HU227562B1 - Derivatives of 2-fluoro-3-de[(2,6-dideoxy-3-c-methyl-3-o-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-o-methyl-3-oxo-erythromycin, and their preparation process - Google Patents
Derivatives of 2-fluoro-3-de[(2,6-dideoxy-3-c-methyl-3-o-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-o-methyl-3-oxo-erythromycin, and their preparation process Download PDFInfo
- Publication number
- HU227562B1 HU227562B1 HU9900958A HUP9900958A HU227562B1 HU 227562 B1 HU227562 B1 HU 227562B1 HU 9900958 A HU9900958 A HU 9900958A HU P9900958 A HUP9900958 A HU P9900958A HU 227562 B1 HU227562 B1 HU 227562B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIPYLWXIFHOMFP-UHFFFAOYSA-N C(=O)=CC=1NC=CC1C Chemical compound C(=O)=CC=1NC=CC1C ZIPYLWXIFHOMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100119767 Caenorhabditis elegans fat-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100468762 Caenorhabditis elegans ric-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical class O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 αethoxy Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány üj 2-íluor-3-de{(2,6-didezoxi-3-C~metii-3-0-metíi-a-L-ribohexo^•^iran.ozil)oxikő-ö-metii-3-oxo-eritromicÍn-szár'.mazékokra, előállításukra és gyógyszerek ásg ^^saáníézisénél hatóanyagként való alkalmazásukra vonatkozik.
co
A technika állásaként a következő iratok említhetők;
Az EP-A-O799833 számú szabadalmi leírásban a S-oxo-ertttomicin 2-tlaor-szár~ mazékait ismertették, amelyek 11,12-belyzetben helyettesített ka'bamát-csoportot tartalmaznak.
Az EF-A-487411 számú szabadalmi leírásban többek között olyan 3-oxo-eriírotnicin-szánnazéknkat ismertetlek, amelyek 1.1,12-helyzetben karbonát-csoportot és
2-helyxethen egy adott esetben amino-, alkílamino- vagy dialkílamino-esoporttal helyettesített alkilcsoportot vagy egy amino-, alkllanríno- vagy dialkilamlno-osoportot
Végül az BP~A-0596k02 szántó szabadalmi leírásban olyan 3-ox€>~eníromlein~ származékokat ismertettek, amelyek 11,12-helyzetben helyettesített karhamát-esoportüí tartalmaznak, de a 2-helyzetben nem tartalmaznak metílesoporttól eltérő helyettesítőt.
A találmány tárgyát képező vegyületek az (1) általános képlettel irhatok le - a képletben
OZ jelentése szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoport, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói,
A savaddíciós sók közöl megemlítjük a következőket; hidrogén-fitmriddal, hidrogén-kloriddal, hídrogén-bromiddal, hidrogen-jodíddal, ecetsavval, propionsavval, tritloor-eeeisavval, maleinsavval, börkosavvai, meíánsznlfonsavval, benzol szül főnsavval, p-toluöisznlfonsavvaí és különösen szíear ínsav val, eülborostyánkosavval vagy laurilboroslyánkősavval alkotott sók.
d&aszáw; 59470-/ 745 FO/TE
- 2 A találmány körén belül külön megemlítjük azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése iűdrogénatom, azokat, amelyekben Z jelentése -COCH3 csoport, valamint azokat, amelyekben Z jelentése trímetííszílilesopört.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó előnyős (1) általános képletű vegyöietek előállítását az alábbi kísérleti részben bemutattuk.
A találmány tárgyát képezi az (1) általános képletű vegyületek előállítása is, amely abban áll hogy egy (A) általános képletű vegyületek a képletben OZ; jelentése észterezett vagy éterezett liidroxilesoport, fíuorozószerrel reagáltatunk a megfelelő (1) általános képletű vegyület előállítására, majd kívánt esetben a 2'-heiyzeíü hidroxil·· csoportot fölszabadítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk a molekula dhnetilammo-esoporíjának savval való reagáltatásával
Flnorozószerként megemlíthetjük az (1) képletű N-fluor-bisz(fönilszulíbnti)imidet de bármely elektrofíl riuorozöszer alkalmazható.
A 2’-helyzetü hidroxilcsoport felszabadítására alkalmas szerek között megemlíthetjük az erős bázisokat, például a tetrabutíl-ammórhum-íluoridnt. ha ÖZ jelentése -OSKClb);, vagy alkoholokat, például a metanolt, ha OZ jelentése -COCHj csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek előáilítására használhatók, különösen alkalmasak az EP 799 833 számú szabadalmi leírásban ismertetett termékek előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (í) általános képletű vegyületek alkalmazása, amely abban áll, hogy egy (1) általános képiem vegyületet karhoml-díimldazoílal reagáltatunk, majd a kapott (Π) általános képletű vegyületet lljNR általános képletű aminnai reagáltatva a (Ili) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelynek 2!-helyzeíü hidrexi icsoporij át kívánt esetben szabaddá tesszük. A (111) általános képletű vegyületeket az EP-Ö799833 számú európai szabadalmi leírásban ismertették.
A kísérteti részben részletes példában mutatják be az (I) általános képletű vegyületek alkalmazását.
A találmány tárgyát képezik a (11) általános képletű vegyületek Is mint öj kémiai termékely különösen a
12-(oxlkarbonillmiáazol>-l 1-dezoxi-l .0,11 -didebÍdro-3-de((2,6-<^íteoxÍ-3-C-metii-3-O“metil-a-L-ribohexoplmnozÍl)oxij~6~ö-metil-3-oxo-e:ritrQmicni-2'-acetoxi~2a-f1nor,
A kővetkezőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka
L Példa
l.t-I?ezoxÍ-IÖ,ll-dídebldro-3~de(p,6~didezoxi-3-C-metií-3-0-metll-a-L-ribo~ feexupiranozil)oxi]-é-<3-metib3~exo-erítromkdn-2’-trimeiíÍsziÍiloxk2a“llner 668 mg 11 -dezoxi- lö, 1 l«dídebídn)-3-de((2,6-dldezoxí-3-C-metll-3-0-metíl-a-L-ribohexopintzoníl}oxij’6-0~metil~3--oxo-eritromk’in-21~trimetilszlliloxit és 6,7 mi vízmentes· tetrahidroferánt tartalmazó oldathoz ~ 12 ÖC hőmérsékleten hozzáadunk 0,97 mól tetrahidrofuránban oldott 1,24 ml kálmm(tere-hutilát)-öi. A keverést 5 percig: folytatjuk, majd az elegyhez 378 mg N-flaordíbenzoLsznlíbnlmidet adunk. A keverést -12 °C hőmérsékleten 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Áz izolálás és tisztítás- után 695 mg. kívánt terméket nyerünk.
NMR 250 MHz CDCi3: Hu (s>; 6,42; Hl3 (dd): 4,85; ó-OMe: 2,55 (s), MMe)2: 2,12 (s); CHrC-F (d): 1,60 J - 22 Hz.
Áz L példa kiindulási anyagának előállítása A Lépés
-dezoxi-IíMl -didehidro-3-de[(2,6-didezoxí-3-C»mettl-3-Ö~meí.íi“a-L~ribobexopirazonH)uxÍ]-ó-0-metil-3~oxo-erirron?iein
8,722 g 1 l-dezoxi-10,1 l-di«fehidío-3-de((2,6-didezoxi-3-C-metiI-3-0-metíl-a-L·
-ribohexopiranozÍl)“OxI3-6-0-metik3-oxo-eritromiein-2'-acetoxi (EP 596802) és 350 ml ► 0 0 '* * ♦
vízmentes metanol elegyét 44 órán át keverjük, majd bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és szárítjuk 8,794 g kívánt terméket nyerünk.
NMR 250 MHz CDCh; Hn (s); 6,64; H« (dd): 4,99; Hj; 4,25 (d); 6-OMe· (s): 2,87,10 Me (s); 1,96 (s); N(Me)2 (s): 2,25.
ll-Dezoxi-lö3I-didehídre-3-de[(2,ó~didezox§-3-C-metíI-3-Ö”metil-a-L”rihO” hexopiranozil)öxij-6-0-metíl-3~oxö-erítFomiehi-2’-tF5metílszilüoxi
3,08 g előző lépés szerinti termék, 340 mg imidazol, 32 ml vízmentes tetrahidrofhrán és 1,06 ml hexametíldiszitazán elegyét 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, maid .szárazta párolj uk, a visszamaradó, anyagot 60 ml metilén-klorid és őö ml 0,5 mól/1-es nátrium-hidrogén-foszfát elegyében vesszük fel. Az elegyet 15 percig keverjük, majd dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szántjuk, és szárazra pároljuk. 3,345 g kívánt terméket nyerünk.
NMR 250 MHz €DC1S: Hn: 6,ÓI (s); Hn (dd); 4,92; 6-OMe (s): 2,85; N(Me)2t 2,15 (s); SiMej (s): 0,92.
