UA44887C2 - СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 16<font face="Symbol">a</font>-МЕТИЛСТЕРОЇДІВ - Google Patents
СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 16<font face="Symbol">a</font>-МЕТИЛСТЕРОЇДІВ Download PDFInfo
- Publication number
- UA44887C2 UA44887C2 UA94005065A UA94005065A UA44887C2 UA 44887 C2 UA44887 C2 UA 44887C2 UA 94005065 A UA94005065 A UA 94005065A UA 94005065 A UA94005065 A UA 94005065A UA 44887 C2 UA44887 C2 UA 44887C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- sulfur
- paragraphs
- functional group
- copper
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L copper;propanoate Chemical compound [Cu+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004844 dioxiranes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUVFTVMNCFBSLJ-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S] Chemical compound CCCCC[S] FUVFTVMNCFBSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUHABGEEBVFTF-UHFFFAOYSA-N CCCC[S] Chemical compound CCCC[S] WAUHABGEEBVFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100436085 Caenorhabditis elegans asm-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028213 Caenorhabditis elegans osm-3 gene Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTJYNAFUYTSNN-UHFFFAOYSA-N [Na].OO Chemical compound [Na].OO KBTJYNAFUYTSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QACGFSNEATYORN-UHFFFAOYSA-M copper(1+);tributylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Cu+].CCCCP(CCCC)CCCC QACGFSNEATYORN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Спосіб одержання 16a-метилстероїдів обробкою вихідної сполуки метилуючим засобом в присутності каталізатору на основі міді з наступним гідролізом 16a-метильованого еноляту для отримання відповідного енолу з наступною дією окислювачем для отримання шуканої сполуки.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 16 у-метилированньїх стероидов. 9 Таким образом, предметом настоящего изобретения является споссоб получения соединений формуль! (1): т за ЖК 70 ач т Н
С
? ( т з в которой цикль; А и В представляют собой остаток: ' і ' 1 рай о; с в о в котором кетонная функциональная группа в положении З может бьть защищена в форме кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или енолового зфира, или же остаток м
І
І
Зо ! со
Ж
- со « п « - то 20 К представляет собой метильньій радикал или радикал -СНО-ОК, в котором К' представляет собой атом - с водорода или зфирньїй или сложнозфирньй остаток, Кі и Ко вместе образуют вторую связь или К; и Ко вместе образуют зпоксид в положений р, или К-, представляєт собой атом водорода, кетоновую функциональную . а группу или гидроксильную функциональную группу в положений ос, или др, свободную или защищенную в форме зфира или сложного зфира, а Ко представляет собой атом водорода, или К 4 представляет собой атом водорода, а Ко представляєт собой гидроксильную функциональную группу в положений о, или КК. щ» представляет собой гидроксильную функциональную группу в положений р, свободную или защищенную в їз форме зфира или сложного зфира, а Ко представляет собой атом фтора или брома в положениий с, а Кз представляєт собой атом водорода или атом фтора или метильньй радикал в положений о или Д, со отличающийся тем, что соединение формульі (І): со 7 о " і В. и і й оо й іме) хз 60 й в которой А, В, К, Ку, Ко и Кз имеют вьішеуказаннье значения, подвергают обработке метилирующим средством в присутствий катализатора на основе меди с последующим гидролизом 1бо-метилированного енолата для получения соответствующего енола с последующим воздействием на полученньй енол д5 окислителем для получения искомого соединения.
Когда кетонная функциональная группа в положений З защищена в форме кеталя, тиокеталя или гемитиокеталя, речь идет, предпочтительно, о функциональной группе с формулой: р З ві ура ча (Сз)п «(Сн или (С Б с о ч о в которой п имеет значение 2 или 3, или, в первую очередь, о зтилендиок-сильной или зтилендитионильной 70 функциональной группе.
В тех случаях, когда кетонная функциональная группа в положении З защищена в форме енолового зфира, речь идет, предпочтительно, об алкоксильной или алкоксиалкоксильной функциональной группе, включающей от 1 до 8 атомов углерода, и, в первую очередь, о метоксильной, зтоксильной. зтоксизтоксильной или 1-зтоксизтоксильной функциональной группе, причем в зтом случае цикльі А и В содержат систему двойньх 75 связей А 3,5.
