KR100284824B1 - 16알파-메틸화 스테로이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(II)의 화합물을 구리 기재 촉매의 존재 하에 메틸화제로 처리하고, 이어서 형성된 16α-메틸화 에놀레이트를 가수분해시켜 대응하는 에놀을 얻고, 얻어진 에놀을 산화제와 반응시켜 목적하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
식 중, 고리 A 및 B는 잔기(여기서, 제3위의 케톤 관능기는 케탈, 티오케탈, 헤미티오케탈 또는 에놀 에테르 형태로 보호될 수 있음), 또는 잔기를 나타내고, R은 메틸 라디칼 또는 -CH2-OR' 라디칼(여기서, R'은 수소 원자, 에테르 잔기 또는 에스테르 잔기를 나타냄)을 나타내고, R1및 R2는 함께 제2결합을 형성하거나, 또는 R1및 R2는 함께 베타위의 에폭시드를 형성하거나, 또는 R1은 유리되거나 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호되는 알파위 또는 베타위의 수소 원자, 케톤 관능기 또는 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 알파위의 히드록시 관능기를 나타내거나, 또는 R1은 유리되거나 에테르 또는 에스테르 형태로 보호되는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 알파위의 불소 또는 브롬 원자를 나타내고, R3은 알파위 또는 베타위의 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.

Description

16알파-메틸화 스테로이드의 제조 방법
본 발명은 16α-메틸화 스테로이드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 구리 기재 촉매의 존재하에 메틸화제로 처리하고, 이어서 형성된 16α-메틸화 에놀레이트를 가수분해시켜 대응하는 에놀을 얻고, 얻어진 에놀을 산화제와 반응시켜 목적하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법이다.
식중, 고리 A 및 B는 잔기(여기서, 제3위의 케톤 관능기는 케탈, 티오케탈, 헤미티오케탈 또는 에놀 에테르 형태로 보호될 수 있음), 또는 잔기를 나타내고, R은 메틸 라디칼 또는 -CH2-OR′라디칼(여기서, R′은 수소원자, 에테르 잔기 또는 에스테르 잔기를 나타냄)을 나타내고, R1및 R2는 함께 제2결합을 형성하거나, 또는 R1및 R2는 함께 베타위의 에폭시드를 형성하거나, 또는 R1은 수소 원자, 케톤 관능기 또는 유리되거나 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호되는 알파위 또는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 알파위의 히드록시 관능기를 나타내거나, 또는 R1은 유리되거나 에테르 또는 에스테르 형태로 보호 되는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 알파위의 불소 또는 브롬 원자를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 알파위 또는 베타위의 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.
제3위의 케톤 관능기가 케탈, 티오케탈 또는 헤미티오케탈 형태로 보호될 때, 일반식의 기(여기서, n은 2 또는 3임), 특히 에틸렌디옥시 또는 에틸렌디티오기가 바람직하다.
제3위의 케톤 관능기가 에놀 에테르 형태로 보호될 때, 탄소수 1 내지 8의 알콕시 또는 알콕시-알콕시기가 바람직하고, 고리 A 및 B가 Δ3,5 이중 결합 시스템을 갖는 메톡시, 에톡시, 에톡시에톡시 또는 1-에톡시-에톡시기가 특히 바람직하다.
R′이 에테르 잔기를 나타낼 때, 이것은 당업자에게 공지된 잔기, 특히 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 프로필, 테트라히드로피라닐 라디칼, 또는 실릴화 에테르 잔기, 예를 들면 트리메틸- 또는 디메틸 t-부틸실릴과 같은 트리알킬실릴, 트리페닐실릴과 같은 트리아릴실릴 또는 디페닐 t-부틸실릴과 같은 디아릴알킬실릴일 수 있다.
R′가 에스테르 잔기를 나타낼 때, 이것은 당업자에게 공지된 잔기, 특히 탄소수 1 내지 8의 아실 라디칼, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 벤조일일 수 있다.
