CN103351418A - 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺 - Google Patents

一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103351418A
CN103351418A CN2013102381766A CN201310238176A CN103351418A CN 103351418 A CN103351418 A CN 103351418A CN 2013102381766 A CN2013102381766 A CN 2013102381766A CN 201310238176 A CN201310238176 A CN 201310238176A CN 103351418 A CN103351418 A CN 103351418A
Authority
CN
China
Prior art keywords
betulinic acid
betulin
obtains
semi
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013102381766A
Other languages
English (en)
Inventor
彭学东
张梅
赵金召
闫勇义
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN2013102381766A priority Critical patent/CN103351418A/zh
Publication of CN103351418A publication Critical patent/CN103351418A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明以白桦树皮中提取得到的桦木醇为原料半合成桦木酸的工艺。该工艺路线为，先以芳香酰氯定位保护桦木醇3位羟基，再以强氧化剂定位氧化桦木醇28位羟基，然后碱性溶液中脱3位保护基得到桦木酸粗品。该粗品再以稀乙醇结晶重结晶得到含量和纯度大于99.0％的桦木酸精品。

Description

一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺
技术领域
本发明涉及一种抗癌、抗病毒和抗炎症天然活性物质桦木酸的半合成，具体涉及合成原料为关键中间体桦树皮中提取分离得到的桦木醇，经过酰化保护、选择性氧化和脱保护三步得到桦木酸，再乙醇体系结晶重结晶得到高纯度桦木酸。
背景技术
桦木酸，也叫白桦酸和白桦脂酸，是一种五环三萜类天然活性物质，为三萜烯。存在于桦属植物白桦(Betula alba L.)的树皮中。由白桦树皮的乙醇萃取物进行重结晶，或将醋酸桦木醇酯经氧化制取。该天然产物在多方面表现很好的活性，如可以抗黑色素癌、淋巴癌和前列腺癌，抗艾滋病毒和抗多种炎症。由于其毒性小、活性高，被列为未来最有希望开发成功的抗黑色素瘤药物。
桦木酸的来源有两种方式，一是从白桦树中直接提取、分离、纯化得到，但其在白桦树中的含量较低，目前白桦树皮资源有限，难以满足需求。同时，该路线的桦木酸成本太高，不利于其未来临床的推广。第二种方式为以桦木醇为原料半合成，桦木醇同样也是从白桦树提取分离得到，但其含量高达20-30％，足以满足原料需求。目前，文献报道以桦木醇合成桦木酸的路线又有以下几条，第一种方式是直接选择性催化氧化法，从桦木醇合成桦木酸，(Rene′Csuk，Kianga Schmuck and Renate Scha¨fer.A practical synthesis of betulinic acid.Tetrahedron Letters，2006，47：8769-8770；唐君，武玺卓，张春枝等，非金属选择性催化氧化桦木醇制备桦木酸，大连工业大学学报，2009，28(4)：244-247)从路线看是最短方式，但是其产率只有72％左右。同时催化剂价格昂贵，氧化剂安全性不高，在工业化大生产中不适合推广。第二种方式为先以Jones试剂先合成中间体桦木酮酸，再以硼氢化试剂将其还原得到桦木酸(易金娥，文立新，袁莉芸等.白桦树中桦木醇的提取与桦木酸合成研究，湖南农业大学学报(自然科学版)，2010，36(5)：574-592)。第三种方式为，先选择性的将桦木醇的28位转化为一种四氢吡喃醚保护起来，然后将3位的仲醇酯化，再脱去28位的保护基，用Jones试剂氧化，最后水解得到桦木酸(Kimdsh L，Chen ZD，Nguyen VT，et al.A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin.Synthetic Communications，1997，27(9)：1607-1612.)。第四种方式为，先以氧化铬将桦木醇氧化得到桦木醛，再进一步以高锰酸钾氧化得到桦木酸(Pichette A，Liu H，Roy C，et al.Selective oxidation of betulin for the preparation ofbetulinic acid，an antitumoral compound.Synthetic Communications，2004，34：3925-3937.)。以上方法，以桦木醇半合成得到桦木酸产率在35～72％之间。
