDCl3 ppm 300MHz
1.34(s)−1.48(s):6及び12CH3;2.30(s):N(CH3)2;2.65(s):6−OCH3;3.06(dq):H4;3.19(q):H10;3.74(s):H11;5.50(易動性t):NH−CH2;7.30(d):H3キノリン;7.53−7.68(dt):H6−H7キノリン;8.10(m):H5−H8キノリン;8.79(d):H2キノリン
Claims (7)
- Rがアセチル基を表す請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 新規な化学物質としての請求項3に記載の式(III)の化合物。
- 新規な化学物質としての、Rがアセチル基を表す請求項3に記載の式(III)の化合物。
- 請求項1又は2に記載の式(I)の化合物にその保護されたヒドロキシル官能基の解裂剤を作用させて次式(IV)
の化合物を得、この化合物に次式(V)
(ここで、R’1は水素原子又は23個までの炭素原子を含有し、1個以上の複素原子により中断されていてよく及び1個以上の官能基を有し得る飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表す)
のアルデヒドを作用させて次式(VI)
の化合物を得、この化合物にエステル化剤を作用させて、2’位のヒドロキシルがエステル化された化合物を得、この化合物に3位のヒドロキシルの酸化剤を作用させ、次いで2’位のヒドロキシルの解裂剤を作用させて次式(VII)
の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式(VIII)
(ここで、R’1は前記の意味を保持する)
の相当する化合物を得ることを特徴とする、式(VIII)の化合物の製造方法。
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