R1이 에테르 또는 에스테르 형태로 보호된 히드록시 관능기를 나타낼 때, 이것은 R′에 대하여 상술된 에테르 또는 에스테르 잔기 중 하나일 수 있고, 이들 잔기가 반드시 동일한 것은 아닌 것으로 이해된다.
본 발명은 고리 A 및 B가 잔기또는(여기서, R3은 상기에 정의한 바와 동일하고, 제3위의 케톤 관능기는 유리되어 있고, 그 중 하나가 최종 기를 나타내는 것이 보다 특히 바람직함)를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 상기한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R1및 R2가 함께 제2결합을 형성하거나, 또는 R1및 R2가 함께 베타위의 에폭시드를 형성하거나, 또는 R1이 유리되거나 에테르 또는 에스테르 형태로 보호되는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고, R2가 알파위의 불소 원자를 나타내고, R3이 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼, 바람직하게는 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용함을 특징으로 하는 상기한 방법에 관한 것이다.
사용된 메틸화제는 구리의 메틸화 유도체, 예를 들면 CH3Cu, (CH3)2CuMg, (CH3)2CuLi, 또는 바람직하게는 구리 기재 촉매의 존재 하에 사용된 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸마그네슘 요오다이드일 수 있다. 이 촉매는 아세트산제이구리, 프로피온산제이구리, 염화제이구리, 염화제일구리, 브롬화제일구리, 요오드화제일구리, 시안화제일구리와 같은 염, 또는 구리 아세틸아세토네이트, 브롬화디메틸술피드제일구리 또는 염화 트리-n-부틸포스핀 제일구리와 같은 착체, 또는 당업자에게 공지된 유형의 다른 착체일 수 있다. 아세트산제이구리 및 프로피온산제이구리가 특히 바람직하다.
이러한 공정은 용매 중에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디-n-부틸 에테르와 같은 에테르 중에서 수행된다. 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.
이 공정은 0 내지 -30℃, 바람직하게는 -20℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
16α-메틸화 에놀레이트의 가수분해는, 반응 용액을 모노알칼리성 포스페이트의 수용액, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 포스페이트의 수용액, 또는 약산성 pH의 완충액, 특히 포스페이트 완충액, 또는 보다 일반적으로 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산과 같은 약산성 시약, 또는 염화암모늄 또는 아세트산암모늄의 수용액에 부음으로써 불활성 가스 분위기 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 포스페이트 완충액이 특히 바람직하다.
침전을 용이하게 하기 위하여, 가수분해한 후, 산화처리하여 혼합물 중에 존재하는 제일구리 이온을 제이구리 이온으로 전환시킨다. 이러한 전환 반응을 위하여 당업자에게 공지된 표준 산화제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 과산화수소가 특히 적합한 것으로 예시될 수 있다. 침전 반응은 알칼리성염, 예를 들면 황산나트륨 또는 염화나트륨의 첨가에 의해 매질을 포화시켜 용이하게 수행된다.
얻어진 에놀의 산화는 단독으로 사용되거나 또는 전이 금속, 특히 티타늄, 망간 또는 텅스텐과, 또는 아세톤 또는 그 유도체, 특히 헥사클로로 또는 헥사플루오로 아세톤과 혼합하여 사용되는 과산화수소, 또는 구리와 같은 금속에 의해서 활성화되거나 활성화되지 않은 과망간산칼륨과 같은 표준 산화제에 의해 수행되거나, 또는 특히 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란, t-부틸 히드로퍼옥시드와 같은 히드로퍼옥시드, 또는 과프탈산, 과벤조산, n-클로로퍼벤조산, 과아세트산, 트리플루오로퍼아세트산 또는 과말레산과 같은 과산과 같은 에폭시화제에 의해 수행될 수 있다. 과산에 의한 산화 반응이 특히 바람직하다.
공정은 바람직하게는 -10 내지 +10℃의 온도에서, 적합하다면, 공용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알칸올, 바람직하게는 t-부탄올의 존재하에, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 아세토니트릴 중에서 불활성 가스 분위기 하에 수행되는 것이 바람직하다.
특히, 바람직하게는, 본 발명은 산화 반응이 테트라히드로푸란 중에서 과프탈산을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 상기한 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물의 제조 방법은, 예를 들면 국제 공개 제WO 87/07612호에 이미 기재되어 있다. 이 출원의 방법은 구리 기재 촉매 및 실릴화제의 존재 하에 불포화된 16 유도체를 메틸화제로 메틸화시켜 하기 일반식(A)의 에놀 에테르를 중간체에서 단리하고, 이어서 이를 과산으로 처리하여 하기 일반식(B)의 17α-20 에폭시드를 형성시키고, 최종적으로 이를 산 또는 염기로 가수분해시키는 것으로 구성된다.
따라서 이 방법은 안정화된 에놀로부터 생성되는 에폭시드를 실릴화 에테르 형태를 거쳐 가수분해되어야 한다.
본 발명의 방법은 중간체의 단리가 요구되지 않고, 메틸화 반응으로부터 생성된 생성물은 이전에는 알려지지 않은 산업적 관점에서 특히 유용한 조건 하에서 직접 가수분해되고 이어서 산화된다. 따라서, 이 방법은 안정화된 형태의 중간체 에놀을 경유하지 않아도 되며, 생성물을 단리시키기 위한 최종 가수 분해도 요구되지 않는다. 또한, 본 발명자들은 이러한 에놀의 산화가 직접적으로 수행된다는 것을 처음 발견하였다.
영국 특허 제2,001,990호에는 또한 상기와 같이 불포화 16 유도체를 메틸화시킨 후, 하기 일반식의 히드로퍼옥시드를 제조하여 단리시키고, 이어서 아세트산 중의 아연 또는 지방족 케톤 중의 알칼리성 요오드화물에 의해 환원시키는 것으로 이루어지는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
이 방법은 사용되는 중간체 뿐만 아니라 그의 원리에 있어 본 발명의 방법과는 상이한 방법이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 것이고, 예를 들면 미합중국 특허 제2,345,711호, 제2,883,400호, 제2,963,496호, 제2,966,504호, 제2,975,197호, 제3,029,233호, 제3,210,341호, 제3,377,343호, 제3,839,369호, 제3,976,638호, 제4,031,080호, 제4,277,409호, 제4,929,395호, 독일연방공화국 특허 제2,207,420호, 네덜란드 특허 제69,02,507호에 또는 벨기에 특허 제539,498호, 제540,478호, 제711,016호에 기재되어 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 이들 특허에 기재된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
일반식(I)의 16α-메틸 화합물은 항염증 활성을 갖고 있음이 공지되어 있고, 이 일반식은 특히 덱사메타손, 그의 플루메타손 유도체(6α-플루오로), 파라메타손 유도체(6α-플루오로 9H) 및 가능한 전구체(Δ9,11,9-αOH 또는 9,11-에폭시)를 포함한다. 하기 실시에는 본 발명을 설명하나, 이에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
9β, 11β-에폭시 16α-메틸 17α-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
일수화 아세트산제이구리 0.2g, 9β,11β-에폭시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4,16(17)-트리엔 3,20-디온 7.66g 및 무수 테트라히드로푸란 100㎤을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시켰다. 20℃에서 10분 후, 이혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 8.8㎤을 2시간에 걸쳐 가하였다. 15분 동안 계속 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 불활성 가스 분위기 하에서 1M인산 및 1.35M 소다의 0℃혼합물 80㎤내에 서서히 부었다. 이 혼합물을 교반시키면서 재가열시키고나서 40분 후, 1M 과산화수소 1㎤을 +15℃/+20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 염화나트륨 8g을 가하고, 10분 동안 계속 교반시켰다. 불활성 가스 분위기 하에서 경사 분리한 후, 수성상을 테트라히드로푸란으로 추출시키고 나서, 유기상을 상기 인산-소다 혼합물 10㎤로 세척하였다. 염화나트륨 2g을 가하고, 이 혼합물을 수분 동안 교반시킨 후 경사 분리시켰다. 염화나트륨 2g을 유기상에 가한 후, 교반 및 경사 분리를 반복하였다.
