CN1130370C - 红霉素的衍生物 - Google Patents
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Abstract
2-氟代3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素的新衍生物、它们的制备方法以及它们在合成药物的活性成分中的用途。本发明的目的为式(I)化合物以及它们与酸的加成盐，其中A代表OH，B与10位碳形成碳碳双键，或者A和B一起形成碳酸酯或氨基甲酸酯，OZ代表游离、酯化或醚化的羟基。式(I)产物可以用于药物的合成。
Description
本发明涉及2-氟代3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)6-O-甲基3-氧代红霉素的新衍生物、它们的制备方法以及它们在合成药物的活性成分中的用途。
本发明的目的为式(I)化合物A以及它们与酸的加成盐：其中A代表OH，B与10位碳形成碳碳双键，或者A和B一起形成碳酸酯或氨基甲酸酯，OZ代表游离、酯化或醚化的羟基。
在与酸的加成盐中，可以提到的有与下列酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸，特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基琥珀酸。
本发明的一个特别的目的为式(I)化合物，其中Z代表氢原子、其中Z代表COCH3的以及其中Z代表三甲基硅烷基的化合物。
在本发明优选的化合物中，可以提到的化合物为相应于式(IA)的化合物：
其中Z保留前述意义，和相应于式(IB)的化合物：
其中Z保留前述意义。
本发明的一个特定的目的自然为式(I)化合物，其制备方法在此后实验部分给出。
本发明的目的也包括制备方法，其特征为使式(A)化合物：
受氟化试剂的作用以得到相应的式(I)化合物，然后根据需要释放2’位的羟基，将2’位的羟基酯化或醚化，并/或根据需要使其中A和B形成碳酸酯基的式(I)化合物(IB)经历强碱的作用，以得到式(IA)化合物，根据需要使其受酸的作用以形成盐。
作为氟化试剂，可以提到下式的N-氟代-双(苯磺酰基)亚胺：
但也可以使用任何亲电氟化试剂。
作为释放2’位羟基的试剂，可以提到强碱例如当OZ为OSi(CH3)3时，为四丁基氟化铵，或当OZ为COCH3时，为醇例如甲醇。
式(I)化合物可以用于制备药物；具体地讲它们可以用于制备欧洲专利799833的产物。
本发明的特定的目的为式(I)产物的应用，其特征为使式(I)化合物受羰基二咪唑的作用以得到式(II)化合物：
然后使其受胺H2NR作用以得到式(III)化合物：
，接着根据需要释放2’位羟基。
实验部分给出式(I)化合物应用的详细实施例。
本发明的目的也为作为新化学产物的上述定义的式(II)化合物，特别是12-(氧基羰基咪唑基)11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2，-乙酰氧基2α-氟代。
下列实施例用于说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例1：3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环2’-三甲基硅烷氧基2α-氟代11，12-碳酸酯
于-78℃下，将1.27ml 1M叔丁醇钾的THF溶液加至含有685mg 3-脱-[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环2’-三甲基硅烷氧基11，12-碳酸酯和10ml无水THF的溶液中。于-78℃搅拌5分钟，加入389mgN-氟代-苯磺酰亚胺(sulphonimide)。将该反应介质于-78℃保持3小时，然后蒸发，加入5ml乙酸乙酯、5ml水和0.5ml浓氢氧化铵。将反应介质于室温下维持10分钟，倾出，用水洗涤有机相，接着干燥并蒸发。NMR 250 MHz CDCl3：H13(dd)：4.80；NMe2(s)：2.11；CH3-C-F(d)：1.65 J＝22Hz；SiMe3(s)：O.O2。
实施例1原料产物的制备
于室温下，将6.14g 3-脱-[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环11，12-碳酸酯、660mg咪唑、62ml无水THF和2.05ml六甲基二硅氮烷搅拌4天，接着蒸发并用二氯甲烷和磷酸钠溶解。搅拌15分钟，然后倾出，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。得到5.02g所需产物。NMR 250 MHz CDCl3：H13(dd)：4.80；6-OMe：2.51(s)，NMe2：2.11(s)；SiMe3：0.05。
实施例2：11-脱氧1O，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅烷氧基2α-氟代
于-12℃，将1.24ml叔丁醇钾的0.97M THF溶液加至含有668mg 11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅烷氧基和6.7ml无水THF的溶液中。搅拌5分钟，加入378mgN-氟代-二苯磺酰亚胺。于-l2℃搅拌10分钟，将该反应介质升至室温达1小时30分钟。分离并纯化，得到695mg所需产物。NMR 250 MHz CDCl3：H11(s)：6.42；H13(dd)：4.85；6-OMe：2.55(s)，N(Me)2：2.12 (s)；CH3-C-F(d)：1.60 J＝22Hz。
实施例2原料产物的制备
阶段A：
11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素
将8.722g 11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基(EP 596802)和350ml无水甲醇的混合物搅拌44小时，接着蒸发，溶于二氯甲烷中，干燥，得到8.794g所需产物。NMR 250 MHz CDCl3：H11(s)：6.64；H13(dd)：4.99；H’1：4.25(d)；6-OMe (s)：2.87，10 Me(s)：1.96(s)；N(Me)2(s)：2.25。
阶段B：1l-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅氧基
于室温下，将含有3.08g前一阶段产物、340mg咪唑、32ml无水THF和1.06ml六甲基二硅氮烷的混合物搅拌4天，接着蒸发至干，用60ml二氯甲烷和60ml 0.5M磷酸钠的混合液溶解。将该反应混合物搅拌15分钟，然后倾出，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发至干，得到3.345g所需产物。NMR 250 MHz CDC13：H11：6.61(s)； H13(dd)：4.92；6OMe(s)：2.85；N(Me)2：2.15(s)：SiMe3(s)：0.02。
实施例3：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代
于-8℃，将2.5ml叔丁醇钾的THF溶液(0.97M)加至含有1.224g 11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基(EP 5968O2)和10ml无水THF的悬浮液中。加入756mgN-氟代二苯-磺酰亚胺。于-5℃搅拌1小时，然后加入10ml饱和的碳酸氢盐水溶液和10ml乙酸乙酯，于室温下搅拌10分钟，接着过滤、洗涤、倾出、用水洗涤，用乙酸乙酯再萃取、洗涤、干燥并过滤。经硅胶层析，用含有8％的浓氢氧化铵95-5的二氯甲烷-甲醇混合物洗脱，得到623mg所需产物。NMR：H11：6.47(s)；H13：5.03(dd)；6-OMe：2.66(s)；N-Me2：2.25(s)：CH3-C-F：1.75(d)J＝21.5Hz。
应用于11，12-二脱氧3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12，11-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A
阶段A：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2α-氟代
将5.476g实施例2的产物、50ml THF和11.2ml 1M四丁基氟化铵在THF中的混合物搅拌3小时30分钟。蒸发去除溶剂，加入37ml乙酸乙酯、37ml水和7.5ml 20％氢氧化铵。搅拌10分钟，然后倾出、用乙酸乙酯萃取、干燥、过滤并浓缩滤液至干。得到的产物经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇氢氧化铵混合物99-1、然后98-2、97-3、96-4、95-5洗脱。得到2.452g所需化合物。
阶段B：11-脱氧l0，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代
将1.02g阶段A的产物、10ml二氯甲烷和241μl乙酸酐于搅拌下维持3小时。蒸发后，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。将该反应介质置于室温、搅拌下1小时，然后倾出、干燥并蒸发。得到1.01g所需产物。
TLC二氧化硅二氯甲烷95-甲醇5氢氧化铵，Rf：0.14。NMR 250 MHz CDCl3：H11(s)：6.47；H′2(q)：4.75；N(Me)2(s)：2.22；CH3-CO-O(s)：2.05；CH3-C-F(d)：1.75；J＝22Hz。
阶段C：12-(氧基羰基咪唑基)11-脱氧10，11-二脱氢3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代
于0℃，将0.388g羰基二咪唑和24μl DBU加至含有1.01g前一阶段产物和10ml无水THF的溶液中。蒸发去除THF，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。将该反应混合物于搅拌下维持10分钟，然后萃取、干燥并蒸发。得到0.902g所需粗品产物，将其层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺混合物96-4洗脱。得到0.573g所需产物。NMR(CDCl3)：H11：6.69(s)；H13：5.55(dd)；6-OMe：2.62(s)；N-Me2：2.25(s)：10-Me：1.90(s)。
阶段D：2’-乙酰氧基11，12-二脱氧3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12，ll-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A
于0℃下，将211mg 4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-丁胺、573mg前一阶段的产物和5ml无水THF加在一起。加入19μl DBU。将该反应混合物保持于冰箱中过夜。蒸发后，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。搅拌10分钟，然后萃取、干燥并蒸发。得到0.545g所需粗品产物，将其用于下一阶段。
阶段E：11，12-二脱氧3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12，11-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A
将前述产物溶于甲醇中。将该反应混合物于室温下搅拌24小时。获得的产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺的混合物96-4洗脱。蒸发后，得到189mg所需产物。
Claims (9)
1.式(I)的化合物以及它们与酸的加成盐：
其中A代表OH，B与10位的碳形成碳碳双键，或者A和B一起形成碳酸酯，OZ代表游离的、酯化的或醚化的羟基。
2.权利要求1所定义的式(I)化合物，其中Z代表氢原子。
3.权利要求1所定义的式(I)化合物，其中Z代表COCH3。
4.权利要求1所定义的式(I)化合物，其中Z代表三甲基硅烷基。
5.权利要求1-4任何一项所定义的式(I)化合物，其相应于式(IA)：
其中Z保持前述定义的意义。
6.权利要求1-4任何一项所定义的式(I)化合物，其相应于式(IB)：
其中Z保持前述定义的意义。
7.制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(A)化合物：受氟化试剂的作用以得到相应的式(I)化合物，然后根据需要脱去2′位的羟基，将2′位的羟基酯化或醚化，并/或根据需要使其中A和B形成碳酸酯(IB)的式(I)化合物经历强碱的作用，以得到式(IA)化合物，根据需要使其受酸的作用以形成盐。
8.权利要求1-6任何一项定义的式(I)化合物的用途，其特征在于使式(I)化合物受羰基二咪唑的作用以得到式(II)化合物：
然后使其受胺H2NR作用以得到式(III)化合物：其中R代表胺的残基，接着根据需要脱去2′位羟基。
9.作为化学产物的权利要求8所定义的式(II)化合物。
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