FI66395C - 3-acetoxi-9alfa 11beta-epoxipregna-1,3,5-triener och motsvarande 3,5-diener anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 6alfa-halogen substituerade pregna-1,4-dien-3-oner ochpregn-4-en-3-oner och ett foerfarande foer framstaellning a dessa mellanprodukter - Google Patents

Description

Ιτ-,^,-η r»l KUULUTUSJULKAISU

«Ta ™ utlAggningsskmft 6 6395 ^ ^ ¢1) Ktjlfimxa? c 07 J 71/00, 7/00 SUOMI—FINLAND ffl) 79Π24 05.04.79 'rl' (23) AfopaM—GNtigMarfaf 05.04.79 (41) TaNat(hMmIoI—MvkoffandH 06.10.79 PMntti. ja rakbterlhallltM «λ Η!ι*η^|ιΜ1Μμιμ.~ M«»t· och rfltterityr·!—n AwHw mUtfiod> at5rtl3pa>»ciri< 29.06.84 (32)(33)(31) a*aofcaa._e.,«H prtarfcac 05.04.78 05.04.78, 23.03.79 Hollanti-Hoi land(NL) 7803655, 7803656, 7902333 (71) Prochem Establishment, Balzers, Liechtenstein(Ll) (72) Peter MacDonald, Arese, Milano, Italia-ltalien(lT) (74) Oy Kolster Ab (54) 6<^-halogeeni-substituo!tujen pregna-1,4-dien-3_onien ja pregn-4-eeni--3-onien valmistuksessa välituotteena käytettäviä 3~asetoksi-9Q(,11/3--epoksipregna-1,3,5"trieenejä ja vastaavia 3,5_d?eenejä ja menetelmä näiden välituotteiden valmistamiseksi - 3~acetoxi-9cy,11/3-epoxipregna-‘1,3,5_triener och motsvarande 3,5-diener användbara som mellanprodukt vid framstälIning av 6c£-halogen-substίtuerade pregna-1,4-dien-3-oner och pregn-4-en-3~oner och ett förfarande för framstälIning av dessa mellanprodukter

Keksinnön kohteena on 6oL-halogeeni-substituoitujen pregna-

1,4-dieeni-3-onien ja pregn-4-eeni-3-onien valmistuksessa välituotteena käytettäviä 3-asetoksi-9y5,11 fi> -epoksipregna-1,3,5-trieenejä ja vastaavia 3,5-dieenejä, joilla on yleinen kaava I

2 66395 Η2Ϊ“Κ3 C=0 L R2 rRi o

0 ^ J

H3C-C-0 ^ jossa 1,2-asemassa voi olla kaksoissidos, on vety tai ot- tai /^-asemassa oleva metyy1iryhmS, R2 on vety tai hydroksi- tai ase-toksiryhmä, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä 16,17-isopropylidee-nidioksiryhraän, ja R^ on 2-5 C-atomia sisältävä asyylioksiryhmä.

Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lähtöaineita valmistettaessa vastaavia 6c*—halogeenisubstituoituja pregnadien-

3-oneja ja pregn-4-en-3-oneja, joilla on yleinen kaava II

H C-R

2i 3 c=o ^ R2 <Δ> 1 ^ —____ 11 x jossa X on halogeeni ja R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.

Keksinnön mukaisesti uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla vastaavat Δ1 '^-3-keto- tai Δ4-3-ketosteroidit, joilla on yleinen kaava III: 66395 H2C-R3 C=0 2 (C ri o reagoimaan isopropenyyliasetaatin kanssa happokatalysaattorin, edullisesti vahvan happokatalysaattorin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, mutta suoritetaan yleensä ilman liuotinta. Edullinen katalysaattori on sulfonihappo, esim. p-tolueenisulfonihappo, tai sulfonihappohartsi, kuten Amberlite IR 120. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa huoneen lämpötilasta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Sopiva reaktiolämpö-tila on 80°C.

Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. teoksessa "Steroid Reactions", C. Djerassi, 1963, kuvatulla tavalla.

On huomattava, että reaktio-olosuhteissa, joita käytetään enoliasetaatin muodostamiseksi, myös normaalisti muut vapaat hyd-roksyyliryhmät asetyloituvat. On kuitenkin havaittu, että käyttämällä lieviä olosuhteita (alhaista lämpötilaa, vähemmän katalysaattoria) 17-hydroksyyliryhmä saattaa jäädä muuttumattomaksi.

