JP4327248B2 - ５−ｏ−デオサミニル−６−ｏ−メチルエリスロノライドａの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの生物学的活性物質の製造への使用 - Google Patents

Description

本発明は、５−Ｏ−デオサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの生物学的活性物質の製造への使用に関する。
本発明の主題は、次式（Ｉ）

（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表す）
の化合物にある。
カルボン酸の残基のうちで、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル及びピバロイル基が挙げられる。
本発明の特定の主題は、Ｒがアセチル基を表す式（Ｉ）の化合物にある。
また、本発明の主題は、次式（II）

（ここで、Ｒは前記の意味を保持する）
の化合物に１１位のヒドロキシルを選択的に活性化できる薬剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（III）

の化合物を得、この化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジンＮＨ₂ＮＨ₂を作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
式（II）の化合物は一般的に既知であり、ヨーロッパ特許出願第６１９３１９号に記載の方法によって製造することができる。
好ましい実施態様において、
・１１位のヒドロキシルを選択的に活性化できる薬剤は、スルホン酸の誘導体、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオルメタンスルホン酸無水物又は塩化チオニルＳＯＣｌ₂である。これは１２位のＯＨ官能基と環状のスルファイトを形成する。
・１０（１１）二重結合を生じさせるのに使用される塩基は、例えばＤＢＵ（即ち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン又はＤＢＮ（即ち、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）又は２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジン又はテトラメチルグアニジンである。
・式（III）の化合物とカルボニルジイミダゾールとの反応は、前記した塩基のいずれかの存在下に或いは水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ＮａＮ（ＳｉＭｅ₃）₂又はＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂の存在下に行われる。
・ヒドラジンはヒドラジン水和物として使用される。
得られた式（III）の化合物は、新規な物質であって、それ自体本発明の主題をなす。
従って、本発明の主題は、化学物質としての式（III）の化合物、特にＲがアセチル基を表す式（III）の化合物にある。
式（Ｉ）の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願第０，６７６，４０９号に記載された抗生物質の製造をもたらすことができる有用な中間体化合物である。
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物にその保護されたヒドロキシル官能基の解裂剤を作用させて次式（IV）

の化合物を得、この化合物に次式（Ｖ）

（ここで、Ｒ’₁は水素原子又は２３個までの炭素原子を含有し、１個以上の複素原子により中断されていてよく及び１個以上の官能基を有し得る飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表す）
のアルデヒドを作用させて次式（VI）

の化合物を得、この化合物にエステル化剤を作用させて、２’位のヒドロキシルがＯＲにより置き換えられた式（IV'）の化合物を得、この化合物に３位のヒドロキシルの酸化剤を作用させ、次いで２’位のヒドロキシルの解裂剤を作用させて次式（VII）

の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式（VIII）

（ここで、Ｒ’₁は前記の意味を保持する）
の相当する化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）化合物の用途にある。
好ましい実施態様において、
・Ｒ’₁は次式

