HU216638B - Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására - Google Patents
Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216638B HU216638B HU9301633A HU9301633A HU216638B HU 216638 B HU216638 B HU 216638B HU 9301633 A HU9301633 A HU 9301633A HU 9301633 A HU9301633 A HU 9301633A HU 216638 B HU216638 B HU 216638B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- process according
- halohydrin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cultivation Of Plants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eljárás (I) általánős képletű vegyületekelőállítására szőlgál, mely képletben R jelentése hidrőgénatőm vagyalkanőil-, benzőil-, alkil-, tetrahidrőpiranil-, trialkil-szilil-,trikarbőarőmás-szilil- vagy dikarbőarőmás-alkil-csőpőrt, R' jelentésemetilcsőpőrt vagy –CH2OR'' általánős képletű csőpőrt, ahől R''jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadőttvalamely fenti szűbsztitűens jelentéssel, és A és B jelentése (a)általánős képletű csőpőrt, ahől K jelentése őxigénatőm vagy annakketálcsőpőrtja, a szaggatőtt vőnal jelentése adőtt esetben kettőskötés –. Az eljárás sőrán egy (II) általánős képletű vegyületet 9,11-halőhidrin-származékká alakítanak, majd a kapőtt halőhidrinnel alkőhőljelenlétében átrendeződési reakciót főlytatnak le, és az (I) általánősképletű vegyületnek reakciótermékként kapőtt ketálját savval kezelik. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 216 638 Β
A találmány tárgya új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok, közelebbről ismert, (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, tetrahidro-piranilcsoport, tri(l— 6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, tri(6—10 szénatomos)karboaromás-szilil-csoport vagy di(6—10 szénatomosjkarboaromás(1-8 szénatomosjalkil-csoport,
R’ jelentése metilcsoport vagy -CH2OR” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadott valamely fenti szubsztituens jelentéssel, és
A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
K. jelentése oxigénatom vagy a 3-oxocsoport (b) vagy (c) általános képletű védőcsoportja, ahol n értéke 2 vagy 3, és a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettős kötés.
(I) általános képletű vegyületeket ismertetnek az US 2468 688, US 2744108, US 2744110, US 2 868 783, US 3105840, US 3116289, US 3338930, EP 0014005 és EP 0030368 dokumentumok.
A szakirodalomból ismert olyan eljárás, amely 9ahalo-1 Ιβ-hidroxi-szteroid 11-keto-származékká való átalakítására szolgál (0030368 számú európai szabadalmi leírás). Ez az eljárás abból áll, hogy a halohidrint rövid (néhány perces) időtartamra magas hőmérsékletre (180-350 °C-ra - a gyakorlatban 250-300 °C-ra) hevítik magas forráspontú aprotikus oldószer jelenlétében. Oldószerként különösen difenilt, dibenzo-furánt, difenilén-oxid típusú vegyületeket, vagy polialkoholok metil-étereit is használják.
A fent ismertetett eljárás a rövid időtartamú, magas hőmérsékletre történő hevítés miatt ipari méretekben nem valósítható meg. Igény mutatkozik olyan eljárás iránt, amely iparilag kivitelezhető módon teszi lehetővé
11-keto-szteroidok előállítását.
A fentiek alapján a találmány eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, tri(l — 6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, tri(6—10 szénatomos)karboaromás-szilil-csoport vagy di(6—10 szénatomos)karboaromás-(l - 8 szénatomosjalkil-csoport,
R’ jelentése metilcsoport vagy -CH2OR” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadott valamely fenti szubsztituens jelentéssel, és
A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
K jelentése oxigénatom, vagy a 3-oxocsoport (b) vagy (c) általános képletű védőcsoportja, ahol n értéke 2 vagy 3, és a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettős kötés.
Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R és R’ jelentése a fenti, és
A’ és B’ jelentése a fentiekben A és B jelentésére megadott, vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol
K’ jelentése (b), (c) vagy (g) általános képletű védőcsoport, ahol n értéke a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha A’ és B’ jelentése (d) általános képletű csoport, akkor K’ jelentése (g) általános képletű csoport, és
K” jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos karboaromás csoport (III) általános képletű halohidrinné alakítunk - a képletben
X jelentése halogénatom,
R, R’, A’ és B’ jelentése a fenti -, a kapott halohidrinnel alkohol jelenlétében átrendeződési reakciót folytatunk le, majd a kapott (I) általános képletű vegyület ketálját savval kezeljük.
Halogénatomon előnyösen klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk, különösen előnyös a brómatom.
Ha R és R” jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, az előnyösen formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy valerilcsoport lehet.
Ha R és R” jelentése alkanoilcsoporttól eltérő, akkor lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, vagy propilcsoport; benzoilcsoport; tetrahidropiranil-csoport vagy tri(l — 6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, amely lehet trimetil- vagy dimetil-terc-butil-szililcsoport, tri(6—10 szénatomos)karboaromás-szilil-csoport, így trifenil-szilil-csoport, vagy di(6—10 szénatomos)karboaromás-( 1 - 8 szénatomosjalkil-szilil-csoport, amely lehet difenil-terc-butil-szilil-csoport.
Ha K” jelentése alkilcsoport, az előnyösen metilvagy etilcsoport.
Ha K” jelentése karboaromás csoport, az előnyösen fenilcsoport lehet.
A találmány szerinti eljárás során az átrendeződési reakciót előnyösen legalább 2 szénatomos alkohol vagy polialkohol jelenlétében folytatjuk le.
Az alkalmazott alkohol vagy polialkohol előnyösen glicerin, etilénglikol vagy propilénglikol lehet, még előnyösebben etilénglikolt használunk.
Az eljárást előnyösen az alkohol vagy a polialkohol feleslegének jelenlétében folytatjuk le, ehhez a reakcióelegyet 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hevítjük. Feleslegen előnyösen 10-20 ekvivalenst értünk.
A találmány szerinti eljárás szempontjából előnyös ezenkívül, ha a reakciókörülmények között inért társoldószer jelenlétében, arra nézve reflux körülmények között folytatjuk le, ahol a társoldószer forráspontja 100 °Cnál alacsonyabb.
A társoldószer lehet észter, így etil-észter, továbbá benzol vagy ciklohexán. Előnyösebben etil-acetátot használunk.
Az ezt követő savas kezeléshez vizes ásványi vagy szerves savat használunk, amely lehet hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, paratoluolszulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav vagy savgyanta is.
HU 216 638 Β
Az alkohol vagy polialkohol és a (III) általános képletű vegyület kölcsönhatásában intermedierként a 20-as helyzetben - és alkalmas esetben a 3-as helyzetben is ketál képződik. A (III) általános képletű, halohidrin típusú halogénezett tercier vegyületek oldva savas karakterűek, és ez elégséges a ketál képződésének katalizálására. Ez a savas karakter a halogénatom labilis voltának következménye. A halogénatom által az oldatban képzett sav váltja ki ketál képződését az alkohollal.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol K. jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, a megfelelő kiindulási vegyületből kapunk, minthogy e védőcsoportokat a savas kezelés nem befolyásolja, így azok már a kiindulási vegyületben jelen lehetnek. (E védőcsoportok lehasítása jóddal lúgos közegben vagy oxidálószerjelenlétében lehetséges.)
Ha a kiindulási vegyületen (g) általános képletű védőcsoport van, az a (II) általános képletű vegyület halohidrinné alakítása közben lehasad, tehát ez a védőcsoport az (I) általános képletű végtermékben már nincs jelen.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott savas kezelés egy további eredménye abban, és csakis abban az esetben, ha kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében az A’ és B’ gyűrűk jelentése eltérő A és B jelentésétől, a (3)-keto-A4-rendszer vagy a 3-keto-funkció szabaddá tétele. így a (II) általános képletű vegyületnél tárgyalt (e) általános képletű csoport 3-as helyzetében is szabaddá válik a ketofunkció.
A találmány szerinti eljárást az előzőekben meghatározott körülmények között lefolytathatjuk úgy is, hogy halohidrinként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése brómatom.
Az előzőekben részletezett körülmények között a találmányt úgy is megvalósíthatjuk, hogy halohidrinként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében A’ és B’ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
K és a 4 (5) helyzetben lévő szaggatott vonal jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárás lefolytatása során eljárhatunk úgy is, hogy halohidrinként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, tetrahidropiranil-csoport vagy szililezett étercsoport, és
R’ jelentése metilcsoport vagy -CH2-OR” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadott valamely fenti szubsztituens jelentéssel.
