一种倍他米松中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法,尤其涉及一种倍他米松中间体的制备工艺。
背景技术
倍他米松(Betamethasone)(又称β一米松,β一美松,倍氟米松,贝他美松,培他美松)化学名称为:16β-甲基-11β,17a ,21-三羟基-9a-氟-1,4,-孕甾二烯-3,20-二酮,分子式为:C22H29FO5,分子量:392.47。其及其酯类如21一乙酸酯、17,21一二丙酸酯、17一戊酸酯和21-磷酸酯都是强有效的消炎药,同时是一类肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药,主要功效为抗炎及抗过敏,因此被广泛地用于风湿性关节炎和各种皮肤病治疗,如活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎等。其结构式如下:
制备倍他米松的常规方法是,通过不同的初始化合物通过一系列的化学或生物发酵反应制得化合物Ⅰ(倍他米松中间体),然后由化合物II通过9(11)位溴羟环氧,9(11)位上氟,20位上碘置换,最后21位水解完成倍他米松的制备,所述化合物Ⅰ的结构式是:
在制备化合物Ⅰ,US3104246和US3761498以两种不同的起始原料均合成到了化合物Ⅰ,但两种方法均不可避免的用到了2,4位上溴,脱溴,高温格式等副反应较多致使严重影响产品质量和收率的步骤。
2006年,Ngampong Kongkathip等人以蕃麻皂试元(Hecogenin)为原料,共经过16步,合成出倍他米松(Scheme 2.03),文献来源为:Synthetic Communicationsw, 36: 865–874, 2006。虽然起始原料较便宜,改变了1,4位脱氢的方式,但合成化合物Ⅰ的步骤长了很多,用到了很多剧毒盐类,给环保制造了不小的压力,并且同样不可避免的用到了高温格式反应,整个合成的收率较低。其线路如下:
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发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率较高,较为环保的制备倍他米松中间体的方法。
本发明的所述倍他米松中间体的结构式如下所示,
式中,R1为CH3,CH2OCO(CH2)nCH3,n≥0,如n为0、1、2、3、4;R2为CH3;
由化合物Ⅲ经过酮基保护反应,格式反应和水解脱保护反应制得;
酮基保护反应为,将化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸反应,肼基羧酸酯的分子式为CH3(CH2)nNHNH2,n≥0,优选n为0、1,得化合物Ⅳ,化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式分别为:
其中R1同上,R3为NNHCOO(CH2)nCH3,n≥0。
格式反应为,使化合物Ⅳ、格式试剂和催化剂反应,得到化合物Ⅴ,所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水三氯化铈中的一种或多种,化合物Ⅴ的结构式为:
其中,R1、R2、R3同上。
水解脱保护反应为,使化合物Ⅴ和酸反应,得倍他米松中间体。
本发明的酮基保护反应的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、卤代烃、甲酸、冰醋酸、水中的一种或多种,肼基羧酸酯优选为肼基甲酸甲酯或肼基甲酸乙酯,酸优选为盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸中的一种或多种,其作用是作为催化剂,且中和原料中可能带来的碱性物质,使反应向正反应方向进行。化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸的摩尔比为1:(1~5):(0.001~0.1),反应温度为-10℃~80℃,反应时间为1~20h。
所述化合物Ⅲ由化合物Ⅱ经过磺化消除反应制得,流程为:化合物Ⅱ、磺化剂和有机碱在有机溶剂Ⅰ中发生磺化反应,反应结束后,分离产物,将产物加入有机溶剂Ⅱ中,然后加入消除剂和催化剂发生消除反应,反应结束后分离干燥得到化合物Ⅲ,所述催化剂为氯化镁、氯化钙、氯化锶或氯化钡中的一种或多种。
磺化消除反应的有机溶剂Ⅰ优选为低级酮、低级醚、卤代烃的一种或多种,低级酮、低级醚、卤代烃的碳原子数小于10,优选为丙酮、丁酮、2-戊酮、苯丙酮、甲醚、甲乙醚、乙醚、正丙醚、正丁醚、甲丁醚,卤代烃为碳原子数小于10的液体溶剂;磺化剂为烃类磺酰氯或芳香类磺酰氯,优选为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对乙苯磺酰氯;所述有机碱优选为吡啶或咪唑,参与磺化反应的化合物Ⅱ、磺化剂和有机碱的摩尔比为1:1~10:2~20,反应温度是-20℃到30℃,加入和反应时间为2~10h。有机溶剂Ⅱ为低级酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者有机酸中的一种或多种,所述有机酸优选为甲酸或冰醋酸,消除剂为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种;参与消除反应的起始物、消除剂和催化剂的摩尔比为1:3~10:0.1~0.3,反应温度为0~120℃,反应时间为1~20h。
本发明的磺化消除反应也可以按照申请号为96116326.7,公告号为CN 1061984C的中国专利文献上公开的技术达到9(11)位引入双键的目的,把化合物2换成本发明的化合物Ⅲ,按照文献上公开的方法就可以制得化合物Ⅱ。采用本发明的磺化消除反应方法,可以减少副反应的生成,即减少11(12)双键产物的生成,提高产物的纯度和收率,HPLC显示副产物△1,4,11(12)占总产物比小于1%。
所述格式反应包括将化合物Ⅳ、格式试剂和催化剂在有机溶剂中发生反应,反应结束后分离干燥得到化合物Ⅴ,所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水三氯化铈中的一种或多种。所述格式反应的有机溶剂是四氢呋喃、乙醚、苯和甲苯中的一种或多种,格式试剂由甲基卤化物与镁或锂制备,分子式为CH3MgX或CH3LiX,X为Cl、Br或I,甲基卤化物为氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷。格式试剂的加入方式为滴加,参与格式反应的中间体保护物、格式试剂和催化剂的摩尔比为1:1~8:0.01~0.2,反应温度为-20℃~20℃,反应时间为0.5h~10h。
本发明的格式反应也可以按照申请号为201010123171.5,授权公告号为CN 101851263B的中国专利公开的加成反应的步骤来进行,把其中的化合物3换成本发明的化合物Ⅳ,就可以制得化合物Ⅴ。本发明的优势是:保护剂的更改,催化剂的加入,降低了反应的温度,明显地缩短了反应的时间,提高了反应的效率。
水解脱保护反应包括将化合物Ⅴ和酸在有机溶剂中发生反应,反应结束后分离干燥得到的化合物Ⅰ。水解脱保护反应使用的有机溶剂是低级酮、低级醚、卤代烃或低级醇中的一种或多种,低级酮、低级醚、卤代烃或低级醇的碳原子数小于10,优选为丙酮、丁酮、2-戊酮、苯丙酮、甲醚、甲乙醚、乙醚、正丙醚、正丁醚、甲丁醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇,卤代烃为碳原子数小于10的液体溶剂,酸是盐酸或硫酸,参与水解脱保护反应的中间体格式物、酸的摩尔比为1:0.1~2,反应温度为0℃~80℃,反应时间为5~20h。
本发明的水解脱保护反应也可以按照申请号为201010123171.5,授权公告号为CN 101851263B的中国专利公开的水解反应的步骤来进行,把其中的化合物4换成本发明的化合物Ⅴ就可以达到制备化合物Ⅰ的目的。
化学反应原理是:
其中,R为a-OH或β-OH;R1为CH3,CH2OCO(CH2)nCH3,n≥0;R2为CH3;R3为NNHCOO(CH2)nCH3,n≥0,优选为0,1。
本发明的有益效果是,
1.所用原料,即化合物Ⅱ和化合物Ⅲ是甾体化合物常见中间体,有多家公司生产,如湖南诺凯生物医药有限公司,易于获取;同时没有昂贵辅料。
2.工艺简洁,可行性高,操作性强,各步反应均无非常苛刻的反应条件。
3.催化剂的使用,使得副反应大大减少,提高了收率和质量。
4.更换酮基保护剂并且使用铜镁格氏试剂进行1,4加成,致使能在低温情况下就获得了16β-甲基,且收率高,不影响3位及其他位置酮基,副反应极少,缩短了反应的时间,提高了经济效益,Ngampong Kongkathip等做的该步格式要在60℃反应72h,收率仅72%,其他专利格式也均在60℃以上反应,收率也均只有70%左右。
5.本发明的化合物是一种倍他米松类药物的关键中间体,用于制备临床上常用的糖皮质激素倍他米松类药物,例如:倍他米松,倍他米松磷酸钠,倍他米松醋酸酯等。
具体实施方式
实施例1
磺化消除反应
投入50 ml丙酮和200 ml吡啶,搅拌,氮气保护,接着投入50 g化合物Ⅱ(16a,17-环氧-11a-羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮),降温至-10℃以下,滴加80 ml甲烷磺酰氯,整个滴加过程中,保持反应液温度不超过-10℃。滴加结束后,于-10℃恒温反应5小时,反应完全后,将反应液慢慢滴加至由1000 ml水和200 ml浓盐酸组成的混合溶液中,滴加结束后,于0℃恒温搅拌4小时,过滤得类白色固体,将之投入300 ml醋酸中,接着投入60 g醋酸钾和3 g氯化镁升温至80℃反应2 h,反应完全后将反应液慢慢滴加1200 ml水中,搅拌1h,过滤, 烘干,得化合物Ⅲ45.7 g,摩尔收率96.8%,HPLC显示副产物△1,4,11(12)占总产物的比为0.82%。
酮基保护反应
投160 ml N,N二甲基甲酰胺,搅拌投入40 g上步产物化合物Ⅲ,28 g肼基甲酸甲酯,紧接着投入0.6 ml浓硫酸和40 ml N,N二甲基甲酰胺混合溶液。于20-22℃恒温搅拌5小时,完全反应。慢慢加入40w水析,搅拌分散。过滤烘干,得化合物Ⅳ48 g,摩尔收率98%。
格式反应
投135 ml四氢呋喃,搅拌下加入7 g镁屑、0.01 g碘,通氯甲烷气体至镁屑。全部溶清,整个过程控制氯甲烷气体流量使体系温度在40~60℃。停通氯甲烷,通氮气保护下升温常压蒸馏至内温至80℃(回收的四氢呋喃套用)氮气保护下降至室温待用。另投160 ml四氢呋喃,搅拌下加入50 g上步产物化合物Ⅳ,2.4 g氯化亚铜。通氮气保护,降温至-15℃。滴加上述已经制备好格式试剂,滴加过程中控制温度小于-10℃。滴加反应1 h,反应完全。缓慢滴入2W自来水中止反应。静置分层;水层用50 ml四氢呋喃提取。合并所有四氢呋喃减压浓缩至渐干。加入500 ml水水析搅拌分散。过滤烘干。得化合物Ⅴ49.8 g,摩尔收率95.7%。
水解脱保护反应
投入160 ml丙酮,控温至25℃,搅拌加入40 g上步产物化合物Ⅴ,慢慢滴加10 ml浓盐酸,整个过程控制内温不超过30℃,室温搅拌10 h,反应完全,停止搅拌,将反应液慢慢加入到预先配好并冷至-2~0℃的水析液(1200 ml水,240 g氯化钠和108 ml浓氨水),期间温度不超过10℃,最终PH值应为8-8.5,根据情况适当补加氨水,于0℃搅拌1小时,停止搅拌,0℃静置1小时。过滤,滤饼用冰水洗至中性,抽干,干燥得17a-羟基-16β-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮粗品30 g,将之投入240 ml 无水甲醇,60 ml二氯甲烷中,搅拌升温至回流,溶清后加入3 g活性碳,回流30分钟,降温至不回流,过滤,滤液减压浓缩至小体积。用60 ml甲醇分两次带。降温至0℃以下,静置结晶4小时,抽滤,滤饼少量预先冷至0℃的甲醇润洗,干燥得17a-羟基-16β-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮成品25.5 g。摩尔收率77.3%。
实施例2
磺化消除反应
投入80 ml正丁醚和25 g咪唑,搅拌,氮气保护,接着投入50 g化合物Ⅱ,结构式为
其中,R为β-OH;R1为CH2COOCH2CH3;
降温至20℃以下,加入30 g对甲苯磺酰氯,整个加入过程中,保持反应液温度不超过20℃。加入结束后,于10℃恒温反应7小时,反应完全后,将反应液慢慢滴加至由1000 ml水和200 ml浓盐酸组成的混合溶液中,滴加结束后,于0℃恒温搅拌4小时,过滤得类白色固体,将之投入300 ml甲酸中,接着投入50 g碳酸钠和3.3 g氯化钙升温至60℃反应4 h,反应完全后将反应液慢慢滴加1200 ml水中,搅拌1 h,过滤, 烘干,得化合物Ⅲ45 g,摩尔收率94.3%,副产物△1,4,11(12)占总产物的重量比为0.87%。
酮基保护反应
投160 ml冰醋酸,搅拌投入40 g上步产物化合物Ⅲ,42 g肼基甲酸乙酯,紧接着投入0.09 ml浓盐酸和40 mlN,N二甲基乙酰胺混合溶液。于10-12℃恒温搅拌9小时,完全反应。慢慢加入40w水析,搅拌分散。过滤烘干,得化合物Ⅳ49.4 g,摩尔收率98.2%。
格式反应
投135 ml乙醚,搅拌下加入4.4g锂、0.01g 碘,通溴甲烷气体至锂屑。全部溶清,整个过程控制溴甲烷气体流量使体系温度在0~15℃。停通溴甲烷,通氮气保护下降至室温待用。另投160 ml甲苯,搅拌下加入45 g上步产物化合物Ⅳ,0.16 g溴化亚铜。通氮气保护,降温至-15℃。滴加上述已经制备好格式试剂,滴加过程中控制温度小于10℃。滴加反应3 h,反应完全。缓慢滴入2W自来水中止反应。静置分层;水层用45 ml乙醚提取。合并所有油层减压浓缩至渐干。加入450 ml水水析搅拌分散。过滤烘干。得化合物Ⅴ44 g,摩尔收率94.7%。
水解脱保护反应
投入180 ml乙醚,控温至25℃,搅拌加入45 g上步产物化合物Ⅴ,慢慢滴加5 ml质量分数为70%的硫酸,整个过程控制温度为50℃,室温搅拌6 h,反应完全,停止搅拌,将反应液慢慢加入到预先配好并冷至-2~0℃的水析液(1400 ml水,260 g氯化钠和118 ml浓氨水),期间温度不超过10℃,最终PH值应为8-8.5,根据情况适当补加氨水,于0℃搅拌1小时,停止搅拌,0℃静置1小时。过滤,滤饼用冰水洗至中性,抽干,干燥得17a -羟基-16β-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮粗品34 g,将之投入270 ml无水甲醇,68 ml二氯甲烷中,搅拌升温至回流,溶清后加入3.5 g活性碳,回流30分钟,降温至不回流,过滤,滤液减压浓缩至小体积。用70 ml甲醇分两次带。降温至0℃以下,静置结晶4小时,抽滤,滤饼少量预先冷至0℃的甲醇润洗,干燥得17a-羟基-16β-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮成品29.1 g,摩尔收率80.7%。
虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明,但是本领域熟练技术人员应当理解,可以对所述方法和方案进行多种修改、重组、改变、变型、替换、删除或者添加,这并不背离本发明的精神和范围。例如:把实施例1的磺化消除反应和实施例2的酮基保护反应、格式反应和水解脱保护反应组成新的实施例3等。