の基を表す。
・保護されたヒドロキシル官能基の解裂は、エステル官能基の鹸化、次いで酸性化によって行われる。
・２’位のヒドロキシル官能基のエステル化は標準的な方法によって行われる。
・３位のヒドロキシルの酸化は，ＤＭＳＯの存在下にジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用して行われる。
・２’位のヒドロキシルの解裂は、メタノリシスにより行われる。
・還元剤は、ＮａＢＨ₃ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、又は酢酸の存在下でのＮａＢＨ₄、又はパラジウム、白金のような触媒の存在下に、要すれば塩酸若しくは酢酸のような酸の存在下での水素である。
式（VII）の化合物は、有用な抗生物質性を有し、ヨーロッパ特許第０，６７６，４０９号に記載されている。
例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−１１，１２−（ヒドラゾノ（カルボニルオキシ）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの２’，３−ジアセテート
行程Ａ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの２’，３−ジアセテート
９．４５ｇの３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの２’，３−ジアセテートと１１２ｍｌのピリジンを含有する溶液を０℃で１５分間攪拌し続ける。１．５２ｍｌの塩化チオニルを１０分間で添加する。周囲温度で終夜攪拌し続ける。次いで分離及び乾燥を行う。得られた生成物を１５０ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの重炭酸ナトリウムとの混合物中にそそぎ入れる。１０分間攪拌する。デカンテーションし、次いで酢酸エチルで抽出し乾燥する。１０．７ｇの生成物を得た。
１０．７ｇのこの生成物と１２４ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物を５０℃で攪拌する。２．５３ｍｌのＤＢＵを５分間で添加する。５０℃で４８時間攪拌し、次いで混合物を水にそそぎ入れる。１００ｃｃの酢酸エチルを添加する。デカンテーションし、得られた生成物を水洗し（１．２５リットル）、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。ほぼ５０ｍｌのイソプロピルエーテルを添加し、混合物を７２時間結晶化させ、ろ過し、すすぎ、乾燥する。５．５１４ｇの所望の化合物を得た。融点は１７４℃。
行程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−１１，１２−（ヒドラゾノ（カルボニルオキシ）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの２’，３−ジアセテート
上記の行程で製造した２．６２３ｇの化合物、９７２ｍｇのカルボニルジイミダゾール、３０ｍｌのジクロルメタン及び６０μｌのＤＢＵを含有する混合物を攪拌する。攪拌を４時間継続する。４０４μｌのヒドラジン水和物を添加する。２４時間攪拌し、５０ｍｌの０．５Ｍ酸性燐酸ナトリウムを添加する。混合物をデカンテーションし、得られた生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥する。生成物をイソプロピルエーテルで溶解させる。混合物を終夜結晶化させる。ろ過し、イソプロピルエーテルですすぎ、乾燥する。２．４１５ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲ、ＣＤＣｌ₃ ｐｐｍ
０．８４（ｔ） ＣＨ₃−ＣＨ₂
１．００（ｄ） １．１０（ｄ）
１．１２（ｄ）−１．１５（ｄ） ＣＨ−Ｍｅ’
１．２３（ｄ）
１．２８（ｓ） ６及び１２Ｍｅ
１．４０（ｓ）
２．０９（ｓ） ＯＡｃ’
２．１８（ｓ）
２．２６（ｓ） ＮＭｅ₂
２．６１（ｍ）（２Ｈ） Ｈ₈及びＨ’₃
２．８８（ｍ） Ｈ₂
≒３．０６（ｍ） Ｈ₁₀
３．０２（ｓ） Ｃ−ＯＭｅ
３．３３（ｍ） Ｈ’₅
３．６７（ｓ） Ｈ₁₁
３．６９（ｄ） Ｈ₅
４．０３（ｄ） Ｈ’₁ａｘ
４．５３（ｂｓ）（２Ｈ） ＮＨ₂
４．７３（ｄｄ） Ｈ’₂ａｘ
５．０３（ｄ） Ｈ₃
５．１３（ｄｄ） Ｈ₁₃
用途：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（２−（３−（４−キノリニル）−２−プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
行程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−１１，１２−ヒドラゾノ（カルボニルオキシ）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
例１の行程Ｂからの７１４ｍｇの化合物、７．５ｍｌのイソプロパノール及び２ｍｌの１Ｎ苛性ソーダを含有する混合物を３０分間攪拌する。反応混合物を周囲温度で４８時間保持する。２ｍｌの１Ｎ塩酸溶液を添加する。混合物を蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン（９−１）混合物で溶離する。３００ｍｇの所望化合物を得た。
行程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−１２，１１−（オキシカルボニル）（３−（４−キノリニル）プロピリデン）ヒドラゾノ）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの２’−アセテート
２８１ｍｌの４−キノリニルプロパンアルデヒド、１０．２ｍｌのトルエン、上記の行程で製造した８０２ｍｇの化合物及び３０６μｌの酢酸を窒素雰囲気下に４時間攪拌し続ける。混合物を蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン（９５−５）混合物で、次いで酢酸エチル−トリエチルアミン（９０−１０）混合物で溶離する。９１６ｍｇの生成物を得た。
この生成物の８３９ｍｇ、１０ｍｌの塩化メチレン及び１２１μｌの無水酢酸を終夜攪拌し続ける。８．５５ｍｌのアンモニア水を添加する。１０分間攪拌し、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥する。８４６ｍｇの所望化合物を得た。
行程Ｃ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシルオキシ）−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−キノリニル）プロピリデン）ヒドラゾノ））−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
１．７８３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩、１．６７ｍｌのＤＭＳＯ及び１１ｍｌの塩化メチレンを含有する混合物を１５分間攪拌する。上記の行程で製造した７８１ｍｇの化合物及び８ｍｌの塩化メチレンを添加する。混合物を１．３０時間攪拌し続け、１．８ｇのトリフルオル酢酸ピリジニウムを添加する。周囲温度で３時間攪拌し、３０ｍｌの水酸化アンモニウムを添加する。１５分間攪拌し続け、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン（９−１）混合物で溶離する。６４７ｍｇの生成物を集める。この生成物の５６６ｍｇと１８ｍｌのメタノールとの混合物を終夜攪拌し続け、５４０ｍｇの所望の化合物を得た。
行程Ｄ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）−２−プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシン
上記の行程で製造した０．３８ｇの化合物と３８ｍｇの酸化白金を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。激しく攪拌しながら２４時間水素化を行う。混合物をろ過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下に蒸発させる。０．３７５ｇの生成物を得た。これを５ｍｌのメタノール、１７５μｌの酢酸及び９０ｍｇの水素化硼素ナトリウムに溶解させる。周囲温度で３時間攪拌する。メタノールを追い出し、生成物を塩化メチレン−水混合物に溶解させる。２８％水酸化アンモニウム溶液によりｐＨを８〜９に調節する。デカンテーションを行い、生成物を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。０．３７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン（９６−４）混合物で溶離する。１２７ｍｇの生成物（ｒｆ＝０．２５）を得た。これを分離し、洗浄し、乾燥する。９０ｍｇの所望の化合物を得た。Ｍｐ＝１８９℃。
ＮＭＲ、ＣＤＣｌ₃ ｐｐｍ ３００ＭＨｚ
１．３４（ｓ）−１．４８（ｓ）：６及び１２ＣＨ₃；２．３０（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃）₂；２．６５（ｓ）：６−ＯＣＨ₃；３．０６（ｄｑ）：Ｈ₄；３．１９（ｑ）：Ｈ₁₀；３．７４（ｓ）：Ｈ₁₁；５．５０（易動性ｔ）：ＮＨ−ＣＨ₂；７．３０（ｄ）：Ｈ₃キノリン；７．５３−７．６８（ｄｔ）：Ｈ₆−Ｈ₇キノリン；８．１０（ｍ）：Ｈ₅−Ｈ₈キノリン；８．７９（ｄ）：Ｈ₂キノリン