또한, 프탈산 무수물 8g 및 1M 과산화수소 5㎤을 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 5㎤을 가하였다. 1시간 15분 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 3㎤을 더 가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 5㎤을 더 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반시키면서 유지하였다.
무수 황산나트륨 8g을 불활성 가스 분위기 하의 0/+3℃에서 상기에서 제조한 에놀 용액에 가하였다. 상기에서 제조한 과산 현탁액을 이 용액에 가하였다. 약 +5℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 물 90㎤중의 중탄산나트륨 9g을 가하여 중화시켰다. 염화나트륨 8g을 가하고, 15분 동안 교반시킨 후, 경사 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 다시 합한 유기상을 염수로 세척한 후, 건조시키고, 약 30℃의 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물 6.6g을 얻었다. 조 생성물의 1/5를 염화메틸렌-에틸 에테르 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1.321g을 얻었다.(수율:80%)
IR 스펙트럼(CHC13)
3610㎝-1에서의 흡수(OH); 1747-1728㎝-1(C=O); 1663-1625-1607㎝-1(Δ1,4,3온).
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.88(d) : 제16위의 CH3; 0.93 : 제18위의 CH3; 1.44 : 제19위의 CH3; 2.16 : -OAc의 CH3; 2.94 : -OH; 3.21 : 제11위의 H; 4.69(d) 및 5.04(d): 제21위의 2H; 6.14 : 제4위의 H; 6.20 :제2위의 H; 6.62 : 제1위의 H.
[실시예 2]
16α-메틸 17α-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4,9(11)-트리엔 3,20-디온
테트라히드로푸란 10㎤중의 일수화 아세트산제이구리 0.02g 및 16α-메틸 21-아세틸옥시 프레그나 1,4,9(11)-16(17)-테트라엔 3,20-디온 0.733g에 이어 테트라 히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 1㎤, 인산-소다 혼합물 8㎤ 및 과산화수소 0.1㎤을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 공정을 수행하였다.
과산은 프탈산 무수물 0.59g으로부터 실시예 1에서와 같이 제조되었다.
염화메틸렌-에틸 에테르 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 목적 화합물 0.4g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.75 : 제18위의 CH3; 0.94(d); 제16위의 CH3; 1.40 : 제19위의 CH3; 2.17: -OAc의 CH3; 4.82(d)-4.99(d) : 제21위의 2H; 5.57 : 제11위의 H; 6.05 : 제4위의 H; 6.28 : 제2위의 H; 7.19 : 제1위의 H.
[실시예 3]
9α-플루오로 11β-히드록시 16α-메틸 17α-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
테트라히드로푸란 15㎤중의 일수화 아세트산제이구리 0.02g 및 9α-플루오로 11β-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4,9(11)-디엔 3,20-디온 0.805g에 이어 테트라히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 2㎤, 인산-소다 혼합물 12㎤ 및 과산화수소 0.1㎤을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 공정을 수행하였다.
과산은 프탈산 무수물 0.59g으로부터 실시예 1에서와 같이 제조 되었다.
염화메틸렌-에틸 아세테이트 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 목적 화합물 0.25g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.93(d) : 제16위의 CH3;1.07 : 제18위의 CH3;1.57 : 제19위의 CH3;2.17 : -OAc의 CH3;3.39 : 제11β위 및 제17α위의 OH; 4.38 : 제11위의 H; 4.92 : 제21위의 2H; 6.11: 제4위의 H;6.33 : 제2위의 H;7.25 : 제1위의 H.
[실시예 4]
9α-플루오로 11β,21-디아세틸옥시 16α-메틸 17α-히드록시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
테트라히드로푸란 10㎤중의 일수화 아세트산제이구리 0.02g 및 9α-플루오로 11β,21-디아세틸옥시 0.889g에 이어 테트라히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 1㎤, 인산-소다 혼합물 8㎤ 및 과산화수소 0.1㎤을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 공정을 수행하였다.
과산은 프탈산 무수물 0.59g으로부터 실시예 1에서와 같이 제조되었다.
염화메틸렌-에틸 에테르 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 목적 화합물 0.634g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.93(d) : 제16위의 CH3;0.93 : 제18위의 CH3;1.58 : 제19위의 CH3;2.13-2.15 : 제21위 및 제11β위의 -OAc의 CH3; 2.74 : OH; 4.71(d)-4.99(d): 제21위의 2H; 5.42(m) : 제11α위의 H ;6.11 : 제4위의 H; 6.33 : 제2위의 H;6.82 : 제1위의 H.
[실시예 5]
9β,11β-에폭시 16α-메틸 17α-히드록시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
테트라히드로푸란 10㎤중의 일수화 아세트산제이구리 0.02g 및 9β, 11β-에폭시 프레그나 1,4,16(17)-트리엔 3,20-디온 0.649g에 이어 테트라히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 0.9㎤, 인산-소다 혼합물 8㎤ 및 과산화수소 0.1㎤을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 공정을 수행하였다.
과산은 프탈산 무수물 0.59g으로부터 실시예 1에서와 같이 제조되었다.
염화메틸렌-에놀 에테르 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 목적 화합물 0.234g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.88(d) : 제16위의 CH3; 1.01 : 제18위의 CH3; 1.44 : 제19위의 CH3; 2.24 : 제21위의 CH3; 3.05 : 제17위의 OH; 3.21 : 제11α위의 H;6.15 : 제4위의 H; 6.18 : 제2위의 H; 6.60 :제1위의 H.
[실시예 6]
9β,11β-에폭시 16α-메틸 17α-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
테트라히드로푸란 33㎤중의 9β, 11β-에폭시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4,16(17)-트리엔 3,20-디온 3.06g 및 일수화 아세트산제이구리 0.08g을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 4㎤을 1시간에 걸쳐 -20℃에서 유입시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각된 1M/1.35M 인산 및 소다 혼합물 30㎤내에 서서히 부었다. 이 혼합물을 교반시키면서 재가열한 후, 1M 과산화수소 0.4㎤을 +15℃에서 가하였다. +15,+20℃에서 1시간 후, 염화나트륨 4g을 가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 불활성 가스 분위기 하에서 경사 분리시켰다. 수성상을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 이어서 유기상을 상기 인산-소다 혼합물 5㎤로 세척시키고 나서 염화나트륨 1g을 가하고, 물을 경사 분리시켜 혼합물이 50㎤가 되도록 하였다. 용액 10㎤를 불활성 가스 분위기 하에서 제거시킨 후, 농축 건조시키고 나서 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 헥사클로로아세톤 0.1㎤에 이어 1M 과산화수소 0.6㎤를 가하였다. 이 혼합물을 0, +5℃에서 15시간 동안 교반시키고 나서 염화나트륨으로 포화된 소량의 물을 가하고, 유기상을 경사 분리시키고, 건조시키고 농축 건조하였다. 잔사를 염화메틸렌-에틸 에테르 혼합물(7-3)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 0.047g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.88(d) : 제16위의 CH3;0.93 : 제18위의 CH3; 1.44 : 제19위의 CH3; 2.16 : -OAc의 CH3; 2.94 : OH; 3.21 : 제11α위의 H ; 4.69(d)-5.04(d): 제21위의 21H; 6.14 : 제4위의 H; 6.20 : 제2위의 H; 6.62 : 제1위의 H.