В тех случаях, когда К' представляет собой зфирньй остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, и, в частности, об алкильном радикале, включающем от 1 до 6 атомов углерода, например, о метильном, зтильном или пропильном радикале, о тетрагидропиранильном радикале, или о силилированном зфирном оостатке онапример, о триалкилсилильном оостатке, таком как триметильньй /- или диметил-трет-бутилсилильньй, триарилсилильном, таком как трифенилсилильньй, или диари-лалкилсилильном, таком как дифенил-трет-бутилсилильньй остаток.
В тех случаях, когда К" представляет собой сложнозфирньй остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, и, в частности, об ацильном радикале, включающем от 1 до 8 атомов углерода, например, о таком радикале, как формильньй, ацетильньй, пропионильньїй, бутирильньій, валерильньй или СМ бензильньй. (5)
В тех случаях, когда Кі представляет собой защищенную гидроксильную функциональную группу в форме зфира или сложного зфира, речь может идти об одном из зфирньїх или сложнозфирньїх остатков, указанньїх вьіше для К", причем следует иметь в виду, что указаннье остатки не обязательно одинаковь.
Предметом настоящего изобретения, в частности, является вьішеописанньій способ отличающийся тем, что - на исходном зтапе используют соединение формульі (Ії), в которой цикль А и В представляют собой остаток: со ' ' со и ит - й ч « или о 8) пз Кз « - с в котором Кз определен, как указано вьіше, а кетонная функция в положении З свободна, причем й предпочтение отдается последнему из представленньх остатков. "» Предметом настоящего изобретения также является вьішеописанньій способ, отличающийся тем, что на исходном зтапе используют соединение формульї (І), в которой К.; и Ко вместе образуют вторую связь, или К/
М Ко образуют вместе зпоксид в положении Др, или Кі представляєт собой гидроксильную функциональную г» группу в положений р, свободную или защищенную в форме зфира или сложного зфира, а Ко представляєт їз собой атом фтора в положений с, а Кз представляет собой атом водорода, атом фтора или метильньйй радикал и, в первую очередь, атом водорода. (ог) В качестве метилирующего средства может использоваться метилированное производное меди, например со 50. СНзСи, (СН3у)»СиМоа, (СНз)»Си і или, в первую очередь, хлорид, бромид или йодид метилмагния, используемьй в присутствий катализатора на основе меди. Катализатором может бьїтть соль, такая как диацетат, дипропионат що или дихлорид меди, монохлорид, монобромид, монойодид или цианид (І) меди, или же комплексное соединение, такое как, например, ацетилацетонат меди, диметилсернистокисльй монобромид меди или же три-н-бутилфосфинмонохлорид меди или любое другое комплексное соединение того же типа, известное специалистам. Предпочтение отдается, главньім образом, диацетату и дипропионату меди. о Операции вьіполняются в среде растворителя, которьій является, в первую очередь, зфиром, таким как тетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметилзфир, диметоксизтан, зтиловьій зфир, Ї-бутилметиловьй зфир, ко ди-н-бутиловьійй зфир. Предпочтение отдается тетрагидрофурану.
Операции желательно вьіполнять при температуре от 0 до -30"С, предпочтительно при -2070. 60 Гидролиз 1бо-метилированного енолата вьіполняется, преимущественно, в среде инертного газа путем вливания реакционного раствора в водньій раствор монощелочного фосфата, например, натрия или калия, или в слабокислом рН буферном растворе, в частности в фосфатном буферном растворе, или, в большинстве случаев, в слабом окислителе, таком как уксусная, пропионовая или бутановая кислота, или же в водном растворе хлорида или ацетата аммония. Предпочтение отдается фосфатному буферному раствору. 65 После гидролиза желательно вьіполнить оксидирующую обработку, которая должна позволить превратить одновалентньй меднье ионь, присутствующие в смеси, в двухвалентнье и, соответственно, упростить осаждение. Для зтого превращения могут использоваться обьічнье окислители, известнье специалистам. В качестве примера можно назвать перекись водорода, которая исключительно хорошо подходит для зтой цели.
Для насьіщения средьі осаждение может бьіть улучшено при добавлениий щелочной соли, например, сульфата
Мли хлорида натрия.
Окисление енола может вьіполняться с помощью обьічного окислителя, такого как перекись водорода, используемая самостоятельно или в сочетаний либо с переходньм металлом, в частности с титаном, марганцем или вольфрамом, либо с ацетоном или производньм, в частности с гексахлорацетоном или гексафторацетоном, или такого как перманганат калия, активированньій или неактивированньій металлами, /о такими как медь, или каким-нибудь агентом, в частности зпоксидирующим веществом, таким как диоксиран, в частности диметилдиоксиран, гидроперекись, например гидроперекись трет-бутила, или надкислота, например надбензолдикарбоновая, надбен-зойная, п-хлорнадбензойная, надуксусная, трифторнадуксусная или надма-леиновая кислота. Предпочтение отдается окислению с использованием надкислоть.
Операции вьіполняются преимущественно в среде инертного газа, в среде галогенсодержащего /5 растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан, дихлорзтан, зфира, такого как простой зтиловьій зфир, тетрагидрофу-ран или диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или же сложного зфира, такого как зтилацетат или ацетонитрил, возможно в присутствии сорастворителя, например, алканола, такого как метанол, зтанол, изопропанол или, в первую очередь, трет-бутанол, желательно при температуре от -10 до 1026.
Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь и предпочтительно, вьішеописанньй способ отличающийся тем, что окисление вьіполняется с помощью надбензолдикарбоновой кислоть, желательно в среде тетрагидрофу рана
Способ получения соединений формульі (І) уже описань!ї ранее, например в патентной заявке УУО 87/07612.
Способ указанной патентной заявки заключается в метилирований ненасьшщщенного 1б6-производного с помощью с ге Мметилирующего средства в присутствий катализатора на основе меди и силили-рующего средства с целью промежуточного вьіделения енолового зфира, отвечающего следующей формуле: і)
Нз СНО, щ с м со о 5і1(к, 0 13 чу с
СЕ з « 35 . - | « которьій впоследствий подвергается обработке надкислотой для образования 17 4-20-зпоксида формуль!: г й аг НН : сна | иИбНІ Ов:
Фе, Із ч
Ще Я - с -. ж х» : "Ез которьій затем подвергается гидролизу с помощью кислотьі или основания. Таким образом, указанньй 49 способ требуєт прохождения через зпоксид, полученньй из стабилизированного енола, в форме шк силилированного зфира, которьій затем должен бьїіть подвергнут гидролизу. ї» Способ являющийся предметом настоящего изобретения, не требует вьіделения какого бьі то ни бьіло промежуточного продукта, поскольку продукт, полученньй в результате реакции метилирования, бо непосредственно гидролизуется, а затем окисляется в условиях, которье до настоящего времени никогда не
Го) 20 предусматривались и которне представляют исключительньй интерес с промьішленной точки зрения. Таким образом, указанньй способ требует ни какого бь то ни бьло прохождения через промежуточную тм стабилизированную форму енола, ни конечного гидролиза для вьіделения продукта. Впрочем, насколько зто известно фирме-заявительнице, непосредственное окисление подобного енола вьіполняется впервьге.
Можно еще также назвать патент Великобритании 2 001 990, которьій также описьівает способ получения 22 соединений формуль! (І) и заключаєтся, как описано вьіше, в метилирований 16-ненасьіщенного производного и,
Ф! затем, в получений и вьіделении гидроперекиси формульі!: з Її їх з во 5 й ССсНназО Хе - ; поч 5 т,
СЯ б5 У - которая затем восстанавливается цинком в уксусной кислоте или же щелочньмм йодидом в алифатическом кетоне.
Таким образом, речь идет о способе которьій как с точки зрения своего принципа, так и с точки зрения используемьїх промежуточньїх продуктов, отличаєется от способа, являющегося предметом настоящего изобретения.
Соединения формульї (Ії) известньі и описаньії, например, в патентах США 5 2345711, 2883400, 2963496, 2966504, 2975197, 3029233, 3210341, 3377343, 3839369, 3976638, 4031080, 4277409, 4929395, в патенте ФРГ 2207420, нидерландском патенте 6902507 или в бельгийских патентах 539498, 540478, 711016, или же могут бьїть легко полученьії на основе соединений, описанньїх в перечисленньїх патентах с применением обьічньх /о методов, хорошо известньїх специалистам. 16о-днетильнье соединения формуль (І) известньь тем, что они обладают противовоспалительньми свойствами, причем указанная формула распространяется, в частности, на дексаметазон, его производньеє, такие как фторметазон (бо-фтор) параметазон (бо-фтор 9Н), а также на возможнье предшественники (АлУ,11,99-ОН или 9,11-зпокси).
Приводимьсе далее примерьі! иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.
ПРИМЕР 1: 9р, 11рд -зпокси 16бо-метил 17; -гидрокси 21-ацетилокси пре-гна 1,4-диен З,20-дион.
В среде инертного газа смешивают 0,2г моногидратного диацетата меди, 7,6бг 9р3,11р-зпокси. 21-ацетилокси прегна 1,4,16(17)-триен 3,20-диона и 100см? безводного тетрагидрофурана. После 10-минутной вьідержки при температуре ж 207С смесь охлаждают до -207С и добавляют за 2ч 8,8см? ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Взбалтьівание продолжают еще в течение 15мин., а затем охлаждают до -30"С. Затем смесь медленно вливают, в среде инертного газа, в 80 см? смеси ЯМ фосфорной кислоть и 1,35М едкого натра при температуре 0"С. Смеси дают нагреться при взбалтьванийи, а затем, через 40мин., при температуре 1570 добавляют см 1М перекиси водорода. После 1-часового взбалтьівания при температуре от -157С до 4207 сч добавляют 8г хлорида натрия и продолжают взбалтьявание еще в течение 1Омин. Затем отстаивают в среде инертного газа, зкстрагируют водную фазу с использованием тетрагидрофурана, а затем промьівают (о) органическую фазу 10см? вьішеуказанной смеси фосфорной кислоть и едкого натра После зтого добавляют 2г хлорида натрия, взбалтьшают смесь в течение нескольких минут и отстаивают. Затем в органическую фазу добавляют 2г хлорида натрия, взбалтьівают и вновь отстаивают. ї-
Кроме зтого, смешивают 8г фталевого ангидрида и Бсм?3 1М перекиси водорода Затем взбалтьмшвают в течение 1ч при комнатной температуре и добавляют 5см" тетрагидрофурана Затем взбалтьівают еще в течение со 1ч 1Бмин. и добавляют Зсм? тетрагидрофурана После зтого взбалтьівают в течение 1ч и вновь добавляют 5см г) тетрагидрофурана Взбалтьівание продолжают еще в течение 1ч. «
Затем при температуре 0 - -3"С в среде инертного газа в приготовленньій вьіше еноловьій раствор добавляют 8г безводного сульфата натрия. После зтого добавляют приготовленную вьше суспензию «І надкис-лотьі. После 2-часового взбалтьивания при температуре около - 5"С раствор нейтрализуют путем добавления 9г бикарбоната натрия в 9Осм" водь. Затем добавляют 8 г хлорида натрия, взбалтьввают в течениє 15 мин., отстаивают и повторно зкстрагируют водную фазу с использованием зтилацетата. После зтого « соединеннье органические фазьї промьівают соленой водой, вьісушивают и концентрируют при пониженном давлении при температуре около 430". Таким образом получают 6,бг сьірого продукта, 1/5 часть которого в) с подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхлорид-зтиловьій зфир (7 : 3)). В результате "» получают 1,321г целевого продукта, то есть вьіїход составляет 80905. " Инфракрасньй спектр: (СНСІз)
Поглощение 3610см" (ОН); 1747-1728 см"! (С - 0); 1663-1625-1607 см"! (А1,4 3-он). ї» що Спектр ЯМР: (СОСІ»з - ЗООМГЦ - млн") 0,88 (а): СНуз - 16; 0,93: СНуз - 18; 1,44: СН» - 19; 2,16: СНу -ОАс; 2,94: -ОН; 3,21: Н -11; 4,69 (а) и 5,04 т» (4: 2Н -21; 6,14: Н -4; 6,20: Н -2; 6,62: Н - 1. со ПРИМЕР 2: 16у-метил 17оу-гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4,9 (11)-триен 3,20-дион
Операции вьіполняются, как описано в Примере 1, с использованием 0,02г моногидратного диацетата меди и со 0,733г 1 бегметил 21-ацетилокси прегна 1,4,9 (11) - 16 (17)-тетраен 3,20-диона в 1О0см? тетрагидрофу-рана, а "А затем їсм3 ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8см смеси фосфорной кислоть! и едкого натрай бсму перекиси водорода.
Надкислоту получают, как описано в Примере 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида.
После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхлорид-зтиловьій зфир (7 : о З)) получают 0,4г целевого продукта.
Спектр ЯМР: (СОСІЗ-300МГц - млн") ко 0,75: СНз - 18; 0,94 (а): СНз - 16; 1,40: СН»з - 19; 2,17: СНу -ОАс; 4,82 (4) -4,99 (4): 2Н -21; 5,57: Н- 11; 6,05: Н -4; 6,28: Н -2; 7,19: Н -1. 60 ПРИМЕР 3: 9а-атор 11 р-гидрокси 1 богметил 17о-гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен З3,20-дион
Операции вьіполняются, как описано в Примере 1, с использованием 0,02г моногидратного диацетата меди и 0,805г 9о-фтор 11 рД-гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4,9 (11)-триен З3,20-диона в 15см3 тетрагидрофурана, а затем 2см? ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 12см? смеси фосфорной кислоть! и едкого ве натрай Осм3 перекиси водорода.
Надкислоту получают, как описано в Примере 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида.
После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхлорид-зтилацетат (7 : З3)) получают 0,25г целевого продукта.
Спектр ЯМР: (СОСІ» - ЗООМГЦ - млн"). 0,93 (4): СНз - 16; 1,07: СНуз - 18; 1,57: СН» - 19; 2,17: СНу -ОАс; 3,39: ОН -11р и 170; 4,38: Н-11; 4,92: 21Н-21; 6,11: Н-4; 6,33: Н - 2; 7,25: Н- 1,
ПРИМЕР 4: 9о-рхор 11р, 21-диацетилокси 16 9, -метил 17 о, --сидрокси прегна 1,4-диен З,20-дион/
Операции вьіполняются, как описано в Примере 1, с использованием 0,02г моногидратного диацетата меди и 0,889г Зо-фтор 11 Дд, 21-диаце-тилокси прегна 1,4,9 (11)-триен 3,20-диона в 10см3 тетрагидрофурана, а затем 70. Асм3 ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, Всм? смеси фосфорной кислоть и едкого натра и бсм перекиси водорода.
Надкислоту получают, как описано в Примере 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида.
После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхлорид-зтиловьій зфир (7 :
З)) получают 0,634г целевого продукта. 79 Спектр ЯМР: (СОСІз «З00МГЦ -- млн" / 0,93 (а): СНз - 16; 0,93: СНу -18; 1,58: СНу -19; 2,13-2,15: СНу -ОАс - 21 и 11р; 2,74: ОН; 4,71 (а) -4,99 (а): 2Н-21; 5,42 (т): Н- 1155; 6,11: Н-4; 6,33: Н-2; 6,82: Н-1.
ПРИМЕР 5: 9р, 11р-зпокси 16 о; -метил 17 о-гидрокси прегна 1,4-диен 3,20-дион
Операции вьіполняются, как описано в Примере 1, с использованием 0,02г моногидратного диацетата меди и 0,649г 9Д, 11д-зпокси прегна 1,4,16 (17)-триен 3,20-диона в 10см тетрагидрофурана, а затем 0,осмУ ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8 см? смеси фосфорной кислоть и едкого натра и 0,1см перекиси водорода.
Надкислоту получают, как описано в Примере 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида. с
После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхлорид-зтиловьій зфир (7 :
З)) получают 0,234г целевого продукта о
Спектр ЯМР: (СОСІ»з - ЗООМГЦ - млн") 0,88 (4): СН» - 16; 1,01: СН» - 18; 1,44: СН» - 19; 2,24: СНьз -21; 3,05: ОН -17; 3,21: Н - 1195 6,15: Н -4; 6,18: Н -2; 6,60: Н - 1. -
ПРИМЕР 6: 9р, 11рд-зпокси 16 9, -метил 17 о, -гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен З,20-дион со
В среде инертного газа смешивают З,0бг 9р, 11р-зпокси 21-ацетилокси прегна 1,4,16(17)-триен 3,20 диона и 0,08г моногидратного диацетата меди в ЗЗсм? тетрагидрофурана. Затем охлаждают и при температуре -202С за со 14 вводят 4см? ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Взбалтьваниє продолжают еще в ч;Е течение 1ч, а затем охлаждают до температурь! -30"С. После зтого смесь медленно вливают в ЗОсм? смеси 35 . . о « фосфорной кислотьі (1М) и едкого натра (1,35М), охлажденной до 0"С. Затем смеси дают нагреться при взбалтьіванийи, после чего при температуре ж 1523 добавляют 0,4см 1М перекиси водорода По истечений 1 ч при температуре от ї-157 до 20" добавляют 4г хлорида натрия. Затем взбалтьвшают в течение 10мин. и отстаивают в среде инертного газа. Водную фазу зкстрагируют с использованием тетрагидрофурана, а затем « промьвают органическую фазу Бсм вьішеуказанной смеси фосфорной кислоть! и едкого натра, добавляют 1г 73 с хлорида натрия, после чего отстайвают воду и дополняют до 50см З. После зтого отбирают в среде инертного "з газа 1Осм? раствора, концентрируют досуха и забирают метиленхлоридом. Затем охлаждают до 0С и " добавляют бсм гексахлорацетона и О,вбсмУ 1М перекиси водорода. После зтого взбалтьшают при температуре от 0 до -57С в течение 15ч, добавляют небольшое количество водь,, насьщенной хлоридом натрия, отстаивают органическую фазу, вьісушивают и концентрируют ее досуха. пи Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант : метиленхло-рид-зтиловьій зфир (7 :3)) и їх получают 0,047г целевого продукта.
Спектр ЯМР: (СОСІ»з - ЗООМГЦ - млн") бо 0,88 (а): СН» - 16; 0,93: СН» - 18; 1,44: СНу - 19; 2,16: СНу3 -ОАс; 2,94: ОН; 3,21: Н - 119; 4,69 (а) -5,04 (а): бо 0700 2н-21; 614: Н 4; 620:Н -2; 6,62: Н -1. ще ПРИМЕР 7: 9р, 11р-зпокси 16 о; -метил 17 о -гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен З,20-дион
Операции вьіполняются, как описано в Примере 6, вплоть до отбора в среде инертного газа 10см З раствора, полученного в результате сгидролиза После зтого концентрируют досуха и забирают метиленхлоридом. Затем добавляют смесь 4г перманганата калия, 2г сульфата меди (5Н 50) и 0,2см3 водь, а затем 1см? трет-бутилового спирта. После зтого взбалтьвают в течениеє З ч при температуре 202С, фильтруют, (Ф) вьісушивают и концентрируют досуха Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант : ка циклогексан-зтилацетат (1 :1), а затем метиленхлорид-зтиловьій зфир (7 : 3)). В результате получают 0,072г целевого продукта. во Спектр ЯМР: (СОСІ» - 300 МГц - млн") 0,88 (а): СН» - 16; 0,93: СН» - 18; 1,44: СНу - 19; 2,16: СНу3 -ОАс; 2,94: ОН; 3,21: Н - 11; 4,69 (а) - 5,04 (а): 2Н-21; 6,14: Н -456,20: НН -2; 6,62: Н - 1. вв
Claims (1)
- Формула винаходу1. Способ получения 16 дж -метилстероидов формульі (І) КЕ, - Із ча чо он че т- І г Щі Не ; () в которой цикль; А и В представляют собой остаток І ' ' 1 -ї т о се щі 6) Вз з в котором кетонная функциональная группа в положении З может бьть защищена в форме кеталя, їм зр ТМокеталя, гемитиокеталя или зфира енола, или остаток І (ее) ' І (ее) "й 7 « « 6) « Ез - с й и К представляет собой метальньйй радикал или радикал -СНООК, в котором К' представляет собой атом :з» водорода или зфирньій, или сложнозфирньій остаток, Кі. и Ко вместе образуют вторую связь, или КК. и Ко вместе образуют зпоксид в положений 8 или К/ представляет собой атом водорода, кетонную 1:ї5» функциональную группу, или гидроксильную функциональную группу в положений дж или В , свободную или ве защищенную в форме зфира или сложного зфира, а Ко представляет собой атом водорода, или К 1 о представляет собой атом водорода, а К 5 представляет собой гидроксильную функциональную группу в бр положений жо, или Кі представляет собой гидроксильную функциональную группу в положений В ,; (ее) ще свободную или защищенную в форме зфира или сложного зфира, а Ко представляет собой атом фтора или брома в положениий г, а Кз представляет собой атом водорода или атом фтора, или метальньй радикал в положении фж или й ;,отличающийся тем, что соединение формуль (ІЇ)іме) 60 б5КІ 9 і Кк оо Ез ї5 ; (П) в которой А, В, К, Кі, Ко и Кз имеют вьішеуказаннье значения подвергают обработке метилирующим средством в присутствиий катализатора на основе меди с последующим гидролизом 16 ж -метилированного енолята для получения соответствующего енола с последующим воздействием окислителем для получения гр Мскомого соединения.2. Способ по пункту 1, отличающийся тем, что на исходном зтапе используют соединение формульї! (ІЇ), в которой цикль; А и В представляют собой остаток ! ' в котором Кз ' ! ! сч т т 7 ри о Зо со Кз в или з со определен, как указано в пункте 1, а кетонная функция в положений З свободна. -З. Способ по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что на исходном зтапе используют соединение формуль! (ІЇ), в «Е которой К, и Ко вместе образуют вторую связь, или К; и Ко образуют вместе зпоксид в положений й , или К. представляет собой гидроксильную функциональную группу в положений 8 ; свободную или защищенную в « дю форме зфира или сложного зфира, а Ко представляет собой атом фтора в положении кх, а Кз представляет з с собой атом водорода, атом фтора или метальньй радикал.й 4. Способ по любому из пп. с 1 по 3, отличающийся тем, что на исходном зтапе используют соединение "» формульі (Ії), в которой цикль А и В представляют собой остаток ' ' ' ' їз о щ» (ее) со о з "І 5. Способ по любому из пп. с 1 по 4, отличающийся тем, что метилирующим средством является метилированное производное меди или хлорид, бромид или йодид метилмагния, используемьй в присутствий катализатора на основе меди.6. Способ по любому из пп. с 1 по 5, отличающийся тем, что метилирующим средством является хлорид, бромид или йодид метилмагния, используемьй в присутствий диацетата или дипропионата меди.о 7. Способ по любому из пп. с 1 по 6, отгличающийся тем, что гидролизующее средство вьібирают из группь, ко включающей монощелочной фосфат, хлорид аммония, ацетат аммония, слабая кислота или буферньй раствор со слабокисльім рН. во 8. Способ по любому из пп. с 1 по 7, отличающийся тем, что за гидролизом проводят окисляющую обработку одновалентньїх ионов меди, присутствующих в смеси.9. Способ по любому из пп. с 1 по 8, отличающийся тем, что окислитель енола вьібирают из группь, состоящей из надкислот, перекиси водорода, диоксиранов, гидроперекисей и перманганата калия.10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что окислитель вьібирают из группьї, состоящей из надкислот. 65 11. Способ по любому из пп. с 1 по 10, отличающийся тем, что окисление производят в среде галогенсодержащего растворителя, зфира, ароматического растворителя, сложного зфира или ацетонитрила,при необходимости в присутствий сорастворителя.12. Способ по любому из пп. с 1 по 11, отличающийся тем, что окисление производят с использованием надбензолдикарбоновой кислоть! в среде тетрагидрофурана.5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча Зо со (ее) « « -с . и? щ» щ» (ее) Ге» ШИН що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300519A FR2700548B1 (fr) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44887C2 true UA44887C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=9443202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94005065A UA44887C2 (uk) | 1993-01-20 | 1994-01-19 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 16<font face="Symbol">a</font>-МЕТИЛСТЕРОЇДІВ |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508452A (uk) |
| EP (1) | EP0608178B1 (uk) |
| JP (1) | JP3535555B2 (uk) |
| KR (1) | KR100284824B1 (uk) |
| CN (1) | CN1040647C (uk) |
| AT (1) | ATE140924T1 (uk) |
| AU (1) | AU667147B2 (uk) |
| CA (1) | CA2113776C (uk) |
| DE (1) | DE69400340T2 (uk) |
| DK (1) | DK0608178T3 (uk) |
| ES (1) | ES2091095T3 (uk) |
| FR (1) | FR2700548B1 (uk) |
| GR (1) | GR3020751T3 (uk) |
| HU (1) | HU221320B1 (uk) |
| RU (1) | RU2127278C1 (uk) |
| UA (1) | UA44887C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA94405B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6040468A (en) * | 1996-10-25 | 2000-03-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of preparing 16α, 17α-dialkylated steroids |
| US6841665B2 (en) | 2000-02-18 | 2005-01-11 | The University Of Hong Kong | Method for synthesizing 5β, 6β-epoxides of steroids by a highly β-selective epoxidation of ΔΔ5-unsaturated steroids catalyzed by ketones |
| EP2444092B1 (en) | 2008-05-28 | 2015-09-02 | ReveraGen BioPharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| CN115322242B (zh) * | 2022-09-14 | 2023-09-12 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种高品质甾体药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE28369E (en) * | 1957-02-27 | 1975-03-18 | Atcc-zxs | |
| US3080393A (en) * | 1960-02-04 | 1963-03-05 | Syntex Corp | Process for preparing 16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-20-keto-pregnanes from the corresponding 16-dehydro-20-keto pregnanes |
| JPS504657B1 (uk) * | 1968-07-30 | 1975-02-22 | ||
| US4022769A (en) * | 1974-05-13 | 1977-05-10 | Richardson-Merrell Inc. | Androst-4-en-19-ones |
| NL7607283A (nl) * | 1975-07-23 | 1977-01-25 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden. |
| US4704455A (en) * | 1984-06-11 | 1987-11-03 | The Upjohn Company | 16α-methylatedΔ17(20)-corticoids |
| US4990612A (en) * | 1984-06-11 | 1991-02-05 | The Upjohn Company | 16α-methylation process |
| JPS611699A (ja) * | 1984-06-11 | 1986-01-07 | ジ アツプジヨン カンパニー | １６α‐メチル化法 |
| KR960011781B1 (ko) * | 1986-06-04 | 1996-08-30 | 디 엎죤 캄파니 | 16α-메틸화 공정 |
| US4772755A (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-20 | Mcneilab, Inc. | 1,2-1,4 addition reaction sequence leading to disubstituted acelylenes |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2692266B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles. |
-
1993
- 1993-01-20 FR FR9300519A patent/FR2700548B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-12 US US08/180,454 patent/US5508452A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 UA UA94005065A patent/UA44887C2/uk unknown
- 1994-01-19 CN CN94101077A patent/CN1040647C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 AU AU53847/94A patent/AU667147B2/en not_active Expired
- 1994-01-19 KR KR1019940000937A patent/KR100284824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 CA CA002113776A patent/CA2113776C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 DK DK94400114.8T patent/DK0608178T3/da active
- 1994-01-19 RU RU94001576A patent/RU2127278C1/ru active
- 1994-01-19 HU HU9400156A patent/HU221320B1/hu unknown
- 1994-01-19 AT AT94400114T patent/ATE140924T1/de active
- 1994-01-19 EP EP94400114A patent/EP0608178B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 ES ES94400114T patent/ES2091095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 DE DE69400340T patent/DE69400340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 JP JP01776294A patent/JP3535555B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-20 ZA ZA94405A patent/ZA94405B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-08 GR GR960400219T patent/GR3020751T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA94405B (en) | 1995-01-20 |
| HU9400156D0 (en) | 1994-05-30 |
| AU5384794A (en) | 1994-07-28 |
| JPH06293791A (ja) | 1994-10-21 |
| EP0608178A1 (fr) | 1994-07-27 |
| CA2113776C (fr) | 2004-10-05 |
| HU221320B1 (en) | 2002-09-28 |
| DE69400340D1 (de) | 1996-09-05 |
| EP0608178B1 (fr) | 1996-07-31 |
| ES2091095T3 (es) | 1996-10-16 |
| GR3020751T3 (en) | 1996-11-30 |
| HUT66233A (en) | 1994-10-28 |
| FR2700548A1 (fr) | 1994-07-22 |
| CA2113776A1 (fr) | 1994-07-21 |
| CN1040647C (zh) | 1998-11-11 |
| DK0608178T3 (da) | 1996-10-07 |
| DE69400340T2 (de) | 1997-01-23 |
| ATE140924T1 (de) | 1996-08-15 |
| AU667147B2 (en) | 1996-03-07 |
| JP3535555B2 (ja) | 2004-06-07 |
| US5508452A (en) | 1996-04-16 |
| FR2700548B1 (fr) | 1995-03-03 |
| KR940018396A (ko) | 1994-08-16 |
| KR100284824B1 (ko) | 2001-03-15 |
| RU2127278C1 (ru) | 1999-03-10 |
| CN1103643A (zh) | 1995-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5731447A (en) | Process for preparing 16α-methyl-steroids | |
| UA44887C2 (uk) | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 16<font face="Symbol">a</font>-МЕТИЛСТЕРОЇДІВ | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| RU2127739C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОРИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
| RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
| JPH0276896A (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
| SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. I. 1 Improved Preparation of 3β-Acetoxy-5, 16-pregnadien-20-one and 3β-Acetoxy-5α-pregn-16-en-20-one from Solasodine and Tomatidine. | |
| US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
| WO1993002096A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES | |
| HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
| US5770748A (en) | Intermediate steroid compound | |
| JPS6353990B2 (uk) | ||
| JPS5844678B2 (ja) | Ｏ− アシルジヨサマイシン ｏ− アシルオキシムユウドウタイノセイホウ |