从资源的丰富性和可持续发展角度来看，以桦木醇半合成桦木酸是非常可行的路线。但是，以上所述制备方式存在一下一些缺点：
(1)一步法合成，虽然路线段、产率可达到70％左右，但是其合成条件要求高、氧化剂和催化剂都十分昂贵，导致成本过高。
(2)两步法中，中间体为桦木酮酸的路线，再还原酮得到3位醇时，有手性异构体生成，导致产率地和分离难。
(3)两步法中，中间体为桦木醛的路线，氧化剂选择性不高，强氧化剂对结构中的双键氧化，会产生副产物，也会造成产率低和进一步分离纯化难度。
(4)其他还有4步法，步骤冗长，产业化会使设备等固定投入过大，并且产率极低。
本发明与上述方法的不同之处在于：
(1)采用创新的先选择性保护3位羟基，再氧化28位羟基成羧基，然后去3位保护基得到桦木酸的路线。
(2)选择性的3位羟基保护剂为带芳香基团的酰氯，保护基产物产率高、选择性好。
(3)在本路线的第二步和第三步反应，采用一锅法实现。
(4)其中，氧化步骤条件控制得比较温和，副产物少，转化率高。
(5)桦木酸精制以稀乙醇为溶剂，得到高纯度、高含量产品。
本发明工艺丛是目前最优的工业化生产路线。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有文献报道桦木酸制备技术的缺点，建立简洁、低成本、高纯度、高含量的从桦木醇到桦木酸的半合成工业化工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。
桦木酸的半合成工艺路线是以桦木醇为原料，先以芳香羧酸的酰氯以3位羟基成酯，形成选择性保护基。再进一步以强氧化剂在温和条件下，催化氧化28位羟基得到羧基，最后以强碱调pH至11左右，脱保护基得到目标产物桦木酸。最后，以稀乙醇结晶、重结晶得到高品质桦木酸精品。具体步骤如下：
(1)以5-8倍体积的溶剂溶解桦木醇，再加入0.05-0.2倍的有机碱催化剂，控制温度在10℃以下，缓慢加入以上述溶剂溶解的摩尔量是桦木醇1.1倍左右的芳香羧酸酰氯。
(2)上述反应体系控制温度在20℃左右，搅拌反应4-6h，薄层层析观察原料桦木醇斑点消失，视为反应完全。然后加入等体积5％的碳酸氢钠溶液萃取二次除去过量酰氯，再以去离子水洗涤萃取一次，得到有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到桦木醇3位芳香羧酸酯衍生物中间体。
(3)将上述桦木醇3位芳香羧酸酯衍生物中间体加入到有5-8倍溶剂的另外一个反应釜，控温在20℃以内，加入相转移催化剂，再缓慢加入氧化剂溶液，继续维持该温度，搅拌反应10-15h，薄层层析观察中间体斑点消失，视为反应完全。
(4)在上述反应体系中，加入强碱调pH值至11左右，加热至回流反应30min，得到桦木酸盐，再加入一定去离子水，萃取得到水相。再以盐酸调pH值至6左右，边调边搅拌，析出桦木酸粗晶，过滤，去离子水洗。
(5)将桦木酸粗晶以一定量稀乙醇加热溶解，过精滤器至结晶罐，减压浓缩出一定体积乙醇，再冷却析晶，抽虑。得到产物以双锥干燥烘干得到精品，含量和纯度大于99.0％。
本发明提供了半合成桦木酸的工业化生产方法，以资源丰富的桦木醇为原料合成抗癌活性物质桦木酸。反应体系简单、流程可控、生产绿色环保、高效率。
附图说明
附图为桦木酸半合成路线。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1：桦木醇3-羧酸酯的合成
桦木醇500.0g于10.0L烧瓶中，加入二氯甲烷4.0L，搅拌溶解，并降温至10℃以下。先加入4-二甲氨基吡啶10.0g，然后缓慢加入对甲苯磺酰氯236.8g，再控温20℃搅拌反应4h。，薄层层析观察原料桦木醇斑点消失，视为反应完全。然后加入等体积5％的碳酸氢钠溶液萃取二次除去过量酰氯，再以去离子水洗涤萃取一次，得到有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到桦木醇3-羧酸酯中间体，干重约500.5g。
实施例2：桦木酸的合成
将桦木醇3-羧酸酯中间体500g，不经纯化直接加入到有3.5L二氯甲烷的10L烧瓶，控温在20℃以内，加入相转移催化剂四丁基溴化铵，再缓慢加入20％碘酸钠溶液1000mL，继续维持该温度，搅拌反应10h，薄层层析观察中间体斑点消失，视为反应完全。在上述反应体系中，加入30％氢氧化钠调pH值至11左右，加热至回流反应30min，得到桦木酸钠盐，再加入2000mL去离子水，萃取得到水相。再以浓盐酸调pH值至6左右，边调边搅拌，析出桦木酸粗晶，过滤，去离子水洗，干重482.5g。
实施例3：桦木酸精制
将桦木酸粗晶500.0g以75％稀乙醇3.0L加热溶解，过精滤器至结晶罐，减压浓缩出2.0L乙醇，再边搅拌边冷却析晶，2h后抽虑。燥烘干2h得到桦木酸精品450.0g，含量和纯度大于99.0％。

