CN102101853A - 一种消旋生育酚的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消旋生育酚的制备方法，采用金属盐酸盐MCl_n和金属单质M的混合体系作为异植物醇和三甲基氢醌缩合的催化体系，其中M选自锌、铜、铝、镁、锡、钛原子的一种，n表示金属原子M的化合价，选自1-4之间的一个整数。本发明原料易得，操作简单，而且可以很好的抑制生育酚被氧化，具有很好的应用前景，适于工业化大生产。

Description

一种消旋生育酚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种d，l-α-生育酚(消旋生育酚)的制备方法。特别涉及一种采用金属盐酸盐MCl_n/金属单质M的混合体系作为异植物醇和三甲基氢醌缩合的催化体系，制备消旋生育酚的方法。

背景技术

生育酚作为一种十分优良的抗氧化剂，在药品、食品、化妆品等行业有着广泛的用途。然而仅靠天然的生育酚远远不能够满足这个庞大的市场需求。过去几十年，化学工作者在如何有效制备消旋生育酚方面做出了巨大的努力。通常，通过异植物醇和三甲基氢醌的缩合来制备，其反应式如下：

而催化体系多数都是在布朗斯特酸或路易斯酸中选择。比如CN1108254公开了在三氟甲磺酸钪的存在下，异植物醇和三甲基氢醌发生缩合，得到消旋生育酚。CN1123278公开了使用氯化锌和浓盐酸作为催化体系发生缩合制备消旋生育酚。CN1253950公开了在三氟甲基磺酰基胺及其金属盐存在下，异植物醇和三甲基氢醌缩合来制备生育酚。CN1455775则公开了一种新的催化体系，将锌盐包涂在氧化铝-硅胶上，以提高催化效率。纵观这些研究，基本上都能够高产率的获得生育酚产品，但是每一种方法都还有不尽人意的地方。比如，有些方法使用的催化体系所用到的路易斯酸比较昂贵，或者需要对催化剂做一些诸如负载、包结等特殊处理，增加了工序；而且生育酚的特性决定了它非常容易被氧化而变质，因此如何在反应中保证生育酚不被氧化也是合成工艺中十分值得研究的课题。特别是，如果要获得药用注射级的生育酚，除了要获得高产率的产品以外，还要保证产品的质量能够达到注射用的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种消旋生育酚的制备方法。进一步地，还提供一种药用注射级的消旋生育酚的制备方法。

生育酚在制备的过程中非常容易被氧化，本发明人经过多次试验，意外发现在催化体系中添加金属单质可以有效的抑制生育酚被氧化的这种趋势。因此本发明采用金属盐酸盐MCl_n/金属单质M的混合体系作为异植物醇和三甲基氢醌缩合的催化体系，反应式如下：

M选自锌、铜、铝、镁、锡、钛原子的一种，n表示金属原子M的化合价，选自1-4之间的一个整数。

在这个催化体系中，金属盐酸盐主要起到催化反应的作用，加入金属单质的作用在于一方面在浓盐酸条件下可以部分生成其盐酸盐，进一步加强催化作用；另一方面由于金属单质的还原性可以抑制产品生育酚被氧化，提高收率。此催化剂不需进行特殊处理。

先将金属盐酸盐加入反应溶剂中，然后加入原料三甲基氢醌，慢慢滴加浓盐酸，待原料溶解后，开始滴加异植物醇，温度控制在40～60℃，反应4-8小时，加入金属单质，缓慢升温至50～80℃，反应2～4小时。反应结束后减压回收溶剂，浓缩物用石油醚溶解，加入蒸馏水静置分液，干燥后回收溶剂，得到生育酚粗品。

金属盐酸盐与三甲基氢醌的摩尔比为2∶3～3∶2，优选1∶1。金属单质与三甲基氢醌的摩尔比为1∶20～1∶5，优选1∶10。

三甲基氢酮与异植物醇的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.1。

反应溶剂一般是有机酸低级酯，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，更优选乙酸乙酯。

本发明使用的所有原材料都是常规使用的，均可从市场购得。

本发明还提供了消旋生育酚的纯化方法。为了得到注射级的消旋生育酚，我们还需对上述方法获得的消旋生育酚进行纯化，去除一些杂质及有机残留物质等，以达到注射用的要求。

本发明采用柱层析和高真空蒸馏相结合进行纯化。柱层析使用的填充剂可以是200-400目的硅胶、硅胶H、硅胶G、硅胶GF或100-300目的氧化铝。高真空蒸馏的真空度要求在20Pa以下。消旋生育酚粗品经过这两步纯化，纯度可达99％以上，且有机残留、色度、重金属残留、吸收系数等理化指标均能达到注射用的要求。

本发明采用气相色谱法检测产品纯度。

本发明的所述的制备方法不仅原料易得，价格便宜，操作简单，而且可以很好的抑制产品生育酚被氧化，所以这套催化体系具有很好的应用前景。适于工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。

实施例1 消旋生育酚的制备

在装有冷凝管、搅拌的2L三口瓶中加入乙酸乙酯500mL，开启搅拌，加入氯化锌136克(1.0mol)，待搅拌均匀后加入2，3，5-三甲基氢醌152克(1.0mol)，然后慢慢滴加浓盐酸15mL，待原料溶解后，开始滴加异植物醇300mL(1.1mol)，温度控制在40℃，反应5小时，加入锌粉6.5克(0.1mol)，缓慢升温至60℃反应2.5小时。反应结束后减压回收乙酸乙酯，浓缩物用500mL石油醚溶解，加入蒸馏水500mL静置分液，干燥后回收溶剂，得消旋生育酚粗品411克，收率110％。

实施例2 消旋生育酚的制备

在装有冷凝管、搅拌的2L三口瓶中加入乙酸乙酯500mL，开启搅拌，加入氯化铝88克(0.67mol)，待搅拌均匀后加入2，3，5-三甲基氢醌152克(1.0mol)，然后慢慢滴加浓盐酸15mL，待原料溶解后，开始滴加异植物醇270mL(1.0mol)，温度控制在40℃，反应6小时，加入铝屑5.4克(0.2mol)，缓慢升温至60℃反应3小时。反应结束后减压回收乙酸乙酯，浓缩物用500mL石油醚溶解，加入蒸馏水500mL静置分液，干燥后回收溶剂，得消旋生育酚粗品430克，收率115％。

实施例3 消旋生育酚的制备

在装有冷凝管、搅拌的2L三口瓶中加入乙酸乙酯500mL，开启搅拌，加入氯化锡283克(1.5mol)，待搅拌均匀后加入2，3，5-三甲基氢醌152克(1.0mol)，然后慢慢滴加浓盐酸15mL，待原料溶解后，开始滴加异植物醇400mL(1.5mol)，温度控制在40℃，反应6小时，加入锡粉6克(0.05mol)，缓慢升温至60℃反应3.5小时。反应结束后减压回收乙酸乙酯，浓缩物用500mL石油醚溶解，加入蒸馏水500mL静置分液，干燥后回收溶剂，得消旋生育酚粗品400克，收率107％。

实施例4消旋生育酚的纯化

将1.5公斤硅胶H填充于层析柱中，将生育酚粗品320克加入到层析柱上，梯度洗脱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯20∶1至5∶1。将纯化后的生育酚置于蒸馏瓶中，加热到180℃，用机械式油泵获得10Pa高真空，减压蒸馏2小时后，除去残留有机溶剂，获得高质量的消旋生育酚270克，精制收率85％。GC检测纯度99.11％，且有机残留、色度、重金属残留、吸收系数等理化指标均能达到注射剂的要求。

实施例5 消旋生育酚的纯化

将2.0公斤中性氧化铝填充于层析柱中，将生育酚粗300克品加入到层析柱上，梯度洗脱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯30∶1至10∶1。将纯化后的生育酚置于蒸馏瓶中，加热到180℃，用机械式油泵获得10Pa高真空，减压蒸馏2小时后，除去残留有机溶剂，获得高质量的消旋生育酚240克，精制收率80％。GC检测纯度99.05％，且有机残留、色度、重金属残留、吸收系数等理化指标均能达到注射剂的要求。

Claims (7)

1.一种d，1-α-生育酚的制备方法，其特征在于采用金属盐酸盐MCl_n和金属单质M的混合体系作为异植物醇和三甲基氢醌缩合的催化体系，其中M选自锌、铜、铝、镁、锡、钛原子的一种，n表示金属原子M的化合价，选自1-4之间的一个整数。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：先将金属盐酸盐加入反应溶剂中，然后加入三甲基氢醌，滴加浓盐酸，待原料溶解后，开始滴加异植物醇，温度控制在40～60℃，反应4～8小时，再加入金属单质，升温至50～80℃，反应2～4小时。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于金属盐酸盐与三甲基氢醌的摩尔比为2∶3～3∶2，金属单质与三甲基氢醌的摩尔比为1∶20～1∶5。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于金属盐酸盐与三甲基氢醌的摩尔比为1∶1，金属单质与三甲基氢醌的摩尔比为1∶10。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于三甲基氢醌与异植物醇的摩尔比为1∶1～1∶1.5。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于三甲基氢醌与异植物醇的摩尔比为1∶1～1∶1.1。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应溶剂为有机酸低级酯，选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯。

7.如权利要求2所述的制备方法，还包括柱层析和高真空蒸馏两步纯化过程，其中柱层析使用的填充剂选自200-400目的硅胶、硅胶H、硅胶G、硅胶GF或100-300目的氧化铝，高真空蒸馏的真空度在20Pa以下。