CN102964330A - α-生育酚及α-生育酚乙酸酯的制造方法 - Google Patents
α-生育酚及α-生育酚乙酸酯的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种着色杂质的生成少的α-生育酚的制造方法。通过在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中，在路易斯酸及金属锌的存在下进行2，3，5-三甲基氢醌与异植醇或植醇衍生物的缩合反应，可以得到高纯度、着色杂质少的α-生育酚。
Description
技术领域
本发明涉及α-生育酚及α-生育酚乙酸酯的制造方法。
背景技术
α-生育酚及其衍生物具有抗氧化作用，被广泛用于药品、食品、饲料等。作为α-生育酚的制造方法，已知有将2，3，5-三甲基氢醌与植醇衍生物或异植醇缩合的方法。例如专利文献1中公开了在碳酸酯、低级脂肪酸酯等溶剂中进行缩合反应的方法，专利文献2中公开了在氯化锌、氢卤酸及金属锌的存在下、在卤化低级脂肪族烃类溶剂中进行缩合反应的方法，专利文献3中公开了在卤化锌、水性质子酸及元素状金属的存在下、在能用水萃取或能与水混和的极性溶剂/水混合物中进行缩合反应的方法。
[专利文献1]日本特开平8-183079号公报
[专利文献2]日本特开昭60-64977号公报
[专利文献3]日本特开2001-261670号公报
发明内容
然而，本发明人等发现现有α-生育酚的制造方法在缩合反应时产生着色杂质，可能会影响最终产品的品质。因此，本发明的目的在于提供一种着色杂质的生成少的α-生育酚的制造方法。
为了实现上述目的，本发明人等反复深入研究，结果发现通过在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中，在路易斯酸及金属锌的存在下进行缩合反应，可以抑制着色杂质的生成，从而完成了本发明。
即，本发明的α-生育酚的制造方法的特征在于，包括下述步骤：
在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中，在路易斯酸及金属锌的存在下，进行2，3，5-三甲基氢醌与异植醇或下述式(III)表示的植醇衍生物的缩合反应，
[式中，L是指羟基、卤原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。]。通过在上述条件下进行缩合反应，可以抑制着色杂质的生成，而且可以以高纯度且高收率制造α-生育酚。
路易斯酸优选为卤化锌，缩合反应优选在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少1种以上的酸、特别是在盐酸或氢溴酸的存在下进行，溶剂为碳酸酯，优选为碳酸二乙酯。通过在上述条件下进行缩合反应，可以进一步抑制着色杂质的生成。
另外，本发明的α-生育酚乙酸酯的制造方法的特征在于，包括下述步骤：通过上述α-生育酚的制造方法制造α-生育酚的步骤；及将得到的α-生育酚进行乙酰化的步骤。通过将利用上述α-生育酚的制造方法得到的、着色杂质少的α-生育酚作为原料，可以减少α-生育酚乙酸酯中的着色杂质。
本发明的α-生育酚的制造方法可以抑制着色杂质的生成，而且可以以高纯度且高收率制造α-生育酚。同样地本发明的α-生育酚乙酸酯的制造方法可以抑制着色杂质的生成，而且可以以高纯度且高收率制造α-生育酚乙酸酯。
具体实施方式
[α-生育酚的制造方法]
本发明的α-生育酚(IV)的制造方法的特征在于，包括下述步骤：在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中，在路易斯酸及金属锌的存在下，进行2，3，5-三甲基氢醌(I)与异植醇(II)或植醇衍生物(III)的缩合反应。
[式中，L是指羟基、卤原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。]
2，3，5-三甲基氢醌、异植醇及植醇衍生物(III)可以为市售的产品，或者可以利用公知的方法由市售的化合物进行制造。
缩合反应中可以使用异植醇及植醇衍生物(III)中的任一种，但优选使用异植醇。异植醇或植醇衍生物(III)的量没有特别限制，相对于2，3，5-三甲基氢醌为0.9当量～1.1当量，优选为0.95当量～1.05当量，较优选为1.0当量～1.05当量。
作为碳酸酯，优选碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸丙烯酯(propylene carbonate)，较优选碳酸二乙酯。作为低级脂肪酸酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸叔戊酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸异丙酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、戊酸甲酯、异戊酸乙酯或新戊酸乙酯。使用的溶剂的量没有特别限制，相对于2，3，5-三甲基氢醌为0.1倍量～10倍量(w/w)，优选为0.5倍量～5倍量，较优选为1倍量～3倍量。
路易斯酸优选卤化锌。具体而言，优选氯化锌或溴化锌。路易斯酸的使用量没有特别限制，相对于2，3，5-三甲基氢醌为0.001当量～1.5当量，优选为0.005当量～1.0当量，较优选为0.4当量～0.9当量。
金属锌可以以粉末状、颗粒状、薄片状等各种形态使用。优选粉末状的金属锌即锌粉。金属锌的量没有特别限制，相对于2，3，5-三甲基氢醌优选为0.001当量～0.2当量，较优选为0.008当量～0.12当量。
上述缩合反应可以在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少1种以上的酸的存在下进行。酸的量没有特别限制，相对于2，3，5-三甲基氢醌为0.05当量～1.0当量，优选为0.05当量～0.5当量。优选在盐酸或氢溴酸的存在下进行上述缩合反应。
原料的投入顺序没有特别限制，优选预先将异植醇或植醇衍生物(III)之外的原料混合，向其中滴入异植醇或植醇衍生物(III)。作为其他优选的方案，向2，3，5-三甲基氢醌、溶剂及路易斯酸的混合物中滴入加入了金属锌及异植醇或植醇衍生物(III)、及根据需要的选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少1种以上的酸的混合物。异植醇或植醇衍生物(III)的滴入时间没有特别限制，为30分钟～10小时，优选为30分钟～7.5小时。滴入结束后的反应混合物的搅拌时间没有特别限制，为15分钟～10小时，优选为15分钟～4小时。滴入时及搅拌时的反应温度没有特别限制，为室温～碳酸酯的沸点，优选为30℃～60℃。
[α-生育酚乙酸酯的制造方法]
本发明的α-生育酚乙酸酯的制造方法的特征在于，包括下述步骤：通过上述α-生育酚的制造方法制造α-生育酚的步骤；及将得到的α-生育酚进行乙酰化的步骤。
乙酰化的步骤可以采用常用的乙酰化方法。作为乙酰化剂，可以使用乙酰氯、乙酸酐等，优选乙酸酐。乙酰化反应可以在甲苯等芳香族烃类溶剂、四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂等溶剂中进行，也可以不使用上述溶剂而以乙酰化剂作为溶剂进行反应。本步骤中，为了促进反应的进行，可以添加催化剂，通常加入酸或碱等作为催化剂。用作催化剂的酸可以使用盐酸、硫酸等无机酸，及氯化锌、溴化锌等路易斯酸，另外，作为用作催化剂的碱，可以使用三乙胺、吡啶等。特别优选使用氯化锌。进而，本步骤也可以在金属锌的存在下进行。
实施例
本实施例中，α-生育酚及α-生育酚乙酸酯的纯度利用气相色谱法(比较例1及实施例1～8、16)或高效液相色谱法(实施例12～14)测定。纯度是在色谱图中将α-生育酚或α-生育酚乙酸酯的峰面积除以全部峰的峰面积总和而得到的值。
气相色谱法：
柱：5％苯基聚硅亚苯基-硅氧烷(Phenyl polysilphenylene-siloxane)(内径0.32mm，长25m，膜厚0.25μm)
载气：He
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)
高效液相色谱法：
柱：ODS柱(Chemcopak 5C 18；内径4.6mm，长150mm；株式会社Chemco)
[比较例1]α-生育酚的制造
将2，3，5-三甲基氢醌(69.9g、459mmol)、氯化锌(43.0g、315mmol)与碳酸二乙酯(155.2g)混合，加入浓盐酸(7.5g、36％、74mmol)。在搅拌条件下、于50℃，经4小时滴入异植醇(142.2g、纯度98.5％、472mmol)，滴入结束后，搅拌1小时。向反应液中加入蒸馏水(20ml)，搅拌20分钟后，分液，用蒸馏水(100ml)洗涤有机层2次。将有机层减压浓缩，得到α-生育酚(195.8g、纯度95.8％、收率99.0％)。
[实施例1]α-生育酚的制造
将2，3，5-三甲基氢醌(69.9g、459mmol)、氯化锌(42.0g、308mmol)、锌粉(1.2g、18mmol)与碳酸二乙酯(155.2g)混合，加入浓盐酸(5.8g、36％、57mmol)。在搅拌条件下、于50℃，经3小时滴入异植醇(142.2g、纯度98.4％、472mmol)，滴入结束后，搅拌2小时。向反应液中加入蒸馏水(20ml)，搅拌20分钟后，分液，用温水(100ml)洗涤有机层2次。将有机层减压浓缩，得到α-生育酚(199.1g、纯度97.0％、收率97.7％)。
[实施例2]～[实施例7]α-生育酚的制造
与实施例1同样地在以下反应条件下得到α-生育酚。
[表1]
| 实施例 | 氯化锌(g) | 浓盐酸(g) | 纯度(％) | 收率(％) |
| 2 | 42 | 7.5 | 97.2 | 98.4 |
| 3 | 42 | 22.5 | 96.8 | 97.5 |
| 4 | 42 | 7.5 | 97.5 | 98.2 |
| 5 | 36.8 | 7.5 | 97.4 | 98.1 |
| 6 | 47.3 | 7.5 | 97.0 | 98.1 |
| 7 | 52.5 | 7.5 | 97.0 | 97.4 |
在各实施例中，均使用69.9g的2，3，5-三甲基氢醌、1.2g的锌粉、155.2g的碳酸二乙酯、142.2g的异植醇。异植醇的滴入时间在实施例4中为0.5小时，在除此之外的实施例中为3小时。异植醇滴入后的搅拌时间在各实施例中均为2小时。反应温度在各实施例中均为50℃。
[实施例8]α-生育酚的制造
将2，3，5-三甲基氢醌(69.9g、459mmol)、氯化锌(43.0g、315mmol)、锌粉(0.27g、4.1mmol)与碳酸二乙酯(155.2g)混合，加入浓盐酸(7.5g、36％、74mmol)。在搅拌条件下、于50℃经4小时滴入异植醇(142.2g、纯度98.5％、472mmol)，滴入结束后，搅拌1小时。向反应液中加入蒸馏水(20ml)，搅拌20分钟后，分液，用蒸馏水(100ml)洗涤有机层2次。将有机层减压浓缩，得到α-生育酚(196.1g、纯度96.0％、收率99.1％)。
[实施例9]～[实施例11]α-生育酚的制造
与实施例8同样地在以下反应条件下得到α-生育酚。
[表2]
TMH：2，3，5-三甲基氢醌
IP：异植醇
[实施例12]α-生育酚的制造
将2，3，5-三甲基氢醌(83.8g、551mmol)、溴化锌(55.7g、247mmol)、锌粉(1.2g、18mmol)与碳酸二乙酯(116.4g)混合，在搅拌条件下加入浓氢溴酸(5.1g、48％、30mmol)。在搅拌条件下、于50℃，经3.5小时滴入异植醇(169.6g、纯度98.8％、572mmol)，滴入结束后，搅拌1小时。向反应液中加入蒸馏水(50ml)，分液，用温水(100ml)洗涤有机层2次。将有机层减压浓缩，得到α-生育酚(纯度98.0％)。
[实施例13]～[实施例14]α-生育酚的制造
与实施例12同样地在以下反应条件下得到α-生育酚。除浓氢溴酸的添加量之外与实施例12的条件相同。
[表3]
| 实施例 | 浓氢溴酸(g) | 纯度(％) |
| 13 | 10.2 | 98.5 |
| 14 | 25.4 | 98.5 |
[实施例15]α-生育酚的制造
将2，3，5-三甲基氢醌(83.8g、551mmol)、溴化锌(54.8g、243mmol)、锌粉(0.3g、4.6mmol)与碳酸二乙酯(124g)混合，在搅拌条件下加入浓氢溴酸(17.0g、48％、101mmol)。在搅拌条件下、于55℃，经3.5小时滴入异植醇(169.1g、纯度98.5％、563mmol)，滴入结束后，搅拌1小时。向反应液中加入蒸馏水(50ml)，分液，用温水(100ml)洗涤有机层2次后，将有机层减压浓缩，得到α-生育酚。
[实施例16]α-生育酚乙酸酯的制造
将α-生育酚(1.25kg、2.9mol)、乙酸酐(337.5g、3.3mol)、氯化锌(5.0g、37mmol)、锌粉(0.5g、7.6mmol)混合，在90℃下搅拌1小时，得到α-生育酚乙酸酯(纯度98.5％)。
在比较例1、实施例1～8及12～14中，通过目视比较作为反应后处理的3次水洗结束后的有机层的着色程度。
[表4]
| 有机层的着色 | |
| 比较例1 | 浓橙色 |
| 实施例1～8、12～14 | 黄橙色 |
Claims (15)
1.一种α-生育酚的制造方法，包括下述步骤：
在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中，在路易斯酸及金属锌的存在下，进行2，3，5-三甲基氢醌与异植醇或下述式(III)表示的植醇衍生物的缩合反应，
式中，L是指羟基、卤原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂为碳酸酯。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，碳酸酯是碳酸二乙酯。
4.如权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为卤化锌。
5.如权利要求2所述的制造方法，其中，路易斯酸为卤化锌。
6.如权利要求3所述的制造方法，其中，路易斯酸为卤化锌。
7.如权利要求1所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
8.如权利要求2所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
9.如权利要求3所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
10.如权利要求4所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
11.如权利要求5所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
12.如权利要求6所述的制造方法，其中，缩合反应在选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。
13.如权利要求7～12中任一项所述的制造方法，其中，酸为盐酸或氢溴酸。
14.一种α-生育酚乙酸酯的制造方法，包括下述步骤：
通过权利要求1～12中任一项所述的制造方法制造α-生育酚的步骤；及
将得到的α-生育酚进行乙酰化的步骤。
15.一种α-生育酚乙酸酯的制造方法，包括下述步骤：
通过权利要求13所述的制造方法制造α-生育酚的步骤；及
将得到的α-生育酚进行乙酰化的步骤。
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