Keksinnön mukaisen reaktion kulku on yllättävää, sillä oli odotettavissa, että käytetyissä vahvasti happamissa olosuhteissa hapolle herkkä epoksirengas hajoaisi. Lisäksi tiedettiin, että ris-tikonjugoiduilla dienoneilla, kuten^^'^-3-ketoneilla tapahtui happamissa asylointiolosuhteissa dienoni-fenoli-toisiintuminen (Merck Index, 9. painos, sivu ONR-24 ja R. Gardi ja A. Ercoli, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", toimittaneet Fried ja Edwards, voi. 1, sivu 394). Esimerkiksi Bailey et ai. (J. Chem.

Soc. 1961, 4535) ovat kuvanneet prednisoliasetaatin, prednisoloni-asetaatin ja vastaavanlaisten yhdisteiden muuttumisen aromaatti- 66395 siksi happamissa asetylointiolosuhteissa. Tässä artikkelissa ase-tylointiaineena käytettiin asetanhydridiä p-tolueenisulfonihapon tai perkloorihapon läsnäollessa.

US-patenttijulkaisusta 3 047 596 on myös tunnettua, että yritykset enoliesterien valmistamiseksi Δ1 '4-3-ketosteroideista eivät yleensä onnistu johtuen Δ1'4- 3-pregnadien-3-onien dienoni-fenoli-toisiintumistaipumuksesta happamissa olosuhteissa, jollei niitä ole stabiloimassa 9ot -halogeeniatorni. Näin ollen käytettäessä US-patenttijulkaisussa 3 047 596 kuvattuja olosuhteita sellaisten Δ1'4^ -keto-9/3 ,11β-steroidien enoliasetyloinnissa, joissa ei ollut 9-halogeenia, oli odotettavissa aromaattisen renkaan muodostuminen .

Barton et ai. (Chemical Communications, 1969, 1497 ja Nouveau Journal de Chimie 1 (4), 315 (1977)) ovat kuvanneet tiettyjen sellaisten Δ1 ,4-3-ketosteroidien enoliesterien (ei kuitenkaan enoliasetaattien) valmistuksen, vahvasti emäksisissä olosuhteissa, joissa ei ole 9/3 ,11/3 -epoksiryhmää. Kun otetaan huomioon reaktiossa käytetyt emäkset (metallialkyylit), niin tätä menetelmää ei voida käyttää 9β ,11/0 -epoksisteroideille eikä yleensä kortikos-teroideille, jollei reaktioherkkää sivuketjua suojata 17,20;20,21-bismetyleenidioksi (BMD)-johdannaisena. Esillä olevassa keksinnössä kuvattuja reaktio-olosuhteita on aikaisemmin käytetty tyydyttyneiden 3,17- ja 20-ketonien sekä sellaistenΔ^-3-ketonien enoli-asetylointiin, joissa ei ole 9P ,11/3 -epoksiryhmää (Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley (1968), mutta niitä ei ole aikaisemmin käytettyΔ^'^-3-ketosteroideille.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erityisesti sopivia vastaavien 60—halogeenisubstituoitujen pregna-1,4-dien- 3-onien ja pregn-4-en-3-onien valmistukseen. Tähän asti 6of--halogeenisubstituoitu ja Δ^4-3 -ketosteroideja on yleensä valmistettu Δ^-3-hydroksiyhdisteistä pitkällisillä ja kalliilla menetelmillä, joissa yleensä on käytettävä mikrobiologista menetelmääA^-ryhmän muodostamiseen. Aikaisemmin ei ole tunnettu mitään käytännöllistä menetelmää helposti saatavien '4-3-ketönien muuttamiseksi arvokkaiksi 6#--halogeenisubsituoiduiksi johdannaisiksi. Barton et ai., Nouveau Journal de Chemie, voi. 1, no. 4, 315-321 (1977), ovat esittäneet, ettäA^'^'^-3-enolibentsoaatin halogenointi johtaa käytännöllisesti katsoen ainoastaan 6 fb-johdannaisen muodostu- 5 66395 miseen, jota ei voida muuttaa vastaavaksi 6°1—epimeeriksi. Δ4-pregneenejä koskien tunnetaan menetelmä, jossa vastaavat enoli-asetaatit halogenoidaarv mutta tässä menetelmässä saadaan säännöllisesti pääasiassa 6 β-halogeenijohdannaisia, jotka on sitten seuraavassa vaiheessa epimerisoitava 6ο<--halogeenijohdannaisiksi (ks. esim. US-patenttijulkaisu 2 961 441; Chem. and Ind. 1959, 137 ja "Organic Reactions in Steroid Chemistry", toimittaneet Fried ja Edwards, voi. I, 1972, s. 475).

Yllättäen on keksitty, että 6-halogeenisubstituentti voidaan viedä 3-asetoksi- Δ^' 3' ^-trieeniin tai 3-asetoksi- Δ3'5-dieeniin, jossa on 9yö , 11^0-epoksiryhmä, siten, että saadaan ainoastaan vastaavaa 6 o(.-substituoitua Δ1'4 -dien-3-onia tai Δ4-en-3-onia. Keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä valmistetaan käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa , R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jossa voi olla 1,2-kaksoissi-dos, positiivisen halogeenin muodostavalla yhdisteellä.

Huomattakoon, että US-patenttijulkaisussa 3 047 596 on kuvattu sellaisten Δ1'3'5 ’-enoliesterien klooraus ja bromaus, joissa ei ole 9β ,11/3 -epoksiryhmää. Kuten Barton1 in et ai. artikkelissa, Nouveau Journal de Chemie, voi. I, no. 4, 315-321, on selvästi ilmoitettu ja seuraavissa vertailuesimerkeissä todettu, saadaan mainitussa reaktiossa aina pääasiassa ei-toivottuja 6 /3-halogee-nijohdannaisia.

Sopivia positiivisia halogeenia tuottavia reagensseja keksinnön mukaiseen halogenointiin ovat N-bromisukkinimidi, N-bro-miasetamidi, 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini, bromi, N-kloo-risukkinimidi, N-klooriasetamidi, 1,3-dikloori-5,5-dimetyylihydantoiini, kloori, perkloryylifluoridi, fluori, fluorioksitri-fluorimetaani.

Reaktio-olosuhteet voidaan valita sellaisiksi, joita yleensä käytetään halogeenisubstituenttien liittämisessä. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi vesipitoisessa liuoksessa, joka sisältää veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, johon steroidi liukenee. Edullisesti käytetään mukana emästä. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat asetoni, dioksaani, etanoli, tetrahydrofu-raani jne. Sopivia emäksiä ovat pyridiini, trietyyliamiini ja kaliumasetaatti. Reaktio voidaan halogenointiaineesta riippuen suorittaa lämpötilavälillä -80 - +30°C.

6 66395

Valmistettaessa 6 ^-klooriyhdisteitä kloorausaineena on edullisimmin kloori. Reaktio suoritetaan johtamalla kloorikaasua steroidin liuokseen 65-%:isessa dioksaanin vesiliuoksessa, joka mahdollisesti sisältää jonkin verran pyridiiniä, edullisesti -10 - 0°C:ssa.

Valmistettaessa 6o^-fluoriyhdisteitä edullinen fluorausaine on perkloryylifluoridi. Tämä yhdiste lisätään reaktioseokseen kaasuna, edullisesti sitä johdetaan -10 - +20°C:ssa steroidin etanoli-liuokseen, joka sisältää kaliumasetaattia.

On havaittu, että tietyissä olosuhteissa perkloryylifluori-din reaktiossa Δ3'5- ja Δ1 '3' "^-enoliasetaattien kanssa voidaan haluttujen 6oL-fluoripregn-4-en-3-onien ja 6o--fluoripregna-1,4-dien-3-onien lisäksi saada vaihtelevia määriä vastaavia 60- -kloo-rianalogeja, jotka voidaan tavallisesti erottaa halutusta tuotteesta vain erittäin vaikeasti. Edullisissa reaktio-olosuhteissa ei kuitenkaan muodostu olennaisia määriä 6^—kloorisivutuotteita.

Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan helposti tunnetuin menetelmin muuttaa terapeuttisesti arvokkaiksi kortikoste-roideiksi, esimerkiksi muuttamalla epoksiyhdiste 9c^--halogeeni-11/3-hydroksiyhdisteeksi, jolla on kaava IV: 2I 3