Claims (7)

1.一种制备抗癌天然产物桦木酸的方法，其特征为以桦木醇为原料，经过3位羟基保护，再氧化28位羟基得到羧酸，然后脱保护路线。
2.根据权利要求1所述方法，酯化保护的特征在于：
a)以5-10倍体积的溶剂，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等溶解桦木醇进行酯化；
b)催化剂为0.05-0.1倍有机碱，包括4-二甲氨基吡啶，吡啶和哌啶等；
c)酯化试剂为芳香酰氯，包括对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和间氯苯磺酰氯等，用量为桦木醇摩尔量的1.1倍；
d)酯化反应温度在20℃以内，反应时间为4-6h；
e)酯化后处理为以去离子水萃取除去过量酰氯，再浓缩得到中间体。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于中间体不经过纯化直接投入氧化反应，氧化体系溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。
4.根据权利要求1，3所述方法，其特征在于氧化剂为强氧化剂碘酸钠、氯酸钠、溴酸钠等的20％左右的水溶液。
5.根据权利要求1，3，4所述方法，其特征在于氧化完成后，直接加入强碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾等水溶液调pH至11左右，直接回流脱3位保护基得到桦木酸盐。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于其体系再加去离子水萃取除去有机项杂质，得到含桦木酸盐水相，再边搅拌，边以浓盐酸调pH至6左右，析出桦木酸，过滤，水洗得到桦木酸粗品。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于桦木酸粗晶以6倍量稀乙醇加热溶解，过精滤器至结晶罐，减压浓缩出约4倍体积乙醇，再冷却析晶，抽虑，得到产物干燥烘干得到精品，含量和纯度大于99.0％。
CN2013102381766A 2013-06-17 2013-06-17 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺 Pending CN103351418A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013102381766A CN103351418A (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013102381766A CN103351418A (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103351418A true CN103351418A (zh) 2013-10-16

Family

ID=49307849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013102381766A Pending CN103351418A (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103351418A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109180773A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 贵州大学 一种从杜仲分离纯化的桦木酸及类似物及其用途
CN109180772A (zh) * 2018-09-05 2019-01-11 常州大学怀德学院 一种高纯度白桦脂酸的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AINA LAO ET AL.: "Studies on the Constituents of Artemisia argyi LÉVL et VANT", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *
唐君等: "非金属选择性催化氧化桦木醇制备桦木酸", 《大连工业大学学报》 *
曹一波: "桦木醇芳香酸酯衍生物的合成与体外抗肿瘤活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
杨昊宇: "羽扇豆醇及新型桦木醇衍生物的合成和活性筛选", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109180772A (zh) * 2018-09-05 2019-01-11 常州大学怀德学院 一种高纯度白桦脂酸的制备方法
CN109180773A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 贵州大学 一种从杜仲分离纯化的桦木酸及类似物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022100722A1 (zh) 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用
CN101279997B (zh) 布地奈德的一种制备方法
CN106589037A (zh) 制备黄体酮及其衍生物的方法
CN102816200A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN112062805B (zh) 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法
CN103665085B (zh) 一种改进的乙酸阿比特龙酯合成方法
CN101302244B (zh) 一种桦木酸的生产方法
CN102964419A (zh) 化合物地诺孕素的制备方法
CN103351418A (zh) 一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺
US9012666B2 (en) Method for producing 30-halogenated betulinic acid
CN101434632B (zh) 一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法
CN104045676A (zh) 一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法
CN104788524B (zh) 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法
CN102952169A (zh) 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法
CN101759740B (zh) 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法
CN102993257A (zh) 一种氟维司群的新的制备方法
CN101735300A (zh) 一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法
CN108948117B (zh) 一种奥贝胆酸的合成方法
CN101863951B (zh) 依普利酮的制备方法
CN103304623B (zh) 一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法
CN101812108B (zh) 丁酸氢化可的松的合成
CN106831923A (zh) 一种鹅去氧胆酸的制备方法
CN104725461B (zh) 依普利酮的制备方法
CN110669089B (zh) 一种6-酮雌二醇的合成方法
CN104109185B (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131016

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication