KR100633835B1 - 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의용도 - Google Patents
2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 목적은 화학식 (1)의 화합물 및 그의 산 부가염이다.
상기 식에서, A는 OH 라디칼이고, B는 10 위치의 탄소와 탄소-탄소 이중 결합을 형성하거나 A 및 B가 함께 카르보네이트 또는 카르바메이트를 형성하고, OZ는 유리, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시 라디칼이다.
화학식 (1)의 생성물은 약제의 합성에 사용된다.
2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규 유도체.
Description
본 발명은 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 (1)의 화합물 및 그의 산 부가염이다.
<화학식 1>
상기 식에서, A는 OH 라디칼이고, B는 10 위치의 탄소와 탄소-탄소 이중 결합을 형성하거나 A 및 B가 함께 카르보네이트 또는 카르바메이트를 형성하고, OZ는 유리, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시 라디칼이다.
산 부가염 중에서 다음 산과 형성된 염을 들 수 있다: 플루오르화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴숙신산.
특히 본 발명의 목적은 Z가 수소 원자, Z가 COCH3 라디칼 또는 Z가 트리메틸실릴 라디칼인 화학식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에 화학식 (1a)에 상응하는 화합물 및 화학식 (1b)에 상응하는 화합물을 들 수 있다.
상기 식에서, Z는 전술한 바와 같다.
본 발명의 매우 특별한 목적은 하기의 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 (4)의 화합물을 플루오르화제와 반응시켜 화학식 (1)의 상응하는 화합물을 수득하고, 바람직한 경우 2' 위치에서 히드록실을 유리시키거나, 2' 위치에서 히드록실을 에스테르화 또는 에테르화하고(하거나), 바람직한 경우 A 및 B가 카르바메이트 라디칼을 형성하는 화학식 (1)의 화합물 (1b)을 강염기와 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하고, 바람직한 경우 이를 산과 반응시켜 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
플루오르화제로서, 다음 화학식의 N-플루오로-비스(페닐술포닐) 이미드가 언급될 수 있지만, 또한 임의의 친전자성 플루오르화제도 사용될 수 있다.
2' 위치에서 히드록실을 유리시키는 시약으로서 OZ가 OSi(CH3)3기인 경우는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 강염기 또는 OZ가 COCH3 라디칼인 경우 메탄 올과 같은 알콜을 들 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 약제의 제조에 사용에 사용될 수 있으며, 특히 유럽 특허 799833의 생성물의 제조에 사용된다.
특히, 본 발명의 목적은 화학식 (1)의 화합물을 카르보닐-디이미다졸과 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 수득하고, 이를 아민 H2NR과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 수득하고, 바람직한 경우 2' 위치에서 히드록실을 유리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (1)의 생성물의 용도이다.
상기 식에서, R은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬이고, OZ는 OH, OCOCH3 또는 OSi(CH3)3 라디칼이다.
실시예는 화학식 (1)의 화합물의 용도의 상세한 예를 나타낸다.
실시예는 화학식 (1)의 화합물의 용도의 상세한 예를 나타낸다.
본 발명의 목적은 또한 신규 화학 생성물로서 전술한 화학식 (2)의 화합물 및 특히 12-(옥시카르보닐이미다졸) 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 2α-플루오로이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한함 없이 예시한다.
<실시예 1>
3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 시클릭 2'-트리메틸실릴옥시 2α-플루오로 11,12-카르보네이트
THF 중의 1M 포타슘 테르부틸레이트 용액 1.27 ml를 -78 ℃에서 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리 트로마이신 시클릭 2'-트리메틸실릴옥시 11,12-카르보네이트 685 mg 및 무수 THF 10 ml를 함유한 용액에 첨가하였다. -78 ℃에서 5 분간 교반하고, N-플루오로-벤젠 술폰이미드 389 mg을 첨가하였다. 이 반응물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 유지하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 5 ml, 물 5 ml 및 진한 수산화암모늄 0.5 ml를 첨가하였다. 이 반응물을 주변 온도에서 10 분간 유지하고, 기울여 따르고 유기상을 물로 세척하여 건조시키고 증발시켰다.
NMR 250 MHz CDCl3: H13 (dd): 4.80; NMe2 (s): 2.11; CH
3-C-F (d): 1.65 J=22 Hz; SiMe3 (s): 0.02.
<실시예 1의 출발 생성물의 제조 방법>
3-데-[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸-α-옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 시클릭 11,12-카르보네이트 6.14 g, 이미다졸 660 mg, 무수 THF 62 ml 및 헥사메틸-디실릴라잔 2.05 ml를 주변 온도에서 4 일간 교반시키고, 증발시킨 후 메틸렌 클로라이드 및 산성인산나트륨과 용해시켰다. 15 분간 교반시키고, 기울여 따른 후 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시키고 증발시켰다. 생성물 5.02 g을 수득하였다.
NMR 250 MHz CDCl3: H13 (dd): 4.80; 6-OMe: 2.51 (s), NMe2: 2.11 (s); SiMe3: 0.05.
<실시예 2>
11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸 α-L-리 보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-트리메틸실릴옥시 2α-플루오로
0.97M THF 중의 포타슘 테르부틸레이트 용액 1.24 ml를 -12 ℃에서 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-트리메틸실릴옥시 668 mg 및 무수 THF 6.7 ml를 함유한 용액에 첨가하였다. 5 분간 교반하고, N-플루오로디벤젠술폰이미드 378 mg을 첨가하였다. -12 ℃에서 10 분간 교반하고, 이 반응물을 1 시간 30 분 동안 주변 온도로 만들었다. 분리 및 정제를 수행하고, 생성물 695 mg을 수득하였다.
NMR 250 MHz CDCl3: H11 (s): 6.42; H13 (dd): 4.85; 6-OMe: 2.55 (s), NMe2: 2.12 (s); CH
3-C-F (d): 1.60 J=22 Hz.
<실시예 2의 출발 생성물의 제조 방법>
단계 A: 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신
11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 (EP 596802) 8.722 g 및 무수 메탄올 350 ml의 혼합물을 44 시간 동안 교반시키고, 증발시킨 후 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 건조시켜 8.794 g의 생성물을 수득하였다.
NMR 250 MHz CDCl3: H11 (s): 6.64; H13 (dd): 4.99; H'1; 4.25 (d); 6-OMe (s): 2.87, 10 Me (s): 1.96 (s); N(Me)2 (s): 2.25.
단계 B: 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-트리메틸실릴옥시
전 단계의 생성물 3.08 g, 이미다졸 340 mg, 무수 THF 32 ml 및 헥사메틸디실릴라잔 1.06 ml의 혼합물을 주변 온도에서 4 일간 교반시키고, 증발시켜 건조시킨 후 메틸렌 클로라이드 60 ml 및 0.5M 산성인산나트륨 60 ml의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15 분간 교반시키고 기울여 따르고 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 3.345 g의 생성물을 수득하였다.
NMR 250 MHz CDCl3: H11: 6.61 (s); H13 (dd): 4.92; 6OMe (s): 2.85; N(Me)
2 : 2.15 (s): SiMe3 (s): 0.02.
<실시예 3>
11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 2α-플루오로
THF 중의 포타슘 테르부틸레이트 용액 (0.97M) 2.5 ml를 -8 ℃에서 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 (EP 596802) 1.224 g 및 무수 THF 10 ml을 함유한 현탁액에 첨가하였다. N-플루오로디벤젠-술폰이미드 756 mg을 첨가하였다. -5 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산수 10 ml 및 에 틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 10 분간 주변 온도에서 교반하고 여과하고 헹구고 기울여 따르고 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 재추출하고 세척하고 건조시키고, 여과시켰다. 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물, 8 % 진한 수산화암모늄 95-5로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 623 mg의 생성물을 수득하였다.
NMR: H11: 6.47 (s); H13: 5.03 (dd); 6-OMe: 2.66 (s): N-Me2: 2.25 (s): CH3-C-F: 1.75 (d) J=21.5 Hz.
<11,12-디데옥시 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 2α-플루오로 6-O-메틸 3-옥소 12,11-[옥시카르보닐 [4-[4-(3-피리디닐) 1H-이미다졸-1-일] 부틸] 이미노] 에리트로마이신 A의 용도>
단계 A: 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2α-플루오로
실시예 2의 생성물 5.476 g, THF 50 ml 및 THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11.2 ml의 혼합물을 3 시간 30 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 37 ml, 물 37 ml 및 20 % 수산화암모늄 7.5 ml를 첨가하였다. 10 분간 교반하고, 기울여 따르고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 여과하고, 여액을 농축 건조하였다. 수득한 생성물을 실리카 상에서 CH2Cl2-MeOH 수산화암모늄 혼합물 99-1, 이어서, 98-2, 97-3, 96-4, 95-5로 용출하여 크로마토그래피하였다. 생성물 2.452 g을 수득하였다.
단계 B: 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-O-메틸 α-L-리 보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 2α-플루오로
단계 A의 생성물 1.02 g, 메틸렌 클로라이드 10 ml 및 아세트산 무수물 241 ㎕를 3 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 이 반응물을 교반하에 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 기울여 따르고 건조 및 증발시켰다. 생성물 1.01 g을 수득하였다.
TLC SiO2 디클로로메탄 95 - MeOH 5 수산화암모늄, rf: 0.14.
NMR 250 MHz CDCl3: H11 (s): 6.47; H'2 (q): 4.75; N(Me)2 (s): 2.22; CH3-CO-O (s): 2.05 ; CH
3-C-F (d): 1.75; J = 22 Hz.
단계 C: 12-(옥시카르보닐이미다졸) 11-데옥시 10,11-디데히드로 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신 2'-아세톡시 2α-플루오로
카르보닐디이미다졸 0.388 g 및 DBU 24 ㎕를 0 ℃에서 전 단계의 생성물 1.01 g 및 무수 THF 10 ml를 함유한 용액에 첨가하였다. THF를 증발시키고 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하고, 추출하고 건조하고 증발시켰다. 조 생성물 0.902 g을 에틸 아세테이트-트리에틸아민 혼합물 96-4로 용출, 크로마토그래피하여 수득하였다. 생성물 0.573 g을 수득하였다.
NMR (CDCl3): H11: 6.69 (s); H13: 5.55 (dd); 6-OMe: 2.62 (s); N-Me2: 2.25 (s): 10-Me: 1.90 (s).
단계 D: 2'-아세톡시 11,12-디데옥시 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 2α-플루오로 6-O-메틸 3-옥소 12,11-[옥시카르보닐 [4-[4-(3-피리디닐) 1H-이미다졸-1-일] 부틸] 이미노] 에리트로마이신 A
4-(3-피리디닐) 1H-이미다졸-1-부틸아민 211 mg, 전 단계의 생성물 573 mg 및 무수 THF 5 ml를 0 ℃에서 함께 혼합하였다. DBU 19 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉장고에 밤새 두었다. 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 10 ml 및 물 10 ml를 첨가하였다. 10 분간 교반시키고, 추출하고 건조하고 증발시켰다. 조 생성물 0.545 g을 수득하고, 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 E: 11,12-디데옥시 3-데[(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 2α-플루오로 6-O-메틸 3-옥소 12,11-[옥시카르보닐 [4-[4-(3-피리디닐) 1H-이미다졸-1-일] 부틸] 이미노] 에리트로마이신 A
전 단계의 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 수득한 생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트-트리에틸아민 혼합물 96-4로 용출하여 크로마토그래피하였다. 증발시킨 후, 생성물 189 mg을 수득하였다.
본 발명은 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실) 옥시] 6-O-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 에 관한 것으로서 약제 합성에서 유용하게 사용된다.
Claims (10)
- 화학식 (1a)의 화합물 또는 그의 산 부가염.<화학식 1a>
상기 식에서, OZ는 OH, OCOCH3 또는 OSi(CH3)3 라디칼이다. - 제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 화학식 (1a)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 COCH3 라디칼인 화학식 (1a)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 트리메틸실릴 라디칼인 화학식 (1a)의 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 화학식 (5)의 화합물을 플루오르화제와 반응시켜 상응하는 화학식 (1a)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1a)의 화합물의 제조 방법.<화학식 5>
상기 식에서, OZ1은 OH, OCOCH3 또는 OSi(CH3)3 라디칼이다. - 화학식 (1a)의 화합물을 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 수득하고, 이를 아민 (H2NR)과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 수득하고, 2' 위치에서 히드록실을 유리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (3)의 화합물의 제조 방법.<화학식 2>
<화학식 3>
상기 식에서, R은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬이고, OZ는 OH, OCOCH3 또는 OSi(CH3)3 라디칼이다. - 신규 화학 생성물로서, 제8항에 정의된 화학식 (2)의 화합물.
- 제7항에 있어서, (i) 화학식 (1a)의 화합물의 2' 위치에서 히드록실을 유리시키는 단계; 및 (ii) 화학식 (1a)의 화합물을 산과 반응시켜 분자의 디메틸아미노기의 수준에서 염을 형성하는 단계로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 단계를 더 포함하는 방법.
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