A technika állásából ismert eljárással szemben a találmány szerinti eljárás sokkal kíméletesebb műveleti paramétereket igényel, ami csupán azáltal válik lehetővé, hogy a ketonfunkciók helyén in situ védett köztitermékeket használunk. Ezzel összefüggésben csupán utalunk arra, hogy ezen védettség következménye lehet a
9-es helyzetű szén és a halogénatom közötti kötés erősségének csökkenése. Ez kedvező az átrendeződési reakció szempontjából, és ezért nagyon kíméletes műveleti körülményeket tesz lehetővé. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten folytathatjuk le a műveletet, ezt elérhetjük megfelelő társoldószer használatával.
A 30368 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárás nem számol a találmány szerinti eljárásban használt köztitermékek képződésével, ez teszi szükségessé az eltérő műveleti körülményeket, egyébként az ismert eljárás nem vezetne a kívánt eredményre. Nyilvánvaló ezenkívül, hogy ipari méretekben aligha valósítható meg olyan eljárás, amelyben a halohidrint rövid időtartamra nagyon magas hőmérsékletre kell hevíteni. A találmány szerinti eljárás viszont egyszerűen lehetővé teszi az ipari léptékű szintézist. A 30368 számú európai szabadalmi leírásban ismertetetthez képest sokkal kíméletesebb körülmények előnyösek ezenkívül a reakció kitermelése szempontjából is, minthogy a másodlagos termékek vagy bomlástermékek képződése szükségszerűen csökken, ami a szintézis nagyobb gazdaságossága folytán az ipari megvalósítás szempontjából is kedvező.
A (III) általános képletű halohidrinek ismert vegyületek, vagy pedig a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók. [J. A. C. S. 79 1135 (1957);
763 671, 2 852 511, 2 963 498, 3 100 210, 3 084 174 és 3499081 számú USA-beli szabadalmi leírás, 1 188434 számú belga szabadalmi leírás, 97 328 vagy 3341 számú európai szabadalmi leírás és 268 955 számú NDKbeli szabadalmi leírás]. A (II) általános képletű vegyületek is ismertek vagy előállíthatók ismert eljárásokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy ismert gyógyászati hatóanyagok vagy pedig gyógyászati hatóanyagok előállítása során használt ismert köztitermékek.
A találmányt a következőkben nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.
1. példa: 17a-Hidroxi-pregn-4-én-3,11,20-trion
A szakasz: 9a-Bróm-l 1 β-l7a-dihidroxi-pregn-4én-3,20-dion g 17a-hidroxi-pregna-4,9(l l)-dién-3,20-diont és 10 cm3 tetrahidrofuránt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk, majd 1,3 g N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez 0 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet -3 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan 1,3 cm3 65%-os perklórsav és 2,5 cm3 víz elegyét adjuk hozzá. Az elegyet óra 30 perc időtartamig keveijük, majd 100 cm3 víz/jég elegyhez öntjük. A kapott kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet ebben az állapotban használunk fel.
B szakasz: 17ct-Hidroxi-pregn-4-én-3,11,20-trion
2,05 g 9a-bróm-l ^-17a-dihidroxi-pregn-4-én-3,20diont, 14 cm3 etil-acetátot és 4,6 cm3 etilénglikolt keverünk össze inért gázatmoszféra alatt. A kapott elegyet 16 óra időtartamig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez az etilénglikollal képződött gyűrűs ketál elbontására 3,2 cm3 tömény sósavat és 35 cm3 vizet adunk, majd 20 órán át keveijük. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd 7 g nátrium-kloridot adunk az elegyhez.
HU 216 638 Β
Az elegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat elválasztjuk és sóoldattal mossuk. A kristályokat metilén-kloridban felvesszük, a kapott oldatot szárítjuk, majd szárazra töményítjük be. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ehhez metilén-klorid/etil-acetát (8:2 térfogatarányú) elegyét használjuk, és 1,26 g cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Megfigyelt abszorpciók: 3610 cm1 (OH); 1706 — 1667 cm1 (konjugált keton); 1617 cm-1 (C=C).
2. példa:
a-Acetoxi-pregn-4-én-3,11,20-trion
A szakasz: 9a-Bróm-11 β-hidroxi-17 β-acetoxipregn-4-én-3,20-dion
3,7 g 17a-acetoxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-diont és 18,5 cm3 tetrahidrofuránt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk, majd az elegyet 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 2,18 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A kapott elegyhez 1,7 cm3 70 tömeg%-os perklórsav és 3,4 cm3 víz keverékét adagoljuk lassan, majd az egész elegyet egy óra időtartamig keveijük. Ezután az elegyet 100-szoros térfogatú víz/jég elegybe öntjük, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,82 g cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Megfigyelt abszorpciók: 3612 cm-' (OH); 1731 cm-> (OAc); 1716 és 1354 cm-> (-CO-CH3); 1662 és 1621 cm-ι (A4,3-on).
B szakasz: 17a-Acetoxi-pregn-4-én-3,11,20-trion g mennyiségű, A szakaszban kapott termék, 7 cm3 etil-acetát és 2,3 cm3 etilénglikol elegyét inért gázatmoszféra alatt forráspontig hevítjük. Az elegyet 24 óra időtartamig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, ezután 1,6 cm3 tömény sósavat és 17,5 cm3 vizet adunk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson az etilacetátot elpárologtatjuk. A maradékot nátrium-kloriddal telítjük, majd pedig metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk és szárítjuk. Száraz állapot eléréséig folytatott betöményítés után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/etil-acetát (9:1 térfogatarányú) elegyét használjuk. 0,51 g cím szerinti terméket kapunk, amely etanolból kikristályosítható.
IR-spektrum (CHC13)
Megfigyelt abszorpciók: 1735 cm-' (-OAc); 1708 cm-1 (11 és 20 helyzetű ketocsoport); 1668 és 1618 cm-' (Δ4,3-οη).
NMR-spektrum (CDC13,250 MHz, ppm): 0,63 (s): 18-CH3; 1,42 (s): 19-CH3; 2,03 (s) és 2,15 (s): CO-CH3; 5,74 (s): H4.
3. példa:
17a-Hidroxi-21 -acetoxi-pregn-4-én-3,11,20-trion
A szakasz: 9a-Bróm-11 β, 17a-dihidroxi-21 acetoxi-pregn-4-én-3,20-dion
4,71 g 17a-hidroxi-21-acetoxi-pregna-4,7(l l)-dién3,20-diont és 65 cm3 tetrahidrofuránt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk, majd 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten 3,26 g N-bróm-szukcinimidet, azután pedig 2,6 cm3 70 tömeg%-os perklórsavból és 5,2 cm3 vízből álló elegyet adunk lassan hozzá. A keverést 1 óra 15 perc időtartamig folytatjuk 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az oldatot 50-szeres térfogatú víz/jég elegyhez öntjük, szüljük, a kristályokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. 5,89 g cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Megfigyelt abszorpciók: 1743-1722 cm-1 (-CO-CH2OAc); 1628 cm-1 (A4,3-keto); komplex abszorpciójú tartomány (OH/NH).
B szakasz: 17a-Hidroxi-21-acetoxi-pregn-4-én3,11-20-trion
0,7 g tömegű, A szakaszban kapott terméket, 4,9 cm3 etil-acetátot és 1,6 cm3 etilénglikolt keverünk össze inért gázatmoszféra alatt. Az elegyet 5 óra 15 perc időtartamig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, ezután 1,1 cm3 tömény sósavat és 12,2 cm3 vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 16 órán keresztül keveijük, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd a kristályokat elkülönítjük, nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket kloroform/ izopropanol (97:3 térfogatarányú) elegyében felvesszük, szűrjük, és a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként kloroform/izopropanol (97:3 térfogatarányú) elegyét használjuk. 0,23 g cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Megfigyelt abszorpciók: 3610 cm1 (OH); 1748, 1730, 1707 és 1667 cm1 (C=O).
4. példa:
17u,2I-Dihidroxi-pregn-4-én-3,11,20-trion (kortizon)
A szakasz: 9a-Bróm-11 β, 17α,21 -trihidroxi-pregn4-én-3,20-dion
4,2 g 17a,21-dihidroxi-pregna-4,9(11 )-dién-3,20diont és 46 cm3 tetrahidrofuránt keverünk össze inért gázatmoszféra alatt 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyhez 3,26 g N-bróm-szukcinimidet, majd lassan 2,6 cm3 70 tömeg%-os perklórsavból és 5,2 cm3 vízből álló keveréket adunk. Miután az oldatot 1 óra 15 perc időtartamig 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten tartottuk, 50-szeres térfogatú víz/jég elegyhez öntjük. Szűrés után a kristályokat vízzel mossuk és szárítjuk. 4,86 g cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (Nujol)
Megfigyelt abszorpció: 1710 cm-1 (nem konjugált keton), 1663 és 1618 cm-· (konjugált keton), komplex abszorpciójú tartomány (OH/NH).
B szakasz: 17a,21 -Dihidroxi-pregn-4-én-3,11,20trion
0,7 g tömegű, A szakaszban kapott terméket, 4,9 cm3 etil-acetátot és 1,6 cm3 etilénglikolt inért gázatmoszféra alatt összekeverünk. A kapott elegyet 5 óra 15 perc időtartamig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, ezt követően 1,1 cm3 tömény sósavat és 12,2 cm3 vizet adunk hozzá. A ka4
HU 216 638 Β pott elegyet 16 óra időtartamig keverjük, majd az etilacetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot nátrium-kloriddal telítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd pedig nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk és száraz állapot eléréséig betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ehhez kloroform/izopropanol (92,5:7,5 térfogatarányú) elegyét használjuk. 0,11 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet metilén-klorid/izopropil-éter elegyben oldva és a metilén-kloridot elpárologtatva tisztíthatunk. Ennek során a cím szerinti termék kikristályosodik.
IR-spektrum (Nujol)
Megfigyelt abszorpció: 3480 cnr1 (OH); 1700 cm1 (11 és 20 helyzetű keto); 1650 cm-1 (konjugált keton); 1613 cm-' (C=C).
5. példa: 17a.-Hidroxi-pregn-4-én-3,11,20-trion előállítása n-butanolban lefolytatott átrendeződési reakció útján
1,5 g 9a-bróm-lip,17a-dihidroxi-pregn-4-én-3,20diont és 15 cm3 n-butanolt inért gáz alatt összekeverünk, és 3,5 óra időtartamig reflux hőmérsékleten tartjuk.
Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd a várt terméket kicsapatjuk. Víztelenítés után a terméket izopropanolban mossuk, majd izopropil-éter és izopropanol elegyével szárítjuk. Ennek során 0,67 g várt terméket kapunk. A megtisztított terméket etil-éterben refluxáljuk, víztelenítés és szárítás után 0,585 g kívánt terméket kapunk, amelynek tisztaságát HPLC-útján határozzuk meg. A kapott 0,535 g tiszta termék 91,5%-os kihozatalnak felel meg. A fentiek szerint kapott különböző folyadékokat egyesítjük és betöményítjük. A kapott 0,78 g nyers terméket THF-ban oldjuk, és a kapott oldat tisztaságát HPLC útján határozzuk meg. Ily módon 0,177 g tiszta terméket kapunk, amely az 1. példa termékével azonos.
A bruttó reakció terméke tehát 0,712 g, ami 58,6%os kihozatalnak felel meg.
Ezzel a példával kapcsolatban megjegyezzük, hogy az egyértékű alkohollal reakciótermékként kapott ketál savas kezeléséhez nincs szükség külön sav hozzáadására, minthogy ez az átalakulás a reakcióközegben in situ keletkező hidrogén-bromid hatására végbemegy.
6. példa: 17a-Hidroxi-pregn-4-én-3,l 1,20-trion előállítása n-propanolban lefolytatott átrendeződési reakció útján
Az 5. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-butanol helyett n-propanolt használunk. Ily módon 0,55 g várt nyers terméket kapunk, amelyet az előző példához hasonló módon etil-éterben tisztítunk. Ennek során 0,353 g tiszta terméket kapunk. Az oldatokat összegyűjtve és betöményítve a kapott terméket megtisztítjuk, ennek során 0,297 g tiszta terméket kapunk, amely az 1. példa termékével azonos. A bruttó reakció terméke 0,650 g cím szerinti vegyület, ez 53,7%-os kihozatalnak felel meg.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, tri( 1 — 6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, tri(6—10 szénatomosjkarboaromás-szilil-csoport vagy dí(6—10 szénatomosjkarboaromás-(l -8 szénatomosjalkil-csoport,R’ jelentése metilcsoport vagy -CH2OR” általános képletű csoport, aholR” jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadott valamely fenti szubsztituens jelentéssel, ésA és B jelentése (a) általános képletű csoport, aholK jelentése oxigénatom vagy a 3-oxocsoport (b) vagy (c) általános képletű védőcsoportja, ahol n értéke 2 vagy 3, és a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettős kötés -, egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R és R’ jelentése a fenti, ésA’ és B’ jelentése a fentiekben A és B jelentésére megadott, vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol K’ jelentése (b), (c) vagy (g) általános képletű védőcsoport, ahol n értéke a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha A’ és B’ jelentése (d) általános képletű csoport, akkor K’ jelentése (g) általános képletű csoport, ésK” jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos karboaromás csoport (III) általános képletű halohidrinné alakítása - a képletbenX jelentése halogénatom,R, R’, A’ és B’ jelentése a fenti -, majd a (III) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakítása útján, azzal jellemezve, hogy a kapott halohidrint alkohol jelenlétében átrendeződési reakciónak vetjük alá, majd az így kapott (I) általános képletű vegyület ketálját savval kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átrendeződési reakciót legalább 2 szénatomos alkohol vagy polialkohol feleslegének jelenlétében folytatjuk le.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hosszabb szénláncú alkoholként vagy polialkoholként glicerint, etilénglikolt és/vagy propilénglikolt használunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etilénglikol jelenlétében folytatjuk le.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átrendeződési reakciót 100 °Cnál alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le.
- 6. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókörülmények között inért és 100 °C-nál alacsonyabb fonáspontú társoldó5HU 216 638 Β szer jelenlétében, a társoldószerre nézve reflux körülmények között folytatjuk le.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy társoldószerként etil-acetátot használunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy halohidrinként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése brómatom.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halohidrinként olyan (III) általá- 10 nos képletű vegyületet használunk, amelynek képletében A’ és B’ jelentése (a) általános képletű csoport, aholK. és a 4 (5) helyzetű szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű halohidrint használunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport vagy tri(l — 6 szénatomos)alkil-szilil-csoport, ésR’ jelentése metilcsoport vagy -CH2-OR” általános képletű csoport, aholR”jelentése R jelentésétől függetlenül megegyezik R jelentésére megadott valamely fenti szubsztituens jelentéssel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929206773A FR2691968B1 (fr) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301633D0 HU9301633D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64770A HUT64770A (en) | 1994-02-28 |
| HU216638B true HU216638B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=9430432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301633A HU216638B (hu) | 1992-06-04 | 1993-06-03 | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5585482A (hu) |
| EP (1) | EP0573362B1 (hu) |
| JP (1) | JP3328377B2 (hu) |
| KR (1) | KR100274369B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039646C (hu) |
| AT (1) | ATE144526T1 (hu) |
| CA (1) | CA2097678C (hu) |
| DE (1) | DE69305572T2 (hu) |
| DK (1) | DK0573362T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093379T3 (hu) |
| FR (1) | FR2691968B1 (hu) |
| GR (1) | GR3021436T3 (hu) |
| HU (1) | HU216638B (hu) |
| MX (1) | MX9303139A (hu) |
| RU (1) | RU2108340C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA933940B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2700339B1 (fr) * | 1993-01-14 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires. |
| US5909921A (en) * | 1997-04-11 | 1999-06-08 | Nesbeth; Roleto E. | Lift device and system for a pick-up truck cargo cover |
| CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| EP1945240B1 (en) | 2005-09-16 | 2016-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| CN103923145B (zh) * | 2014-04-16 | 2015-04-01 | 江苏远大仙乐药业有限公司 | 一种醋酸可的松重要中间体的制备方法 |
| CN106866765B (zh) * | 2016-12-12 | 2019-01-15 | 河南利华制药有限公司 | 一种醋酸可的松的制备方法 |
| CN107400153B (zh) * | 2017-04-23 | 2019-08-27 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种醋酸氢化可的松的制备方法 |
| CN108373492B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-12-21 | 江苏远大仙乐药业有限公司 | 一种醋酸可的松的制备方法 |
| CN111333690B (zh) * | 2018-12-18 | 2021-10-08 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法 |
| CN109942660B (zh) * | 2019-04-17 | 2020-06-12 | 河南利华制药有限公司 | 一锅烩制备醋酸可的松的方法 |
| CN110698528B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-08-26 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法 |
| CN113493484A (zh) * | 2020-04-02 | 2021-10-12 | 河南利华制药有限公司 | 一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA536948A (en) * | 1957-02-05 | S. Fonken Gunther | 17.alpha.,21-DIHYDROXY-4-PREGNENE-3,11,20-TRIONE | |
| US3057884A (en) * | 1961-07-24 | 1962-10-09 | Upjohn Co | Process for converting 11-hydroxy steroid compounds to corresponding keto derivatives |
| DE2950026C2 (de) * | 1979-12-10 | 1982-05-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 11-Ketosteroiden |
| DE3373189D1 (en) * | 1982-06-21 | 1987-10-01 | Dainippon Ink & Chemicals | Process for preparation of steroids |
| FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
-
1992
- 1992-06-04 FR FR929206773A patent/FR2691968B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-21 RU RU93036551A patent/RU2108340C1/ru active
- 1993-05-27 MX MX9303139A patent/MX9303139A/es unknown
- 1993-05-31 KR KR1019930009652A patent/KR100274369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 AT AT93401419T patent/ATE144526T1/de active
- 1993-06-03 EP EP93401419A patent/EP0573362B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 CA CA002097678A patent/CA2097678C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93401419.2T patent/DK0573362T3/da active
- 1993-06-03 HU HU9301633A patent/HU216638B/hu unknown
- 1993-06-03 ES ES93401419T patent/ES2093379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DE DE69305572T patent/DE69305572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-04 CN CN93106670A patent/CN1039646C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-04 ZA ZA933940A patent/ZA933940B/xx unknown
- 1993-06-04 JP JP15819393A patent/JP3328377B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-19 US US08/545,518 patent/US5585482A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-24 GR GR950403164T patent/GR3021436T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0573362B1 (fr) | 1996-10-23 |
| EP0573362A1 (fr) | 1993-12-08 |
| CN1039646C (zh) | 1998-09-02 |
| AU666938B2 (en) | 1996-02-29 |
| ES2093379T3 (es) | 1996-12-16 |
| DE69305572D1 (de) | 1996-11-28 |
| US5585482A (en) | 1996-12-17 |
| ZA933940B (en) | 1994-06-06 |
| JPH0665286A (ja) | 1994-03-08 |
| RU2108340C1 (ru) | 1998-04-10 |
| DK0573362T3 (da) | 1997-01-13 |
| FR2691968A1 (fr) | 1993-12-10 |
| GR3021436T3 (en) | 1997-01-31 |
| HUT64770A (en) | 1994-02-28 |
| KR100274369B1 (ko) | 2001-02-01 |
| FR2691968B1 (fr) | 1994-07-29 |
| JP3328377B2 (ja) | 2002-09-24 |
| HU9301633D0 (en) | 1993-09-28 |
| DE69305572T2 (de) | 1997-03-06 |
| AU4001893A (en) | 1993-12-09 |
| ATE144526T1 (de) | 1996-11-15 |
| CN1083069A (zh) | 1994-03-02 |
| MX9303139A (es) | 1994-06-30 |
| CA2097678C (fr) | 2004-05-04 |
| CA2097678A1 (fr) | 1993-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| HU182732B (en) | Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates | |
| US4036831A (en) | Trimethyl siloxane steroid intermediates | |
| CH533094A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| JPS6340198B2 (hu) | ||
| US7417140B2 (en) | 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds | |
| JP3172575B2 (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JP2005523306A (ja) | エプレレノンの製法 | |
| CA2394731C (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
| JPH0320399B2 (hu) | ||
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| AU666504B2 (en) | New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| JPH01502818A (ja) | １６α―メチル化方法 | |
| US2842544A (en) | Ketosteroid dihydroperoxide derivatives, its esters, tetroxanes and methods of making same | |
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| HU193568B (en) | Process for the production of partly new 17-alpha-halogenethynil-17-beta-nitrooxi-steroids | |
| RU2418805C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ ИЗ Δ16-20-КЕТОСТЕРОИДОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides | |
| JPS5919558B2 (ja) | ３−置換−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエンの製造法 | |
| HU224687B1 (hu) | 16alfa-metil-szteroidok | |
| DE1150075B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 3-Alkylen-dioxy-5ª‡-hydroxy-17(20)-pregnen-11-on-21-carbonsaeureestern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |