CN103819495A - 倍他米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种倍他米松中间体的制备方法，该方法以镁粒为原料，在适量碘粒为催化剂的参与下与卤甲烷气体反应制取高纯度的格氏试剂甲基卤化镁，优选为CH3MgBr，在化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3，20-二乙二醇缩酮(I)中引入甲基制备倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3，20-二乙二醇缩酮(II)。本发明方法提高了甲基溴化镁和倍他米松中间体(II)的纯度，显著降低了溴甲烷气体的消耗量，极大的提高了反应的安全性并减少了环境污染。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种改进的倍他米松中间体的制备方法。
背景技术
在激素类药物倍他米松及其类似物的合成过程中，格氏试剂甲基溴化镁(CH3MgBr)是在适量碘粒为催化剂的参与下与溴甲烷气体反应制取的，用化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3，20-二乙二醇缩酮(I)中引入甲基制备倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3，20-二乙二醇缩酮(II)，其反应过程如下：
然而，现有技术中格氏试剂甲基溴化镁在工业制备的过程中，出现以下常见的缺陷：反应启动后反应剧烈致使内部压力突然上升以至于喷料，生产极不安全；Mg带或Mg屑常常出现包裹现象，致使反应不完全，或者由于剧烈反应而采用冷却剂冷却时出现反应猝灭，无法使反应继续，直接导致所获得的甲基溴化镁的纯度和收率都不高，进而导致后续的倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3，20-二乙二醇缩酮(II)的纯度和收率降低，且纯化处理繁琐；而且溴甲烷气体利用率低(现有技术中的溴甲烷气体的利用率仅为40～50％)，消耗大，反应时间长，能源消耗高。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中所存在的问题，提供一种高安全性的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，并且通过该方法能够得到高纯度的甲基溴化镁试剂和甲基氯化镁，采用该格氏试剂向化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)中引入甲基制备倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)的过程中能减少副产物的发生，并获得高纯度的5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，在20-80℃的温度下，在惰性气体保护下，在以四氢呋喃为溶剂的反应釜中，首先加入镁粒和作为催化剂的碘反应以激活镁粒，然后采用少量多次法先通入少量卤代烷气体引发格氏反应，等格氏反应引发后再将剩余的卤代烷气体在一定时间内通入，之后回流反应至镁粒全溶，浓缩后自然降至室温获得所述格氏试剂甲基卤化镁；其中先通入的少量卤代烷气体占卤代烷气体总量的重量百分比为2～4％。
上述工业制备格氏试剂甲基卤化镁的反应过程如下：
I2+Mg→MgI2，CH3-X+MgI2→CH3MgX+I2，其中X代表Cl或Br。
本发明之所以先通入的少量卤代烷气体的重量百分比为2～4％，其作用或者带来的好处是：对反应起到引发作用，并有利于反应的安全、平稳进行，能够控制反应的进程，防止因通入过量卤代烷气体使反应被剧烈引发，温度急速上升，物料中积累大量的能量，这样的情况不利于控制反应，轻则使物料冲料，重则会因反应釜中压力上升到超过一定界限后引发爆炸，充满了不安全因素，所以为了使反应安全平稳的进行，需要以少量多次的方法加入卤代烷气体；而通入的卤代烷量过低，则会使反应引发减缓，甚至不能引发反应，这样则会耽误生产，增加因引发时间延长而带来的生产成本的增加。
优选的，所述卤代烷为溴甲烷或氯甲烷。
优选的，所述惰性气体为氮气。
优选的，所述格氏反应的温度为20-80℃；优选为30-60℃。
优选的，先通入少量卤代烷气体时采用缓慢通入法，将少量卤代烷气体缓慢通入时的气体流速为0.1～1kg/min。
优选的，将剩余的卤代烷气体在一定的时间内通入的时间为5-10h。
优选的，所述碘所加入的质量为镁粒质量的0.2～0.6％。
优选的，所述卤代烷与镁粒的质量比为1：0.2～1：0.5。
优选的，所述回流反应的温度为20-90℃；优选为60-90℃。
优选的，通少量卤代烷气体前先采用惰性气体置换多次。
上述制备格氏试剂甲基卤化镁所用的设备为反应釜，该设备必须具有良好的气密性，在惰性气体(如氮气)置换三次后，能够很好的隔绝空气、水、醇等一切对格氏反应有影响的气体或液体进入设备中。
一种倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)的工业制备方法，在惰性气体保护下，将5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入到采用上述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法所获得的的甲基卤化镁中，在一定温度下反应至化合物(I)反应完全后，水解后获得所述5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)。
优选的，制备5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)的反应温度范围为60～90℃，反应时间为8～14h。
本发明采用上述的工业制备方法所获得的甲基溴化镁纯度能达到99％以上，采用该甲基溴化镁制备获得的倍他米松中间体化学物(II)纯度也能达到93％以上，并可直接转入下一步反应。
本发明的格氏试剂甲基溴化镁的制备是在一定温度下，在以四氢呋喃为溶剂的反应釜中，用碘作为催化剂首先与镁粒进行反应，激活镁粒，然后采用少量多次法通入溴甲烷引发格氏反应，等格氏反应被引发后再将剩余的溴甲烷气体在一定时间内通入，制备格氏试剂，等格氏试剂制备好后，浓缩格氏试剂，将体系内的四氢呋喃浓缩出一部分，以提高体系内格氏试剂的浓度。然后将化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入到上述已浓缩后的格氏试剂中，在一定温度下反应一定时间至原料点反应完后，缓慢水析即可制备出高纯度5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)，并且本发明通过少量多次法通入溴甲烷来观察是否引发格氏反应的方法能够避免连续法通入溴甲烷带来的不安全因素，如：使反应突然被剧烈引发，不能控制，并且可能会使反应釜压力骤然提高，甚至超过反应釜承受压力从而带来更大危险；并且这种方法能够最大限度的利用溴甲烷气体，使之完全反应，避免了环境污染，通过浓缩制备好的格氏试剂，提高了格氏试剂的纯度，加快了制备5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)化合物的过程，降低了能耗，并且还能得到高纯度的化合物(II)。
本发明的工业制备方法能够得到高纯度的甲基溴化镁或甲基氯化镁和倍他米松中间体化合物(II)，并且能够最大限度的利用溴甲烷气体或氯甲烷气体，能够减少反应时间，回收回来的四氢呋喃经检测合格后可以重复利用，提高了溶剂的利用率，节约了生产成本，减少了环境污染，也降低了能耗。本发明通过先通入一定体积的少量溴甲烷气体或氯甲烷气体能够控制反应并使反应不会突然被剧烈引发，并且能够控制反应釜压力骤然提高，以至于超过反应釜承受压力。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的保护范围。
实施例1
在2000ml四颈烧瓶中，加入1200ml四氢呋哺、58g镁粒、0.2g碘粒后，氮气置换两次；控温40～45℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体5g(气体流速为0.1～0.5kg/min)，引发格氏反应后，在此温度下，用约12h将剩余220g溴甲烷气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.4％，然后缓慢将150g化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入烧瓶中，氮气置换2次后，升温至60～90℃回流反应15h后，HPLC检测化学物(I)小于1％，产物5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)含量为94.5％，反应结束后，将物料倾入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得5-孕甾烯-163-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)可直接转入下一步反应。
本实施例的投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例2
2000ml四颈烧瓶中，加入800ml四氢呋喃、100g镁粒、0.6g碘粒后，氮气置换两次；控温30～40℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体8g(气体流速为0.6～1kg/min)，引发格氏反应后，在此温度下，用约12h将剩余217g溴甲烷气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.3％，然后缓慢将150g化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入烧瓶中，氮气置换2次后，升温至60～90℃回流反应15h后，HPLC检测化学物(I)小于1％，产物5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(Ⅱ)含量为94.1％，反应结束后，将物料倾入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得5-孕甾烯-16β3-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)可直接转入下一步反应。
本实施例的投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例3
在2000L反应釜中，加入1200L、58kg镁粒、0.2kg碘粒后，氮气置换两次；控温45～50℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体5kg(气体流速为0.5～0.7kg/min)，引发格氏反应后，在此温度下，用约12h将剩余220kg溴甲烷气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.2％，然后缓慢将150kg化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入烧瓶中，氮气置换2次后，升温至60～90℃回流反应15h后，HPLC检测化学物(I)小于1％，产物5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)含量为93.5％，反应结束后，将物料倾入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)可直接转入下一步反应。
本实施例的投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例4
在2000L反应釜中，加入1200L四氢呋喃、100kg镁粒、0.2kg碘粒后，氮气置换两次；控温50～60℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体5kg(气体流速为0.4～0.6kg/min)，引发格氏反应后，在此温度下，用约12h将剩余220kg溴甲烷气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.2％，然后缓慢将150kg化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入烧瓶中，氮气置换2次后，升温至60～90℃回流反应15h后，HPLC检测化学物(I)小于1％，产物5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)含量为93.8％，反应结束后，将物料倾入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)可直接转入下一步反应。
本实施例的投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例5
在2000L反应釜中，加入800L四氢呋喃、58kg镁粒、0.2kg碘粒后，氮气置换两次；控温40～45℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体8kg(气体流速为0.4～0.8kg/min)，引发格氏反应后，在此温度下，用约12h将剩余的217kg溴甲烷气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.4％，然后缓慢将150kg化合物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入烧瓶中，氮气置换2次后，升温至60～90℃回流反应15h后，HPLC检测化学物(I)小于1％，产物5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)含量为94.1％，反应结束后，将物料倾入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)可直接转入下一步反应。
本实施例的投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例6
采用实施例5的方法制备获得甲基溴化镁和化合物(II)，其投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例7
采用实施例5的方法制备获得甲基溴化镁和化合物(II)，其投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
实施例8
采用实施例5的方法制备获得甲基溴化镁和化合物(II)，其投料数据和溴甲烷用量以及甲基溴化镁和化合物(II)的检测结果如表1所示。
表1
由表1可知，本发明采用上述的工业制备方法所获得的甲基溴化镁纯度能达到99％以上，采用该甲基溴化镁制备获得的倍他米松中间体化学物(II)纯度也能达到93％以上，并可直接转入下一步反应。
本发明的工业制备方法能够得到高纯度的甲基溴化镁和倍他米松中间体化合物(II)，并且能够最大限度的利用溴甲烷气体(利用率达到65～75％)，能够减少反应时间，回收回来的四氢呋喃经检测合格后可以重复利用，提高了溶剂的利用率，节约了生产成本，减少了环境污染，也降低了能耗。本发明通过先通入一定体积的少量溴甲烷气体或氯甲烷气体能够控制反应并使反应不会突然被剧烈引发，并且能够控制反应釜压力骤然提高，不至于超过反应釜承受压力。
实施例9
采用实施例1的方法制备甲基氯化镁和化合物(II)，除了原料中的氯甲烷替代溴甲烷外其他不变，其投料数据和氯甲烷用量以及甲基氯化镁和化合物(II)的检测结果如表2所示。
实施例10
采用实施例5的方法制备甲基氯化镁和化合物(II)，除了原料中的氯甲烷替代溴甲烷外其他不变，其投料数据和氯甲烷用量以及甲基氯化镁和化合物(II)的检测结果如表2所示。
表2
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，在20-80℃的温度下，在惰性气体保护下，在以四氢呋喃为溶剂的反应釜中，首先加入镁粒和作为催化剂的碘反应以激活镁粒，然后采用少量多次法先通入少量卤代烷气体引发格氏反应，等格氏反应引发后再将剩余的卤代烷气体在一定时间内通入，之后回流反应至镁粒全溶，浓缩后自然降至室温获得所述格氏试剂甲基卤化镁；其中先通入的少量卤代烷气体占卤代烷气体总量的重量百分比为2～4％。
2.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，所述工业制备格氏试剂甲基卤化镁的反应过程如下：
I2+Mg→MgI2，CH3-X+MgI2→CH3MgX+I2，其中X代表Cl或Br。
3.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，所述卤代烷为溴甲烷或氯甲烷；所述惰性气体为氮气。
4.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，所述格氏反应的温度为20-80℃；所述回流反应的温度为20-90℃。
5.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，先通入少量卤代烷气体时采用缓慢通入法，将少量卤代烷气体缓慢通入时的气体流速为0.1～1kg/min。
6.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，将剩余的卤代烷气体在一定的时间内通入的时间为5-10h。
7.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，所述碘所加入的质量为镁粒质量的0.2～0.6％；所述卤代烷与镁粒的质量比为1：0.2～1：0.5。
8.如权利要求1所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法，其特征在于，通少量卤代烷气体前先采用惰性气体置换多次，以很好的隔绝空气、水或醇进入反应釜对格氏反应产生影响。
9.一种倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)的工业制备方法，在惰性气体保护下，将5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3,20-二乙二醇缩酮(I)投入到采用权利要求1-8任一所述的格氏试剂甲基卤化镁的工业制备方法所获得的的甲基卤化镁中，在一定温度下反应至化合物(I)反应完全后，水解后获得所述5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3,20-二乙二醇缩酮(II)。
10.如权利要求9所述的倍他米松中间体5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3，20-二乙二醇缩酮(II)的工业制备方法，其特征在于，制备5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羟基-3，20-二乙二醇缩酮(II)的反应温度范围为60～90℃，反应时间为8～14h。
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