?=0 R

xy'R2 H0^ '' I-' c -™Rl

J-......----- IV

Δ-'· /

Y

/ >- yyy ^ Q'y' yy ^y

X

jossa on Y halogeeni, ja X, R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, käyttäen esimerkiksi Fried’in ja Sabo'n, Journal of American Chemical Society, 75, 2273 (1953), kuvaamia reaktio-olosuhteita, tai teoksessa Steroids (L.F. Fieser ja M. Fieser) sivuilla 680-686 kuvattuja reaktio-olosuhteita. Esimerkiksi klokortolo-ni-21-pivalaattia saadaan käsittelemällä 9/? , 11/) -epoksi-6o<- -f luo-ri-21-pivaloyylioksi-16c^-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia 7 66395 kloorivedyllä; fluokinonidia saadaan käsittelemällä 9 , 11/3-epok- si-6 ot-fluori-21-asetoksi-16<>t ,17-isopropylideenidioksipregna- 1.4- dieeni-3,20-dionia fluorivedyllä. Hydrolysoimalla fluokinonidin tavanomaisella tavalla alkalilla saadaan fluokinoloniasetonidia. Flumetasonipivalaattia voidaan saada käsittelemällä 9y£,ll/3-epok-si-6oC-fluori-21-pivaloyylioksi-17-hydroksi-16o<_-metyyliprega- 1.4- dieeni-3,20-dionia fluorivedyllä. Myös muita tunnettuja yhdisteitä, kuten flumetasoni-17,21-diasetaattia, diflorasoni-17,21-diasetaattia, 6°*·, 9 °t-dif luoripredisoloni-17-butyraatti-21-ase-taattia, βοί , 9ot-dif luoriprednisoloni-17,21-dipropionaattia, dif luorikortoloni-21-valerianaattia, f lumetasonia, 6oL , 9<=<—-di-fluoriprednisoloni-17-propionaatti-21-asetaattia, 6o,9oL,-difluo-riprednisoloni-17-propionaatti-21-isobutyraattia, 6oC ,9°C-difluo-ri-21-desoksiprednisoloni-17-propionaattia, 6 oL,9 <^-difluori-21-desoksiprednisoloni-17-butyraattia, 6oL , 9oO-difluori-21-desoksi-prednisoloni-17-bentsoaattia, fluokinoloniastonidi-21-propionaat-tia ja muita 21-estereitä voidaan valmistaa käsittelemällä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä fluorivedyllä ja mahdollisesti senjälkeen suorittamalla tavanomainen alkalihydrolyysi ja/tai esteröinti.

Muita tärkeitä kaavan IV mukaisia kortikosteroideja ovat sellaiset, joiden 9-asema on substituoimaton (Y = vety); niitä voidaan valmistaa käsittelemällä keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä halogeenivedyllä, edullisesti bromivedyllä, ja sitten dehalogenoimalla esimerkiksi siten kuin on kuvattu US-patentti-julkaisussa 3 894 063. Käsittelemällä esimerkiksi 9 yö , Hy3-epoksi-6 öt-fluori-21-asetoksi-16oL·,17-isopropylideenidioksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia bromivedyllä ja senjälkeen käsittelemällä tri-butyylitinahydridillä saadaan flunisolidiasetaattia. Vastaavalla käsittelyllä 9 yö , 11β -epoksi-6<^--f luori-21-asetoksi-16°C ,17-iso-propylideenidioksipregn-4-eeni-3,20-dioksista saadaan flurandre-nolidiasetaattia, josta voidaan saada flurandrenolidia tavanomaisella alkalisella hydrolyysillä.

Samankaltaisella hydrohalogenoinnilla ja sitä seuraavalla selektiivisellä dehalogenoinnilla, jota mahdollisesti seuraa tavanomainen alkalihydrolyysi ja/tai 11p -hydroksiryhmän esteröinti ja/tai hapetus esimerkiksi Jones'in reagenssilla, voidaan saada muita tunnettuja yhdisteitä, kuten parametasoniasetaattia, flu- 8 66395 nisolidia, fluokortoloni-21-heksanoaattia, fluprednisolonia tai 6oL-klooriprednisoni-21-asetaattia.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Sekoitettuun, 17,1 g 9 p>,lift -epoksi-21-asetoksi-l6<*» 17-iso-propylideenidioksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia sisältävään suspensioon, joka steroidi oli valmistettu NL-hakemusjulkaisun 7 117 203 mukaisesti, lisättiin 85,5 ml isopropenyyliasetaattia ja 2,56 g p-tolueenisulfonihappoa, ja seosta sekoitettiin kosteudelta suojattuna 80-85°C:ssa 3,5 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin, neutraloitiin pyridiinillä (5 ml) ja haihdutettiin vaahdoksi (24,8 g), joka kiteytettiin vesipitoisesta dioksaanista, joka sisälsi hieman pyridiiniä. Suspensio sai seistä yön yli 5°C:ssa, värittömät, rakeiset kiteet koottiin, pestiin metanoli-pyridiinillä (19:1) ja sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 16,6 g 9^3 ,11/3-epoksi-3,21-diasetoksi-16°<-,17-isopropy-lideenidioksipregna-1,3,5-trien-20-onia. 5 g:n näyte kiteytettiin kahdesti metanolista (0,5 % pyridiiniä), jolloin saatiin analyysi-näyte, jonka tunnukset olivat:

sp. 177°C

-v Me OH

^ 316 nm (£ = 3300) max [cLj = -197° ( c = 1, dioksaani) : 1750, 1735, 1650, 1620, 1580, 1240-1200 cm-1.

’ max

Esimerkki 2 10 sulfonihappohartsia (Amberlite I R120, Rohm and Haas Co.) dehydratoitiin atseotrooppisesti tislaamalla bentseenin kanssa. Kuiva hartsi suspendoitiin 50 ml:aan isopropenyyliasetaat-tia, ja suspensioon lisättiin 10 g 9/3 ,11/3-epoksi-21-asetoksi-17-hydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metanolista (0,5 % pyridiiniä), jolloin saatiin hyvällä saannolla 9,5 g 3,21-diasetoksi-17~hydroksi-9/3 ,11/5-epoksipregna-l,3,5-trien-20-onia.

Sp. 194 °C, A 310 nm (£. = 5500). = “199° (c = 1 %, kloro- ITldX U -i formi), V (KBr) 3450, 1765, 1740, 1725, 1655, 1625, 1590 cm" .

ΙΏαΧ

Samaa tuotetta saatiin, kun katalysaattorina käytettiin p-tolueenisulfonihappoa (0,5 g ) ja reaktio suoritettiin 50°C:ssa 10 minuutin ajan.

9 66395

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa oli 2 g p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa isopropenyyliasetaattia, lisättiin 20 g 9/3,11/3-epoksi-21-asetok-si-17-hydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, ja seos sai seistä kosteudelta suojattuna 80-85°C:ssa 2,5 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin, neutraloitiin pyridiinillä (3 ml) ja haihdutettiin suurtyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdasta 9/ϊ> ,11/¾-epoksi-3,17,21-triasetoksipregna-1,3,5-trien-20-onia kovana kumina (25 g), jota ei saatu kiteytymään ( /^ 301 nm, ¢.= 5400) .

max

Esimerkki 4

Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 9/3 ,11/3 -epoksi-16oC-metyyli-21-asetoksi-17-hydroksipregna- 1.4- dieeni-3,20-dionia saatiin 26 g 9/3 ,11/¾ -epoksi-16~£. -metyyli- 3,17,21-triasetoksipregna-l,3,5-trien-20-onia amorfisena kiinteänä aineena, λ 302 nm (C = 5500).

max

Esimerkki 5

Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 9/3,11/3 -epoksi-16/3-metyyli-21-asetoksi-17-hydroksipregna- 1.4- dieeni-3,20-dionia saatiin 25,5 g 9/* , 11/3-epoksi-16/3-metyy- li-3,17,21-triasetoksipregna-l,3,5-trien-20 onia amorfisena kiinteänä aineena, 301 nm (C = 5200) .

max

Esimerkki 6

Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 10 g 9/3 , 11/3-epoksi-21-pivaloyylioksi-17-hydroksi-16o£_ -metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia ja suorittamalla reaktio 50°C:ssa 30 minuutin kuluessa saatiin 8,5 g 3-asetoksi-9/3 ,11/3 -epoksi-21-pivaloyylioksi-17-hydroksi-16c^.-metyylipregna-l,3,5- trien-20-onia, sp. 108-120°C, Λ : 305 nm (C. = 4700).

max

Esimerkki 7

Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 4 g 9 p> , 11/1» -epoksi-21-asetoksi-16o<_ -metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia saatiin 3,8 g kiteistä 3,21-diasetoksi-9/3, 11 p* -epoksi-16ot -metyyli-pregna-1,3,5-trien-20-onia.

λ : 306 nm (C = 5000) .

' max V (KBr): 1750, 1720, 1655, 1615, 1585 cm-1, max

Esimerkki 8 (vertailuesimerkki)

Seosta, jossa oli 26,0 g GB-patenttijulkaisun 1 375 770 mukaisesti valmistettu triairkisoloniasetonidi-11,21-diasetaattia, 10 66395 10/4 g p-tolueenisulfonihappoa ja 130 ml isopropenyyliasetaattia, keitettiin kosteudelta suojattuna 4 tuntia palautusjäähdyttäen.

Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin muodostui kiteitä, 16 tunnin kuluttua kiteet suodatettiin, pestiin kylmällä metanolil- la, joka sisälsi 0,5 % pyridiiniä, ja kuivattiin 40°C:ssa tyhjössä.

Saanto 21 g 9^ -fluori-3,11/3 ,21-triasetoksi-16oC,17-isopropyli- deenidioksipregna-l,3,5-trien-20-onia. Sp. 196°C, Λ- 305 nm . max (£ = 6700), = 136,5 (c = 1, dioksaani) , VL,.: 1760, 1750,

L) 1 ITI cl X

1725, 1630, 1235-1025 cm"1.

Tämän yhdisteen (15 g) liuos 200 ml:ssa dioksaania, 90 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa pyridiiniä jäähdytettiin -10°C:een ja liuosta käsiteltiin 4 g:11a perkloryylifluoridia 4 tunnin ajan. Liuoksen lämpötila säädettiin 0°C:een ja liuos pidettiin tässä lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten jääkylmään liuokseen, jossa oli 15 g natriumbikarbonaattia 60 ml:ssa vettä, seosta sekoitettiin 2 tuntia 0-5°C:ssa, sakka koottiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Sakka kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 14 g seosta, joka sisälsi 10 % fluokinoloniasetonidi-ll,21-diasetaattia (ks. GB-patentti-julkaisu 1 375 770) ja 90 % öy^-epimeeriä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat 6-halogenoidun lopputuotteen valmistusta:

Esimerkki 9 15 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 9yö,ll/3-epoksi- 3,17,21-triasetoksipregna-l,3,5-trien-20-onia liuotettiin 300 ml:aan absoluuttista etanolia, joka sisälsi 15 g kaliumasetaattia. Seokseen johdettiin hitaasti 3 tunnin aikana 0-5°C:ssa perkloryylifluo-ridivirta, jolloin 3 tunnissa absorboitui 4 g. Reaktioseos sai seistä 5°C:ssa vielä 14 tuntia, sitten se kaadettiin suureen määrään vettä. Muodostunut sakka koottiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Tuote kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 14 g 9/3,lly3-epoksi-6°ö-fluori-1,4-pregnadieeni-17oL ,21-diasetoksi-3,20-dionia. Metanolista kiteytetyllä näytteellä oli seuraavat ominaisuudet: sp. 229°C, TLC: (Merck silikageeli F2^4/bentseeni/eetteri 1:1 R. = 0,55), L Λ l 246 nm ((. = 16500) , max /o£.7q = +19° (c = 1, dioksaani), \f : 1745, 1730, 1665, 1630, 1605, 1230 cm"1.

' max 11 66395

Esimerkki 10

Esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 15 g esimerkissä 4 valmistettua 9y3,ll/3-epoksi-3,17,21-triase-toksi-16^-metyylipregna-l ,3,5-trien-20-onia saatiin 13,5 g 9β,11β-epoksi-6oC-fluori-17,21-diasetoksi-16oL-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia.

Sp. 175°C

X : 244 nm (C = 16850) max lpt-7 =5° (c = 1, dioksaani) \f : 1745, 1675, 1640, 1610.

* max

Esimerkki 11

Esimerkissä 9 kuvatulla manetelmällä käyttämällä lähtöaineena 15 g esimerkissä 5 valmistettua 9/3,11/3-epoksi-Si^^l-triase-toksi-löye -metyylipregna-1,3,5-trien-20-onia saatiin 13,6 g 9 p>, 11 -epoksi-6o<L“f luori-17,21-diasetoksi-16/3 -metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia. Uudelleenkiteytettynä eetteristä yhdisteellä oli seuraavat tunnusluvut:

Sp. 229°C (hajoaa) λ : 244 nm (C = 16800) max - +10° (c = 1, dioksaani) V : 1755, 1730, 1665, 1630, 1610 cm"1.

’ max

Esimerkki 12

Esimerkissä 1 valmistettua 9/3,ll/3-epoksi-3,21-diasetoksi-16o(. , 17-isopropylideenidioksi-pregna-l, 3,5-trien-20-onia (15 g) käsiteltiin esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 13 g 9 β ,11 -epoksi-6tfv-fluori-21-asetoksi-16<^ ,17-isopropylideeni-oksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia.

Sp. 235°C.

λ : 245 nm (£ = 15750) max MJq = +60° (c = 1, dioksaani) 'f : 1760, 1740, 1680, 1640, 1615, 1240 cm"1.

max

Esimerkki 13 9 p> ,lip> -epoksi-3,17,21-triasetoksi-pregna-3,5-dien-20-onia (17,5 g^ joka oli valmistettu 9/3 ,lip> -epoksi-21-asetoksi-17-hyd-roksi-pregn-4-eeni-3,20-dionista käyttäen esimerkissä 1 kuvattuja asetylointiolosuhteita, liuotettiin dioksaanin (200 ml), veden (90 ml) ja pyridiinin (10 ml) seokseen -10°C:ssa. Kaikkiaan noin 12 66395 4 g perkloryylifluoridia johdettiin 4 tunnin aikana samassa lämpötilassa reaktioseokseen. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtui esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 16 g 9/3, 11/5-epoksi-6oL-fluori-17oL,21-diasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia.

Sp. 225°C (hajoaa) A : 234 nm (£ = 14000)

IHäX -I

χΛ : 1745, 1730, 1680, 1630, 1240 cm" .

V max

Esimerkki 14

Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä käyttämällä lähtöaineena 14 g 9/¾ , ll/2>-epoksi-21-asetoksi-16cL,17-isopropylideenidioksi-preg-4-eeni-3,20-dionia saatiin 15 g 9/3 , ll/3-epoksi-3,21-diasetok-si-16oi-,17-isopropylideenidioksipregna-3,5-dien-20-onia, josta käsittelemällä perkloryylifluoridilla esimerkissä 9 kuvatulla tavalla saatiin 12 g 9 />, 11/2»-epoksi-6<X--fluori-21-asetoksi-16<X, 17-iso-propylideenidioksi-4-pregneenin-3,20-dionia.

Sp. 223°C, X 234 nm (C = 13600), max , \f : 1750, 1730, 1675, 1620, 1230 cm . max

Esimerkki 15

Esimerkissä 5 valmistettua 3,21-diasetoksi-9/3 ,11/3-epoksi-16c^-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia (3 g) käsiteltiin perkloryylif luoridilla esimerkin 9 mukaisesti, jolloin saatiin 2 g 6°<--fluori, 9 fr ,11/*-epoksi-21-asetoksi-160^-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-onia.

Sp. 154-162°c; A 247 nm (C = 15000) max ·, V (KBr): 1750, 1725, 1665, 1630, 1610 cm.

max '

Esimerkki 16 3,21-diasetoksi-9 fr ,11/3 -epoksi-16c*>,17-isopropylideeni-dioksipregna-1,3,5-trien-20-onin (20 g, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) liuokseen 65 %:isessa vesipitoisessa dioksaa-nissa (400 ml), joka sisälsi pyridiiniä (20 ml) lisättiin 0°C:ssa hitaasti klooria, kunnes ohutkerroskromatografisesti voitiin todeta, ettei lähtöainetta ollut jäljellä. Liuos kaadettiin hitaasti suureen määrään vettä, saostunut 9/® ,11/3 -epoksi-eo^-kloori-21-asetoksi-16<^', 17-isopropylideenidioksipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 19,5 g. Eetteristä kiteytetyllä näytteellä oli seuraavat tunnukset: 66395

Sp. 211°C

X 245 nm (C = 16800) max o £*7D = 57,5° (c = 1, dioksaani) n} : 1750, 1720, 1660, 1625, 1600, 1230 cm"1.

v max

Esimerkki 17

Esimerkissä 3 valmistettua 3,17,21-triasetoksi-9/}, 11/3-epok-si-pregna-1,3,5-trien-20-onia (20 g) käsiteltiin kloorikaasulla esimerkissä 16 kuvatulla tavalla. Saatiin 19,2 g 9/3,l]/3-epoksi-6c?C-kloori-17,21-diasetoksipregna-l, 4-dieeni-3,20-dionia , josta kiteytettynä metanolista saatiin 15 värittömiä kiteitä.

Sp. 255°C

Λ 246 nm (£ = 16000) max /&/ = 0° (c = 1, dioksaani) v) : 1760, 1740, 1675, 1640, 1620, 1245 cm"1.

v max f r f f »

Esimerkki 18

Esimerkissä 4 valmistettua 3,17,21-triasetoksi-9/3 , lly3-epoksi-16ok-metyylipregna-1,3,5-trien-3-onia (15 g) käsiteltiin kloorikaaasulla esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 13,5 g 9/3 ,ll/^-epoksi-6°^-kloori-17,21-diasetoksi-16oC-metyyli-pregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, joka kiteytettiin eetteristä.

Sp. 211°C (hajoaa) > 246 nm (£ = 16100) max Z"öl_7 = 7,5° (c = 1, dioksaani) J : 1750, 1740, 1675, 1640, 1620, 1240 cm"1.

v max

Seuraava esimerkki kuvaa menetelmää, jolla keksinnön mukaiset tuotteet voidaan muuttaa 9ok_-halogeenisubstituoiduiksi korti-koideiksi.

Esimerkki 19

Seokseen, joka sisälsi 20 g vedetöntä fluorivetyä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin -5°C:ssa 6 g esimerkissä 11 valmistettua 6°*--fluoriepoksidia, saatua liuosta pidettiin -5 - 0°C:ssa 20 tuntia, ja sitten se kaadettiin veteen ja neutraloitiin kalium-karbonaatilla. Uuttamalla kloroformilla ja kiteyttämällä metanolista saatiin 4,6 g difluorasonidiasetaattia.

Samalla tavalla käsittelemällä esimerkeissä 9, 10, 12 ja 15 valmistettuja 6ck_-f luoriepokside ja saatiin hyvällä saannolla vastaavasti 6 ot,9 ^k-difluoriprednisoloni-17,21-diasetaattia, flu-metasodiasetaattia, fluokinonidia (fluokinoloniasetonidiasetaattia) ja difluorikortoloni-21-asetaattia.

14 66395

Samalla tavalla käsittelemällä esimerkissä 15 valmistettua 6°*·—fluoriepoksidia kloorivetyhapolla kloroformissa 0°C:ssa saatiin klokortoloni-21-asetaattia.

Seuraava esimerkki kuvaa menetelmää, jolla keksinnön mukaiset tuotteet voidaan muuttaa 9c^-substituoimattomaksi kortiko-deiksi.

Esimerkki 20

Liuokseen, jossa oli 10 g esimerkissä 16 valmistettua 6°C-fluoriepoksidia 100 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 20°C:ssa bromi-vetyä (1,03 moolia). 30 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen, jolloin saatiin kvantitaviitisella saannolla vastaavaa bromihydriiniä, 21-asetoksi-ll/3-hydroksi-16oi ,17-isopropylideeni-dioksi-6oL-fluori-9oL -bromipregn-4-eeni-3,20-dionia. Saattamalla tämä bromihydriini (10 g) reagoimaan vedettömissä olosuhteissa tetrahydrofuraanissa dehalogenointiaineen, esimerkiksi tributyyli-tinahydridin kanssa, saatiin 7,5 g flurandrenolidiasetaattia.

Vastaavalla tavalla saatiin esimerkeissä 9, 10, 12, 13, 15 ja 17 valmistetuista 6oC-fluoriepoksideista hyvällä saannolla vastaavasti fluprednisoloni-17,21-diasetaattia, parametasoni-17,21-diasetaattia, flunisolidi-21-asetaattia, 6c*—fluorihydrokortiso-ni-17,21-diasetaattia, fluokortoloni-21-asetaattia ja 6°*- -kloori-prednisolonidiasetaattia. Hapettamalla viimeksi mainittu yhdiste Jones 1 in reagenssilla saatiin 6«^--klooriprednisonidiasetaattia.

Claims (5)

15 66395 1. 6-'t--halogeeni-substituoitujen pregna-1,4-dieeni-3-onien ja pregn-4-eeni-3-onien valmistuksessa välituotteena käytettäviä 3-asetoksi-9/3,11/3-epoksipregna-1,3,5-trieenejä ja vastaavia 3,5-dieenejä, joilla on yleinen kaava I h2c-r3 c=o [,Λ

0. I H3C-C-0 jossa 1,2-asemassa voi olla kaksoissidos, on vety tai ot- tai P -asemassa oleva metyyliryhmä, R2 on vety tai hydroksi- tai ase-toksiryhmä, tai R^^ ja R2 muodostavat yhdessä 16,17-isopropylidee-nidioksiryhmän, ja R3 on 2-5 C-atomia sisältävä asyylioksiryhmä.

2. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja jossa voi olla kaksoissidos 1,2-asemassa, tunnettu siitä, että vastaava Δ1,4- 3-ketopregnadieeni taiZ^~ 3-ketopregneeni, jolla on yleinen kaava III h2c-r3 c=o !/ R2 Rl 111 o^· 16 66395 jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isopropenyyliasetaatin kanssa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan happokatalysaattorin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että katalysaattorina käytetään sulfonihappohartsia.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että katalysaattorina käytetään p-tolueenisulfonihappoa.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan noin 80°C:ssa. 66395