CN102285955B - 一种α-生育酚乙酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种α-生育酚乙酸酯的制备方法，该方法是原料三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应的方法，本发明的催化剂为浓硫酸和1-丁基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐、或浓硫酸和1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺。本发明方法包括先进行缩合反应制备α--生育酚粗品，再对其进行酯化两大步骤。本发明可大幅度减少生产过程中催化剂的加入量，简化催化剂的回收利用操作程序，同时反映体系中的物质对反应器的腐蚀性低，避免产生含有卤离子、锌离子、铁离子废水的产生，生产条件温和，催化剂套用率高，因此本发明具有综合成本显著降低的优点。

Description

一种α-生育酚乙酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及制备α-生育酚乙酸酯的方法。

背景技术

维生素E又名生育酚，具有抗氧化的作用，它对人体的生殖功能、脂质代谢都有重要影响，维生素E缺乏将引起相关疾病。其中，α-生育酚是自然界中分布较广泛、活性最高的维生素E的一种形式。由于仅靠天然α-生育酚还远不能满足需要，故有相当一部分通过人工合成；且在大多数情况下还要将其酯化，以制成更稳定、抗氧化性更强的α-生育酚乙酸酯。现有的人工合成方法是，在缩合剂的催化作用下，让三甲基氢醌（C₉H₁₂O₂）和异植物醇（C₂₀H₄₀O）进行缩合反应以先制得粗品，然后将粗品酯化而得到成品α-生育酚乙酸酯。现有技术中让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应的催化剂很多，已广泛应用于工业生产中的有溴化锌、氯化锌或三氯化铁等路易斯酸。这些催化剂具有反应条件温和的优点；但却存在催化剂用量较大（以三甲基氢醌为准，用质量相比，这些催化剂的用量是三甲基氢醌的1～1.2倍），催化剂的回收比较困难，对设备腐蚀严重，环境污染比较大之不足。将催化剂改用三氟化硼之后，能够克服上述催化剂的部分不足，然而，三氟化硼对设备仍然有较强的腐蚀作用，且在对产品提纯的要求较高、较严格，否则，残存的三氟化硼将对产品带来毒副作用。

发明内容

本发明的目的是，提供一种催化剂使用量较少、且易于回收套用，能降低催化剂对生产设备的腐蚀程度，对环境污染较小，且不会给产品带来毒副作用的α-生育酚乙酸酯的制备方法。

为实现所述发明目的，提供这样一种α-生育酚乙酸酯的制备方法，它与现有技术相同的方面是，该方法是用催化剂促使原料三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应的方法，其改进之处是，所述催化剂为浓硫酸和胺类离子液体，其中的胺类离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐或1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺；该方法步骤如下：

（1）在0℃及搅拌状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸C_2～4烷酯中，以制备反应溶剂；其中，乙酸C_2～4烷酯的纯度均为99.5％；加入浓硫酸的量与所述反应溶剂总量的体积比为0.2～0.3∶5；

（2）将三甲基氢醌溶解于步骤（1）的反应溶剂中；待三甲基氢醌完全溶解后，再加入胺类离子液体，并充分混合；其中，三甲基氢醌∶反应溶剂＝1g∶20mL，胺类离子液体的质量为三甲基氢醌质量的0.5～0.8倍；

（3）将异植物醇缓慢加入步骤（2）所得混合液中，2小时滴加完成；其中，异植物醇与三甲基氢醌的质量比为2～2.5；此后将温度从0℃升至40～70℃，并在保温状态反应三个小时； 

（4）将步骤（3）的所得混合液降低到常温下后静置、分层，然后将下层液体分出待处理；上层液体经减压蒸馏后，加入石油醚；又静置、分层后，再将上层石油醚相减压蒸馏以蒸出石油醚，并得含α--生育酚粗品的溶液；

（5）在步骤（4）所得溶液中依次加入硼氢化钠、碱金属乙酸盐、乙酸酐，然后将温度从常温升高到110～140℃，并在保温状态反应三个小时，以得α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，以三甲基氢醌为参照，每1g三甲基氢醌配加硼氢化钠0.1～0.2g，碱金属乙酸盐0.01～0.02g，乙酸酐2～3g；所述碱金属乙酸盐为无水乙酸钠或无水乙酸钾；

在步骤（1）至步骤（5）的过程，均在氮气保护状态下进行；

（6）将步骤（5）最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到α-生育酚乙酸酯。

从方案中可以看出，本发明采用浓硫酸和胺类离子液体的催化剂体系，与现有技术中用溴化锌、氯化锌或三氯化铁作催化剂的技术相比较，催化剂其用量较少；加之没有采用上述现有催化剂和三氟化硼等的原因，本发明对反应器腐蚀程度也极大地减小了；由于废水中已经没有了氯离子、铁离子或锌离子等，且由于胺类离子液体具有无味、不燃，其蒸汽压极低，可减少因挥发降低对环境的污染，对废水处理的费用也大大降低。尤其是没有用三氟化硼，给产品带来毒副作用的可能也不存在。另外，由于在回收胺类离子液体时，仅仅只采用减压蒸馏的简单工艺即可，所以，本发明还具备回收容易，能方便循环套用胺类离子液体的优点。简言之，本发明具备催化剂使用量较少、且易于回收套用，能降低催化剂对生产设备的腐蚀程度，对环境污染较小，且不会给产品带来毒副作用的α-生育酚乙酸酯的制备方法。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

一种α-生育酚乙酸酯的制备方法，该方法是用催化剂促使原料三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应的方法，本发明中，所述催化剂为浓硫酸（H₂SO₄）和胺类离子液体，其中的胺类离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐（[Bmim]Tf₂N）或1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺（C₆H₁₁N₂·C₂F₆NO₄S₂）；该方法步骤如下：

（1）在0℃及搅拌状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸C_2～4烷酯中，以制备反应溶剂；其中，乙酸C_2～4烷酯的纯度均为99.5％；加入浓硫酸的量与所述反应溶剂总量的体积比为0.2～0.3∶5；

本领域技术人员清楚，浓硫酸的浓度为18.4mol/L（或质量浓度98％）。

将浓硫酸先与乙酸C_2～4烷酯充分混合，且是在0℃及搅拌下缓慢加入浓硫酸，能够减少浓硫酸引起的局部碳化的现象，从而保证产品的色度。故，所述“缓慢”的速率或加完浓硫酸的时间，应当以满足实际产品的色度要求为准。

在本步骤（1）中，乙酸C_2～4烷酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯5种乙酸酯，它们在反应体系中均起溶解三甲基氢醌的作用。选用这几种乙酸酯作为溶剂，是因为它们对三甲基氢醌具有较好的溶解效果，同时毒性很低。

（2）将三甲基氢醌溶解于步骤（1）的反应溶剂中；待三甲基氢醌完全溶解后，再加入胺类离子液体，并充分混合；其中，三甲基氢醌∶反应溶剂＝1g∶20mL，胺类离子液体的质量为三甲基氢醌质量的0.5～0.8倍；

（3）将异植物醇缓慢加入步骤（2）所得混合液中，2小时滴加完成；其中，异植物醇与三甲基氢醌的质量比为2～2.5；此后将温度从0℃升至40～70℃，并在保温状态反应三个小时（本领域技术人员清楚，在升温过程中，应当保证反应正常进行、并取得最佳效果。例如，要避免升温过快而导致的副产物生成和/或局部温度升高而引起产品碳化严重等——下同。本步骤的升温速度在10℃/min左右为宜）；

（4）将步骤（3）的所得混合液降低到常温下后静置、分层，然后将下层液体分出待处理（另外处理该下层液体的方法是，将其减压蒸馏，待蒸馏其中的出水分后，剩余的即为胺类离子液体，然后可将胺类离子液体循环套用）；上层液体经减压蒸馏后，加入石油醚（加入石油醚的目的是为提取生成的α-生育酚，因此应以提取完全为衡量标准。石油醚最好分次加入，上一次加入后，静置、分液，向下层溶液再加入石油醚，再静置、分液，将所有石油醚相合并，直至上次石油醚相澄清，本例中，以三甲基氢醌为准，1g三甲基氢醌加入石油醚的量为16mL，分四次加入）；又静置、分层后，再将上层石油醚相减压蒸馏以蒸出石油醚，并得含α--生育酚粗品的溶液；

（5）在步骤（4）所得溶液中依次加入硼氢化钠（NaBH₄）、碱金属乙酸盐、乙酸酐［(CH₃CO)₂O］，然后将温度从常温升高到110～140℃（升温速度在10℃/min左右），并在保温状态反应三个小时，以得α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，以三甲基氢醌为参照，每1g三甲基氢醌配加硼氢化钠0.1～0.2g，碱金属乙酸盐0.01～0.02g，乙酸酐2～3g；碱金属乙酸盐为无水乙酸钠、或无水乙酸钾；

在步骤（1）至步骤（5）的过程，均在氮气保护状态下进行；

（6）将步骤（5）最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到α-生育酚乙酸酯。

披露至此，对本领域技术人员而言，结合对本发明优越性的理解，已经能够实现本发明了。步骤（6）所述的“分离、提纯”也可以用本领域技术人员熟知的方法来实施。为帮助水平比本领域技术人员低一些的技术人员也能够实施所述“分离、提纯”。再将在本具体实施方式中，步骤（6）的分离、提纯过程的步骤披露如下：

（6-1）将步骤（5）最后所得的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸酐；

（6-2）在回收了乙酸酐后的混合液中加入石油醚［此时石油醚的加入目的与步骤（4）相同，为提取生育酚乙酸酯，操作方式相同，此次加入量为1g三甲基氢醌加入石油醚为18mL，分四次加入］进行萃取，静置、分层后，将其下层作为弃除的待处理废液； 

（6-3）在步骤（6-2）所得原上层石油醚相中，加入水与甲醇（CH₃OH）的体积比为1:3的甲醇溶液进行洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇（用减压蒸馏方式回收）；

（6-4）在步骤（6-3）所得原上层石油醚相中，入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（6-5）将步骤（6-4）所得原上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，即得到α-生育酚乙酸酯。

本发明通过了实验室验证，验证结果分别见“催化剂为浓H₂SO₄和[Bmim]Tf₂N的验证表”和“催化剂为浓H₂SO₄和C₆H₁₁N₂·C₂F₆NO₄S₂的验证表”。

验证时各例所用三甲基氢醌均取2.5g，乙酸C_2～4烷酯为乙酸乙酯，其余原料、溶剂、化学药品等均根据具体实施方式各步骤中的配比选用。验证表中省略写单一固定配比的原料、溶剂、化学药品——例如，根据步骤（2）中的三甲基氢醌∶反应溶剂＝1g∶20mL，其反应溶剂的总量为50 mL就省略写了；而仅仅写出配比有数值范围的原料、化学药品。另外，还随机选择了验证表中第2例、第8例，除加入的胺类离子液体为循环套用的之外，其余原料、溶剂、化学药品的配比等均相同地重复试验了四次，以验证循环套用回收的胺类离子液体对效果的影响。

各例试验结束后，用气相色谱仪（型号为GC1100）检测生成的α-生育酚乙酸酯，并根据原料三甲基氢醌和异植物醇的用量计算α-生育酚乙酸酯的产率；纯度则根据α-生育酚乙酸酯的检出量与实际得到维生素E乙酸酯的产量，经相比较后计算出来的。

催化剂为浓H₂SO₄和[Bmim]Tf₂N的验证表：

催化剂为浓H₂SO₄和C₆H₁₁N₂·C₂F₆NO₄S₂的验证表：

循环套用回收的胺类离子液体对效果影响的验证表：

 

为考察不同乙酸C_2～4烷酯对反应的影响，选取第2例和第8例，除乙酸C_2～4烷酯不同，其余原料、溶剂、化学药品的配比等均相同进行验证，验证表如下：

从验证表中可以看出，经本发明方法制备α-生育酚乙酸酯，除具备在有益效果中所说具备催化剂使用量较少、且易于回收套用，能降低催化剂对生产设备的腐蚀程度，对环境污染较小，且不会给产品带来毒副作用的优点之外，还具备操作条件温和、操作简单、产率和纯度均较高的优点。

从循环套用回收的胺类离子液体对效果影响的验证表中还可以看出，对于在后续酯化步骤中采用本发明所限定参数的（验证例2、验证例8），在循环套用一次情况下，其产品的产率和纯度均看不出有变化；在循环套用四次情况下，其产品的产率和纯度的降低也相当小。故从可循环套用回收的胺类离子液体的情况看，本发明中催化剂的总成本也较低。

Claims (2)

1.一种α-生育酚乙酸酯的制备方法，该方法是用催化剂促使原料三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应的方法，其特征在于，所述催化剂为浓硫酸和胺类离子液体，其中的胺类离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐或1-乙基-3-甲基咪唑啉双(三氟甲基磺酰基)亚胺；该方法步骤如下：

（1）在0℃及搅拌状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸C_2～4烷酯中，以制备反应溶剂；其中，乙酸C_2～4烷酯的纯度均为99.5％；加入浓硫酸的量与所述反应溶剂总量的体积比为0.2～0.3∶5；

（2）将三甲基氢醌溶解于步骤（1）的所述反应溶剂中；待三甲基氢醌完全溶解后，再加入所述胺类离子液体，并充分混合；其中，三甲基氢醌∶所述反应溶剂＝1g∶20mL，所述胺类离子液体的质量为三甲基氢醌质量的0.5～0.8倍；

（3）将异植物醇缓慢加入步骤（2）所得混合液中，2小时滴加完成；其中，异植物醇与三甲基氢醌的质量比为2～2.5；此后将温度从0℃升至40～70℃，并在保温状态反应三个小时； 

（4）将步骤（3）的所得混合液降低到常温下后静置、分层，然后将下层液体分出待处理；上层液体经减压蒸馏后，加入石油醚；又静置、分层后，再将上层石油醚相减压蒸馏以蒸出石油醚，并得含α--生育酚粗品的溶液；

（5）在步骤（4）所得溶液中依次加入硼氢化钠、碱金属乙酸盐、乙酸酐，然后将温度从常温升高到110～140℃，并在保温状态反应三个小时，以得α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，以所述三甲基氢醌为参照，每1g三甲基氢醌配加硼氢化钠0.1～0.2g，碱金属乙酸盐0.01～0.02g，乙酸酐2～3g；所述碱金属乙酸盐为无水乙酸钠或无水乙酸钾；

在所述步骤（1）至步骤（5）的过程，均在氮气保护状态下进行；

（6）将步骤（5）最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到α-生育酚乙酸酯。

2.根据权利要求1所述α-生育酚乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（6）所述的分离、提纯过程有如下步骤：

（6-1）将步骤（5）最后所得的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸酐；

（6-2）在回收了乙酸酐后的混合液中加入石油醚进行萃取，静置、分层后，将其下层作为弃除的待处理废液； 

（6-3）在步骤（6-2）所得原上层石油醚相中，加入水与甲醇的体积比为1:3的甲醇溶液进行洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇；

（6-4）在步骤（6-3）所得原上层石油醚相中，入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（6-5）将步骤（6-4）所得原上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得到α-生育酚乙酸酯。