CN103923145B

CN103923145B - 一种醋酸可的松重要中间体的制备方法

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Publication number: CN103923145B
Application number: CN201410150052.7A
Authority: CN
Inventors: 冯永华; 廖高荣; 姚庆旦
Original assignee: JIANGSU YUANDA XIANLE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU YUANDA XIANLE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-04-16
Filing date: 2014-04-16
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2034-04-16
Also published as: CN103923145A

Abstract

本发明涉及醋酸可的松中间体制备领域，具体涉及醋酸可的松中间体—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的制备方法，主要包括（1）氧化试剂A制备（2）利用氧化试剂A将11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮氧化成17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮。本发明解决了17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮没有合适的车间工业化生产工艺的问题，具有更适合工业化大生产、成本更低、收率合适的特点；按照本发明方法得到的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，参考质量收率为90~100%，参考高效液相色谱纯度为95~99.9%。

Description

一种醋酸可的松重要中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及醋酸可的松中间体制备领域，具体涉及醋酸可的松中间体—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的制备方法。

背景技术

甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。其中重要的一种甾体药物醋酸可的松主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病。醋酸可的松的化学结构式为：

。

醋酸可的松合成过程中一个重要的中间体（起始原料），化学名为11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮（简称11α,17α-二羟基黄体酮），其结构式为：，

11α,17α-二羟基黄体酮氧化后得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（4-Pregnene-17α -ol-3,11,20-trione），其结构式如下：

。

甾体激素在传统工艺上用薯蓣皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除、环氧化、氧化、上脱溴等步反应制备，反应步骤多且繁琐，整体收率不高。目前由于黄姜的价格上涨，皂素作为生产甾体激素的主要原料，价格上涨厉害，在甾体化合物价格不变动的前提下，必须想办法降低成本。

由于甾醇价格低廉，且甾醇发酵生成4-雄烯二酮(4AD)的技术已非常成熟，4AD经过两步合成和一步发酵得到11α,17α-二羟基黄体酮，再经过氧化，得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，最后再经过简单的上碘置换反应即可得到醋酸可的松，此工艺的整条路线成本低廉，步骤缩短，大大减少了环境污染的压力。

氧化制备得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮是其中最关键的一步。采用传统工艺上的普氏氧化，即以冰醋酸为溶剂，铬酐为氧化剂，得到的产物纯度较低，杂质较多，不能适用于工业化的生产。

公开号为CN102746370、公开日为2012-10-24的中国发明公开了一种17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮制备方法，以TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基为催化剂，氯仿为溶剂，次氯酸溴为氧化剂，聚乙二醇为相转移催化剂，氧化11α,17α-二羟基黄体酮，得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮。摩尔收率为80~90%。此方法中的TEMPO价格昂贵，且氯仿为已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的一类溶剂，它容易分解为光气，在提倡绿色环保的现代工业中，限制其生产应用。另外此工艺的废水中，含有较多的含卤素的无机盐，大大增加了废水的处理难度。

发明内容

针对17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮目前没有合适的车间工业化生产工艺的现状，本发明的目的旨在提供一种更适合工业化大生产、成本更低、收率合适的醋酸可的松中间体17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的制备方法。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入0~15w且≠0的水，再缓慢加入0.01~2w的酸，搅拌数分钟，再加入0.01~2 w的氧化试剂，搅拌溶清，降温至-10~35℃，得氧化试剂A，

（2）制备氧化物

在反应罐中，加入1~50 w的溶剂，0~10 w 的酸，0~2 w且≠0的催化剂和1 w的原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在-20~80℃之间；滴加配制好的氧化试剂A，控制温度在55℃以下，0.1~10小时滴加完成，搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止；滴加0.1~10 w的淬灭剂，控制温度在55℃以下，搅拌，加入0~10w的碱溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至溶剂浓缩完全为止；加入0~50ml且≠0的水，冷却至温度20~25℃，静置，放料离心，用水冲洗，甩干，然后于温度60~200℃下烘料，得类白色的氧化物固体，

所述的氧化物固体即是醋酸可的松中间体—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，符合如下结构式：

。

按照本发明方法得到的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，参考质量收率为90~100%，参考高效液相色谱纯度为95~99.9%。

本发明的反应式为：

。

作为优选方案，本发明步骤（1）中所述的酸选用盐酸、硝酸、硫酸等无机酸或者冰醋酸、柠檬酸等有机酸。

作为优选方案，本发明步骤（1）中所述的氧化试剂包括：氧化锰、高锰酸钾等含锰的金属氧化物；重铬酸钾、铬酸等含铬的金属氧化物；三价铁化合物、过氧化钠等过氧化合物。

作为优选方案，本发明步骤（2）中所述的溶剂包括：氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙酸乙酯等常见的酯类化合物。

作为优选方案，本发明步骤（2）中所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸等无机酸或者冰醋酸、柠檬酸等有机酸。

作为优选方案，本发明步骤（2）中所述的催化剂包括碳酸锰、氯化锰等含锰的一类化合物或者氯化钴、碳酸钴等含钴的一类化合物。

作为优选方案，本发明步骤（2）中所述的淬灭剂包括甲醇、异丙醇等醇类或者硫化钠、亚硫酸氢钠等含硫的还原剂。

作为优选方案，本发明步骤（2）中所述的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠等强碱；碳酸钾、碳酸氢钠等碱式盐；三乙胺、苯胺等无机碱。

本发明制备获得的氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮按照现有技术中醋酸可的松的制备方法，即17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮经过上碘置换反应即可得到醋酸可的松，具体来说可按下述步骤操作：

碘液的配制：在碘液配制罐内加入0.15 w无水氯化钙、0.8~1.0w碘、1.2 w甲醇，搅拌降温溶解，备用；

甲醇/无水氯化钙溶液：在配制罐中加入0.15w无水氯化钙、1.2w甲醇，搅拌溶解，备用；

在氯化铵配置罐中加入1w氯化铵，5ml水，搅拌溶解，备用，

在上碘反应罐中放入5ml氯仿、1g氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，甲醇/无水氯化钙溶液、0.5W氧化钙，搅拌，降温至2-5℃，开始滴加碘液。大约滴加2-4小时，再继续保温反应，中控，直至反应完全时停止反应。

加入氯化铵溶液淬灭反应，静置后分层。氯仿层进入浓缩罐，水层用氯仿萃取3次，每次2.5ml氯仿，合并氯仿层并入浓缩罐。

减压浓缩至干，加入2ml二甲基甲酰胺充分溶解上碘物。冷却至20-25℃后，待拉入置换反应罐反应。

将溶清的上碘物和0.7~1.1W醋酸钾拉入置换反应罐，搅拌，开始升温，第一小时升温至30-35℃，第二小时从30-35℃升温至53-62℃，以53℃开始计时，保温反应直至反应完全为止。反应完成后降温至-2℃至-6℃，出料，用水冲洗物料，甩干，物料送至干燥器，温度控制90-110℃干燥，得醋酸可的松。反应式如下：

。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明是一种新的氧化体系，主要优势有：

本发明中的氧化反应以丙酮为溶剂，丙酮蒸馏后，无需处理，可以直接套用。

本发明中氧化反应中需要的辅料均为常见的化合物，价格低廉。具有成本上的优势。

本发明中氧化反应的平均收率为95%，具有很好的工业应用前景和价值。

附图说明

图1是本发明实施例1的高效液相色谱。

图2是本发明实施例1的核磁氢谱。

图3是本发明实施例1的核磁炭谱。

图4是本发明实施例2的高效液相色谱。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入50Kg水，再缓慢些加入3.6 Kg浓盐酸，搅拌十分钟。再加入5Kg重铬酸钾，搅拌溶清。降温至10~15℃，得氧化试剂A—重铬酸钾溶液。备用。

（2）制备氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮

在反应罐中，加入200Kg四氢呋喃，20Kg冰醋酸，1Kg氯化锰和10 Kg 原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在0~5℃。滴加配制好的重铬酸钾溶液，控制温度在25℃以下，约2小时滴加完成。搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。滴加8Kg硫化钠的水溶液，控制温度在25℃以下。搅拌半个小时，加入8 Kg氢氧化钠的水溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至四氢呋喃浓缩完全为止。加入130L水，冷却至20~25℃。静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干1小时。90~100℃烘料，得到类白色固体氧化物9.20Kg，质量收率92.0%。图1是产物的高效液相色谱，其纯度为98.5%。图2和图3分别是产物的核磁氢谱和炭谱，可以确认为目标化合物—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮。

实施例2

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入20Kg水，再缓慢些加入5 Kg浓硝酸，搅拌十分钟。再加入4.8Kg氧化锰，搅拌溶清。降温至10~15℃，得氧化试剂A—氧化锰溶液。备用

（2）制备氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮

在反应罐中，加入250Kg丙酮，10Kg冰醋酸，1.2Kg氯化锰和10 Kg 原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在0~5℃。滴加配制好的氧化锰溶液，控制温度在25℃以下，约1.5个小时滴加完成。搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。滴加5Kg亚硫酸氢钠的水溶液，控制温度在30℃以下。搅拌半个小时，加入6Kg氢氧化钠的水溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至丙酮浓缩完全为止。加入200Kg水，冷却至20~25℃。静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干1小时。90~120℃烘料，得到类白色固体氧化物9.60Kg，收率96.0%。图4是产物的高效液相色谱，其纯度为98.6%。MS: 367 (M+Na)。

实施例3

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入5Kg水，再缓慢些加入5 Kg浓硫酸，搅拌十分钟。再加入6Kg三氧化铬，搅拌溶清。降温至10~15℃，得氧化试剂A—三氧化铬溶液。备用

（2）制备氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮

在反应罐中，加入250Kg二氧六环，5Kg冰醋酸，1.5Kg氯化锰和10 Kg 原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在10~15℃。滴加配制好的三氧化铬溶液，控制温度在15℃以下，约0.5个小时滴加完成。搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。滴加8 Kg连二亚硫酸钠的水溶液，控制温度在30℃以下。搅拌半个小时，加入5 Kg碳酸氢钠的水溶液，pH 值至6~7，减压浓缩，至二氧六环浓缩完全为止。加入180Kg水，冷却至20~25℃。静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干1小时。90~120℃烘料，得到类白色固体氧化物9.42Kg，收率94.2%，高效液相色谱纯度为97.9%。MS: 345 (M+1)。

实施例4

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入6Kg水，再缓慢加入5.5Kg浓硫酸，搅拌十分钟。加入6.8Kg三氧化铬，搅拌溶清。降温至10~15℃，得氧化试剂A—三氧化铬溶液。备用

（2）制备氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮

在反应罐中，加入330 Kg二氯甲烷，10Kg冰醋酸，1.5Kg氯化锰和10 kg原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在10~15℃。滴加配制好的三氧化铬溶液，控制温度在15℃以下，约0.5小时滴加完成。搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。滴加8 Kg连二亚硫酸钠的水溶液，控制温度在30℃以下。搅拌半个小时，加入11 Kg碳酸氢钠的水溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至二氯甲烷浓缩完全为止。加入180 Kg水，冷却至20~25℃，静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干1小时。90~120℃烘料，得到类白色固体氧化物（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮）9.03 Kg，收率90.3%，高效液相色谱纯度为98.1%。

进一步，用上述制得的氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮制备醋酸可的松，具体如下：

碘液的配制：在碘液配制罐内加入1.5 Kg无水氯化钙、9 Kg碘、12 Kg甲醇，搅拌降温溶解，备用，

甲醇/无水氯化钙溶液：在配制罐中加入1.5K g无水氯化钙、12 Kg甲醇，搅拌溶解，备用。

在氯化铵配置罐中加入10 Kg氯化铵，50 Kg水，搅拌溶解，备用。

在上碘反应罐中放入50 L氯仿、10 Kg氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，甲醇/无水氯化钙溶液、5 Kg氧化钙，搅拌，降温至2-5℃，开始滴加碘液。大约滴加2-4个小时，再继续保温反应，中控，直至反应完全时停止反应。

加入氯化铵溶液淬灭反应，静置后分层。氯仿层进入浓缩罐，水层用氯仿萃取3次，每次25 L氯仿，合并氯仿层并入浓缩罐。

减压浓缩至干，加入20 L二甲基甲酰胺充分溶解上碘物。冷却至20-25℃后，待拉入置换反应罐反应。

将上述溶清的全部上碘物和10 Kg醋酸钾拉入置换反应罐，搅拌，开始升温，第一小时升温至30-35℃，第二小时从30-35℃升温至53-62℃，以53℃开始计时，保温反应直至反应完全为止。反应完成后，开始降温至-2℃至-6℃出料，用水冲洗物料，甩干，物料送至干燥器，温度控制在90-110℃之间进行干燥，得醋酸可的松10 Kg，高效液相色谱纯度为98.2%。

实施例5

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入10Kg水，再缓慢加入8Kg浓硝酸，搅拌十分钟。加入7Kg三氧化铬，搅拌溶清。降温至10~15℃，得氧化试剂A—三氧化铬溶液。备用

（2）制备氧化物17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮

在反应罐中，加入330 Kg 氯仿，10Kg冰醋酸，1Kg氯化锰和10 kg原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在10~15℃。滴加配制好的三氧化铬溶液，控制温度在15℃以下，约0.5小时滴加完成。搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。滴加8 Kg连二亚硫酸钠的水溶液，控制温度在30℃以下。搅拌半个小时，加入11.2 Kg碳酸氢钠的水溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至二氯甲烷浓缩完全为止。加入180 Kg水，冷却至20~25℃，静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干1小时。温度90~120℃烘料，得到类白色固体氧化物（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮）9.63 Kg，收率96.3%，高效液相色谱纯度为98.2%。

（3）制备醋酸可的松

碘液的配制：在碘液配制罐内加入1.5 Kg无水氯化钙、9 Kg碘、12 Kg甲醇，搅拌降温溶解，备用。

将溶清的上碘物和9 Kg醋酸钾拉入置换反应罐，搅拌，开始升温，第一小时升温至30-35℃，第二小时从30-35℃升温至53-62℃，以53℃开始计时，保温反应直至反应完全为止。反应完成后，开始降温至-2℃至-6℃出料，用水冲洗物料，甩干，出料送至干燥器。温度控制90-110℃干燥，得醋酸可的松10.2 Kg，质量收率102%，高效液相色谱纯度为98.5%。

比较例1

在配置罐中加入2.5 g氯化锰，6.2 g水，搅拌溶解。

将5 g铬酐投入铬酐配制瓶，加入水，搅拌溶解15分钟，待用。

将10 g 11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮投入反应瓶中，加入20 ml冰醋酸，搅拌溶解15分钟后，将上述配制好的氯化锰溶液加入。开始降温，直至10℃以下，开始滴加配制好的铬酐水溶液。将温度控制在8-15℃，约2小时滴加完成。

将温度升至30~35℃，保温反应1-2小时后，每隔半个小时取样分析。直至原料反应完全为止。

将反应液拉入已经放有160 ml水的烧杯中，水析15~30分钟，离心，用水冲洗10分钟，再甩干30分钟。得到淡黄色的固体氧化物（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮）7.5g，收率75%，高效液相色谱纯度为86%。

比较例2

在配置罐中加入2.5 g氯化钴，6.2 g水，搅拌溶解。

将6 g铬酐投入铬酐配制瓶，加入水，搅拌溶解15分钟，待用。

将10 g 11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮投入反应瓶中，加入25 ml冰醋酸，搅拌溶解15分钟后，将上述配制好的氯化锰溶液加入。开始降温，直至10℃以下，开始滴加配制好的铬酐水溶液。将温度控制在8-15℃，约2小时滴加完成。

将反应液拉入已经放有160 ml水的烧杯中，水析15~30分钟，离心，用水冲洗10分钟，再甩干30分钟。得到白色的固体氧化物（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮）7.2 g，收率72%，高效液相色谱纯度为88%。

最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于上述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1. 一种醋酸可的松中间体的制备方法，其特征在于：按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂 A

在配制罐中，加入20Kg 水，再缓慢些加入 5 Kg 浓硝酸，搅拌十分钟，再加入 4.8Kg 氧化锰，搅拌溶清，降温至 10~15℃，得氧化试剂 A—氧化锰溶液，备用；

（2）制备氧化物 17α- 羟基孕甾 -4- 烯 -3,11,20- 三酮

在反应罐中，加入250Kg丙酮，10Kg冰醋酸，1.2Kg氯化锰和10 Kg 原料11α,17α-二羟基孕甾 -4- 烯 -3,20- 二酮，搅拌溶清，控制温度在0~5℃，滴加配制好的氧化锰溶液，控制温度在25℃以下，约1.5个小时滴加完成，搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止，滴加5Kg亚硫酸氢钠的水溶液，控制温度在30℃以下，搅拌半个小时，加入6Kg氢氧化钠的水溶液，调pH 值至 6~7，减压浓缩，至丙酮浓缩完全为止，加入200Kg 水，冷却至 20~25℃；静置半个小时，放料离心，用大量水冲洗，约半个小时，甩干 1小时，90~120℃烘料，得到类白色固体氧化物9.60Kg，收率 96.0%。