2. Példa .l.I~Dezoxi-lÖ41-didehidro-3-de[(2,ó-didezoxi-3-C-iaetil~3-ö-metil-a»L-F5feehexöpírazonil)oxi]-ó-<f-metil-3~nxa-erítrömiein-2'-aeeíoxi-2a-fluoF
2,5 ml 0,97 mol/l-es tetrahidrofurános kálium-(tere-buti.lát)-oldatot -8 hőmérsékleten 1,2.24 g 1 l-dezoxi-lO-l í-didehídrO“3-de{(2,ő-dÍdezoxÍ-3~C-m.etíi-3-O-meíil-a~ -L~ríbohexopimnozil)oxi]-6-0-metil-3-oxo-erítromicin-2!-aeetoxi (EP 5968:02) és 19 ml vízmentes tetrahidrofurán tartalma szuszpenzióhoz adunk. Áz elegyhez 756 mg N-Suor-dlbenzolszulfouimidet adunk. A keverést 1 órán át folytatjuk -5 °C hőmérsékleten, majd az elegyhez 19 ml telített hidrogénkarbonátos vizet és 10 ml etil-acetátot adunk, a keverést 19 percig szobahőmérsékleten folytatják, majd az elegyet szűrjük, öblítjük, dekantáljuk, vízzel mossak, -etil-acetátba visszaextraháljuk, mossuk, szárítjuk, majd szűrjük. A szürletet szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és 8 % tömény ammőninm-hidroxídot tartalmazó metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 623 mg kívánt terméket nyerőnk.
NMR: Hn: 6,4? (s); H«: 5,03 (dd): 6-ÖMe: 2,66 (s); N-Me2: 2,25 <s>: CHrC~P: 1,75 (d) J-21,5 Hz.
Alkalmazás: 11,12~Οίΰβζοχί-3-όβ((2,ό-ίϋ46Ζθχί~3-€-ίη«ίϊ1-3-0-ϊη«ίϊ1-α-Ε-π&0hexopírazonil)>oxiJr.2a-nííor-6-0-metil-3-uxo-d2jll[oxikari>öBÍÍ-(4-[4’(3-ptridint!)» 1 ö-imld azol-I -H]-b util]-ű«in o] -eritromicin A A Lépés ll-Dczoxi-10,n-didehidro-3-de{(2,6-didezoxi-3-Ci-metil-3-Ö-metil~a~i.~rihohexoplrannzil)-oxíj~ó~0~metll-3-oxo-erdromíein~2a-fluor
5,476 g 1. példa szerinti tennék, 50 ml tetrahidrofurán és 11,2 ml 1 mól/l-es létrahidrofeános tetiabutilammóusum-íinorid elegyét 3 óra 30 percen át keverjük, Ezután az elegyről az oldószert Iepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 37 ml etil-acetátot, 37 ml vizet és 7,5 ml 20 %-os ammóninm-bídroxid-oldatot adunk.. A keverést 10' percig folytatjuk, majd az elegyet dekantáljuk, etil-aeetáítsl extraháljuk, szárítjuk, szúrjuk, majd a szörletet szárazra pároljuk. A kapott terméket szilíciunudioxidön kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanelos ammómum-hídroxid. 99:1, majd 98:2, 97:3, 96:4, 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 2,452 g kívánt terméket nyerünk.
ll“öezoxi-í0,tl-didch5dro-3-de[(2,á-didez©xí-3-C“metil-3-Ö-metil-a-I.-rího~ hexopÍranozíl)-oxf|~ó~0-métÍI“3~nxo-eritrömiein~2?-acetoxi-2a-Suor
1,02 g A lépés szerinti tennék 10 ml meulén-kloríd és 241 pl eceisav-anhídrid elegyét 3 órán át követjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk, Áz elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dekantáljuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,01 g kívánt termékei, nyerünk.
Rr ~ 0,14 (TLC SiO?, díklór-metárdammónium-hidroxid 95:5).
NMR 250 MHz CDClj: Hn (s): 6,47; H3 (q): 4,75; N(Me)2 ís): 2,22; CIL-C-0 (s):
2,05; CIH-C-F (db 1,75: J - 22 Hz.
.»·»
8* * . φ β*
12-(©.xikarbonílimidazol)-! 1-dezoxi- W,l 1 -dídshidr0“3~de[{2,6~didezöxi-3-C-motiI-3~ö-metil~a-f,~ríbob£xnpirauozil)©xi|-ő-<>-metil”3-exoeriíromiein-2’“
-aeetoxí-la-fluur
1,0! g előző lépés szerinti termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,388 g karboníidilmidazolt és 24 μ| DBU-t adunk. A tétrahidrofuránt lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd extraháljuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,902 g kívánt terméket nyerünk nyerstermékként ezt kromatografálással tisztitjuk, eluensként etil-acetát és trietil-amin 9ő;4 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,573 g kívánt, terméket nyerünk,
NMR. (CDCb): Hfp 6,69 (s); Hjy 5,55 (dd); 6-ÖMe: 2,62 (s); N-Mep 2,25 (s): 10-Me; 1,90 (s).