[실시예 7]
9β, 11β-에폭시 16α-메틸 17α-히드록시 21-아세틸옥시 프레그나 1,4-디엔 3,20-디온
가수분해에 의해 생성되는 용액 10㎤을 불활성 가스 분위기 하에서 제거시킬 때까지 실시예 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 공정을 수행하였다. 농축 건조시킨 후, 염화 메틸렌 중에 용해시켰다. 이어서, 과망간산칼륨 4g, 황산구리(5 H2O) 2g 및 물 0.2㎤의 혼합물을 가한 후, t-부틸 알콜 1㎤를 가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 여과, 건조 및 농축 건조시켰다. 이 잔사를 시클로헥산-에틸아세테이트(1-1)에 이어 염화메틸렌-에틸 에테르(7-3) 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 0.072g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDC13-300 ㎒-ppm)
0.88(d) : 제16위의 CH3;0.93 : 제18위의 CH3; 1.44 : 제19위의 CH3; 2.16 : -OAc의 CH3; 2.94 : OH; 3.21 : 제11α위의 H ; 4.69(d)-5.04(d): 제21위의 2H; 6.14 : 제4위의 H; 6.20 : 제2위의 H; 6.62 : 제1위의 H.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 구리 기재 촉매의 존재 하에 메틸화제로 처리하고, 이어서 형성된 16α-메틸화 에놀레이트를 가수분해시켜 대응하는 에놀을 얻고, 얻어진 에놀을 산화제와 반응시켜 목적하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    식 중, 고리 A 및 B는 잔기(여기서, 제3위의 케톤 관능기는 케탈, 티오케탈, 헤미티오케탈 또는 에놀 에테르 형태로 보호될 수 있음), 또는 잔기를 나타내고, R은 메틸 라디칼 또는 -CH2-OR' 라디칼(여기서, R'은 수소 원자, 에테르 잔기 또는 에스테르 잔기를 나타냄)을 나타내고, R1및 R2는 함께 제2결합을 형성하거나, 또는 R1및 R2는 함께 베타위의 에폭시드를 형성하거나, 또는 R1은 수소 원자, 케톤 관능기 또는 유리되거나 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호되는 알파위 또는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 알파위의 히드록시 관능기를 나타내거나, 또는 R1은 유리되거나 에테르 또는 에스테르 형태로 보호되는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2는 알파위의 불소 또는 브롬 원자를 나타내고, R3은 수소 원자, 또는 알파위 또는 베타위의 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A 및 B가 잔기또는(여기서, R3은 제1항에 정의한 바와 같고, 제3위의 케톤 관능기가 유리된 것임)를 나타내는 일반식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 함께 제2 결합을 형성하거나, 또는 R1및 R2가 함께 베타위의 에폭시드를 형성하거나, 또는 R1이 유리되거나 에테르 또는 에스테르 형태로 보호되는 베타위의 히드록시 관능기를 나타내고 R2가 알파위의 불소 원자를 나타내고, R3가 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼인 일반식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A 및 B 가 잔기를 나타내는 일반식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메틸화제가 구리의 메틸화 유도체, 또는 구리 기재 촉매의 존재 하에 사용되는, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸마그네슘 요오다이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메틸화제가 아세트산제이구리 또는 프로피온산제이구리의 존재 하에 사용되는, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸마그네슘 요오다이드 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가수분해제가 모노알칼리성 포스페이트, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 약산 및 약산성 pH 의 완충액으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가수분해시킨 후, 혼합물 중에 존재하는 제일구리 이온을 산화 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에놀의 산화제가 과산, 과산화수소, 디옥시란, 히드로퍼옥시드 및 과망간산칼륨으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 산화제가 과산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산화 반응이 적합하다면 공용매의 존재 하에, 할로겐화 용매, 에테르, 방향족 용매, 에스테르 또는 아세토니트릴 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산화 반응이 테트라히드로푸란 중의 과프탈산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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