Claims (7)

1. 次式（Ｉ）
   

   

   （ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表す）
   の化合物。
2. Ｒがアセチル基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
   

   

   （ここで、Ｒは請求項１に記載のＲの意味を保持する）
   の化合物に１１位のヒドロキシルを選択的に活性化できる薬剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（III）
   

   

   （ここで、Ｒは請求項１に記載のＲの意味を保持する）
   の化合物を得、この化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジンＮＨ₂ＮＨ₂を作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
4. 新規な化学物質としての請求項３に記載の式（III）の化合物。
5. 新規な化学物質としての、Ｒがアセチル基を表す請求項３に記載の式（III）の化合物。
6. 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物にその保護されたヒドロキシル官能基の解裂剤を作用させて次式（IV）
   

   

   の化合物を得、この化合物に次式（Ｖ）
   

   

   （ここで、Ｒ’₁は水素原子又は２３個までの炭素原子を含有し、１個以上の複素原子により中断されていてよく及び１個以上の官能基を有し得る飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表す）
   のアルデヒドを作用させて次式（VI）
   

   

   の化合物を得、この化合物にエステル化剤を作用させて、２’位のヒドロキシルがエステル化された化合物を得、この化合物に３位のヒドロキシルの酸化剤を作用させ、次いで２’位のヒドロキシルの解裂剤を作用させて次式（VII）
   

   

   の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式（VIII）
   

   

   （ここで、Ｒ’₁は前記の意味を保持する）
   の相当する化合物を得ることを特徴とする、式（VIII）の化合物の製造方法。
7. Ｒ’₁が次式
   

   

   の基を表す、請求項６に記載の製造方法。