D Lépés
2'-Aeetoxi-Íl,r2-didezoxi~3-de[(2,6-didczoxi~3-C-metn-3“ö^metil-a-L-nbohexepirazoníl)öxO-2ot-flöor“6“0“metiI-3-oxo-12,í1-[oxikaii>oml-[4-[4-(3-piríáia0)-íií-smidazoi-i“i0feutil]lmmo|eríír»miei.n A
211 mg 4-(3~píridlnd)-IH-ltnidazol-l~butí!amint, 573 mg előző lépés szerinti terméket és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt 0 ”C hőmérsékleten elegyítünk. Áz elegyhez 19 μ! DBU-t adunk, és az elegyet éjszakán át hűtőben tartjuk. Ezután az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz W ml etil-acetátot és lö ml vizet adunk. A keverést 10 percen át. folytatjuk, majd az elegyet extraháljuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,545 g nyersterméket kapunk, ezt ebben a formájában alkalmazzuk a kővetkező lépésben.
4** r’.
4» lí,12-D»des5»xí-3~d'<^(2!,6~idide5K©x»>'3-C~metil“3~0“ine{íl-«~L-rihöbexopiranozil)oxi]-2a~Ouor-8-0-meíil~3~oxo-.1.2,.ll~[oxíkarbonÍÍ-[4'-[4»(3-piridis3Ü)“10-imidazol-1 -il]batd]ímin»]erítromiein A
Az előző lépés termékéi metanolban vesszük fel. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a kapott terméket szilidum-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etif-aeeíái és trieíl-amm 96:4 aráméi elegyét használjuk. Az- elegyet bepótoljuk, 189 mg kívánt terméket nyerünk.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (1) általános képletű vegyületek - a képletbenÖZ jelentése szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoport, valamint a fend vegyületek savaddíciós sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, .amelyekben Z jelentése hidrogénatom,
- 3. Az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése CÜCI-íji csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Z-jelentése trímetilszíül-esoport.
- 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve.» hogy egy (A) általános képletű vegyületet, a képletben ÖZj jelentése észterezett vagy átevezett hidroxiicsoport, fluorozószerrel reagáltatunk,. majd kívánt esetben a kapott megfelelő (1) általános képletű vegyület 2-helyzetü hidroxilosoportját felszabadítjuk, és/vagy kívánt esetben az (1) általános képletű vegyület dimetilandnocsoportját savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
- 6. Az (!) általános képletű. vegyület 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képlete vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet HsNR általános képletű aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (lll) általános képletű vegyület 2-helyzetű hídroxílesoportiát felszabadítjuk.?. A 6. igénypontban meghatározott (Π) általános képíetü vegyületek. mint kémiai termékek.fe··'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804366A FR2777282B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9900958D0 HU9900958D0 (en) | 1999-06-28 |
| HUP9900958A1 HUP9900958A1 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9900958A3 HUP9900958A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU227562B1 true HU227562B1 (en) | 2011-08-29 |
Family
ID=9524992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900958A HU227562B1 (en) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Derivatives of 2-fluoro-3-de[(2,6-dideoxy-3-c-methyl-3-o-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-o-methyl-3-oxo-erythromycin, and their preparation process |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121432A (hu) |
| EP (1) | EP0949268B1 (hu) |
| JP (1) | JP4707785B2 (hu) |
| KR (1) | KR100633835B1 (hu) |
| CN (1) | CN1130370C (hu) |
| AT (1) | ATE256139T1 (hu) |
| DE (1) | DE69913413T2 (hu) |
| DK (1) | DK0949268T3 (hu) |
| ES (1) | ES2210999T3 (hu) |
| FR (1) | FR2777282B1 (hu) |
| HU (1) | HU227562B1 (hu) |
| PT (1) | PT949268E (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3947360B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2007-07-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | ケトリド抗生物質 |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| MXPA01010521A (es) | 1999-04-16 | 2003-08-19 | Johnson & Johnson | Antibacteriales de cetolidos. |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| CN1241931C (zh) * | 1999-04-16 | 2006-02-15 | 高山生物科学股份有限公司 | 大环内酯抗感染药物 |
| IL145739A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| JP2001261694A (ja) * | 2000-03-06 | 2001-09-26 | Pfizer Prod Inc | ケトライド抗生物質 |
| ATE271062T1 (de) | 2000-06-30 | 2004-07-15 | Pfizer Prod Inc | Makrolid-antibiotika |
| ES2552682T3 (es) | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
| EP2214484A4 (en) * | 2007-10-25 | 2013-01-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS |
| CN105616437A (zh) * | 2008-10-24 | 2016-06-01 | 森普拉制药公司 | 使用含三唑的大环内酯的生物防御 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| CA2793884C (en) | 2010-03-22 | 2019-09-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
| JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
| US9175031B2 (en) * | 2010-12-09 | 2015-11-03 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
| AU2013239696C1 (en) | 2012-03-27 | 2018-11-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| EP2968801B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-09-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| US9751908B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| CN106518939B (zh) * | 2015-09-14 | 2019-12-31 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种制备Solithromycin化合物的方法 |
| CN106554381A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用 |
| EP3190122A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A novel synthetic pathway towards solithromycin and purification thereof |
| CN106432383A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 索利霉素及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| AU662420B2 (en) * | 1992-04-22 | 1995-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide A derivative |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2739620B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804366A patent/FR2777282B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-22 US US09/273,846 patent/US6121432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-30 JP JP08858099A patent/JP4707785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 DE DE69913413T patent/DE69913413T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CN CN99104863A patent/CN1130370C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AT AT99400843T patent/ATE256139T1/de active
- 1999-04-07 DK DK99400843T patent/DK0949268T3/da active
- 1999-04-07 EP EP99400843A patent/EP0949268B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 PT PT99400843T patent/PT949268E/pt unknown
- 1999-04-07 ES ES99400843T patent/ES2210999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1019990011936A patent/KR100633835B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 HU HU9900958A patent/HU227562B1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69913413T2 (de) | 2004-12-02 |
| JPH11310591A (ja) | 1999-11-09 |
| FR2777282B1 (fr) | 2001-04-20 |
| CN1235162A (zh) | 1999-11-17 |
| KR19990082977A (ko) | 1999-11-25 |
| HU9900958D0 (en) | 1999-06-28 |
| US6121432A (en) | 2000-09-19 |
| CN1130370C (zh) | 2003-12-10 |
| ES2210999T3 (es) | 2004-07-01 |
| KR100633835B1 (ko) | 2006-10-13 |
| EP0949268A1 (fr) | 1999-10-13 |
| HUP9900958A1 (hu) | 1999-11-29 |
| JP4707785B2 (ja) | 2011-06-22 |
| PT949268E (pt) | 2004-04-30 |
| ATE256139T1 (de) | 2003-12-15 |
| HUP9900958A3 (en) | 2000-04-28 |
| DE69913413D1 (de) | 2004-01-22 |
| FR2777282A1 (fr) | 1999-10-15 |
| EP0949268B1 (fr) | 2003-12-10 |
| DK0949268T3 (da) | 2004-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227562B1 (en) | Derivatives of 2-fluoro-3-de[(2,6-dideoxy-3-c-methyl-3-o-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-o-methyl-3-oxo-erythromycin, and their preparation process | |
| HU211080B (en) | Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives | |
| US4496717A (en) | Erythromycin B derivatives | |
| AU720721B2 (en) | New isomerization process for the methyl radical at 10 of erythromycin derivatives | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| JP3231901B2 (ja) | ２０−ケト−２１α−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体 | |
| PL163259B1 (pl) | Sposób wytwarzania ortoestru celobiozy i tigogeniny PL PL | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| HUT67035A (en) | New process for the production of steroidal glycosides derivatives | |
| HU220994B1 (hu) | Acilezőszer és eljárás annak előállítására | |
| US5342948A (en) | Process for the preparation of 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
| CA2188760A1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-3-ketosteroids via 4-nitro-4-3-ketosteroids | |
| UA44887C2 (uk) | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 16<font face="Symbol">a</font>-МЕТИЛСТЕРОЇДІВ | |
| EP0705273B1 (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| CA1226279A (en) | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0, n-bis (benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a | |
| KR100487992B1 (ko) | 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체 | |
| JPH0641176A (ja) | ２−アルキルアクリロイルオキシエチル−β−Ｄ−ガラクトシド化合物及びその製造方法 | |
| WO1991019724A2 (en) | Process for 2-deoxyglucosides | |
| JP3134010B2 (ja) | デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU185797B (en) | Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives | |
| TW200831526A (en) | Novel process for diastereoselectively obtaining a chiral primary amine on a steroid | |
| HUT75517A (en) | New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate | |
| JPH10265504A (ja) | ２，６−ジ−ｏ−メチルシクロデキストリンの製造方法 | |
| JPH10265506A (ja) | アセチル化シクロデキストリンの製造方法 |