CN111004303A - —种合成24-表芸苔素内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域。基于七步合成工艺，以对甲苯磺酰氯为酰化试剂；以二氧化锰/空气催化体系，在水和甲醇体系中进行；以钙/HMPA/R1(CH2)nR2还原体系。本发明涉及的24‑表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，酯化过程以甲苯为溶剂，在缚酸剂存在下麦角甾醇与苯甲磺酰氯反应；氧化过程采用二氧化锰/空气体系，以甲醇为溶剂，在空气中氧化；还原过程采用金属钙/R1(CH2)nR2//HMPA/还原体系。该合成方法，总收率提高20个点以上，产品定量含量85％以上，反应条件温和，工艺流程短，操作方便，二氧化锰可再生重复利用，低毒，低环境污染，适用于24‑表芸苔素内酯工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及农药化合物合成技术领域，特别涉及手性植物生长调节剂合成技术。
背景技术
20世纪80年代初，美国农业部所属研究所从油菜花粉中提取到一种具有甾体骨架结构的化合物，被命名为油菜甾醇内酯(Brassinolide，也叫芸苔素内酯)，24-表芸苔素内酯是具有植物生长调节作用的第一个甾醇类化合物，除能抑制植物中氧化酶的活性外，还可以增加植物呼吸和调节内源激素的平衡，使植物组织保持较高的渗透式和维持保幼延衰的能力，从而促使植物生长、生殖，达到增产的目的。目前，大多数植物生长调节剂只能在较短时间内发挥作用，需多次重复使用且作用单一，芸苔素内酯与这类植物生长调节剂相比，具有明显的优势，它能调节植物本身所需多种酶和激素，充分发挥植物自身潜能和生长优势，增强生命活力和抗旱耐涝能力，大幅提高产量和改善品质，同时还能减少农药、化肥的使用量，避免生态环境的污染和降低作物种植成本，明显增长效益。
1979年，Thompson等人(Thompson，M.J.；J.Org.Chem.1979，26,5002)首次发表了24-表芸苔素内酯的全合成工作。他们使用便宜易得的麦角甾醇作为起始原料，经由磺酸酯化、水解、氧化、还原、重排、磺酸酯化、消除、双羟化和内酯化共九步反应制得。该方法步骤较长，总收率偏低，其中还原反应采用了-60～-70℃低温下进行的金属锂和液氨体系，会导致生产上的不安全和难以大量制备等缺点。
1993年，McMorris(McMorris，T.C.；J.Org.Chem.1993,58,2338)报道了一种改进的方法合成得到24-表芸苔素内酯。他们在Thompson等人的基础上优化了合成路线，并将合成步骤减少到七步，总收率仅有左右10％，同样未能解决使用金属锂和液氨体系在-60～-70℃低温下还原体系，同时该磺酰化步骤使用吡啶为溶剂且甲磺酰氯是剧毒品，氧化步骤使用大量三氧化铬/吡啶体系造成严重的污染问题。
目前报道的关于24-表芸苔素内酯的合成方法操作繁琐，毒性大，环境污染大和需要在低温下进行等缺点，难以满足大生产要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型、绿色合成24-表芸苔素内酯的方法。
本发明的目的是这样实现的，基于七步合成工艺，磺酰化反应以对甲苯磺酰氯为酰化试剂，无机碱为缚酸剂；氧化反应以可回收利用的二氧化锰/空气催化体系，在水和甲醇体系中进行；还原反应使用钙/HMPA/R1(CH2)nR2还原体系，提供一种绿色的免低温的制备方法。
反应原理如下：
本发明涉及的合成24-表芸苔素内酯的方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：
1)酯化过程：以甲苯为溶剂，在缚酸剂存在下麦角甾醇与苯甲磺酰氯反应得到(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)；
2)氧化过程：采用二氧化锰/空气体系，以甲醇为溶剂，20-60℃下(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-醇(化合物3)在空气中氧化得到(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)；
3)还原过程：以金属钙为还原剂、以R1(CH2)nR2为溶剂，其中R1＝OH，R2＝OH或NH2，n＝2-4，甲基磷酰三胺(HMPA)为助溶剂，在-30-30℃下还原(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)得到(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：酯化过程麦角甾醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5，麦角甾醇与缚酸剂的摩尔比为1:1.2-2，磺酰化反应温度为0-30℃。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：酯化过程所述缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：氧化过程化合物3与二氧化锰的摩尔比为1:1.0-3.0，氧化反应温度为20-60℃。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：还原过程所述R1(CH2)nR2为乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、乙醇胺、3-氨基正丙醇、叔丁醇胺中的一种，优选叔丁醇胺。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：还原过程化合物4与金属钙摩尔比为1:1-15，化合物4与R1(CH2)nR2的质量比为1：10-100，化合物4与HMPA的摩尔比为1:0.01-0.2。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯合成方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：还原过程在-30-30摄氏度，还原反应时间为1-20小时。
本发明涉及的24-表芸苔素内酯的合成方法，总收率提高20个点以上，24-表芸苔素内酯含量85％以上，反应条件温和，工艺流程短，操作方便，二氧化锰可再生重复利用，低毒，低环境污染，适用于24-表芸苔素内酯工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些例子。
从原料1经磺酰化反应制得化合物2，化合物2水解得化合物3，化合物3使用二氧化锰催化氧化制得化合物4，化合物4使用Ga/HMPA/R1(CH2)nR2体系还原得化合物5，化合物5按现有工艺(参照文献方法，McMorris，T.C.；J.Org.Chem.1993,58,2338)经重排、双羟化及内酯化制备得到最终产物24-表芸苔素内酯。
实施例一
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)制备向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，三乙胺12.1g(0.12mol)，甲苯300ml，降温至0～5℃，将对甲苯磺酰氯21.0g(0.11mol)滴加进去，5℃反应2h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶得到磺酰化的麦角甾醇(化合物2)52.9g，收率95.9％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-醇(化合物3)制备
向四口瓶中投入碳酸氢钾9.1g(0.091mol)，300ml水，并加入1200ml丙酮，升温至回流，然后将50g(0.091mol)化合物2分2次加入四口烧瓶中，加完后，回流反应3h。反应结束后将丙酮蒸出，然后将反应液降至室温，在搅拌下加入100ml 5％的冰盐水，析出大量固体，抽滤，水洗，烘干，得34g化合物3，收率95％，熔程131-132℃。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)制备
向四口瓶中投入化合物3 30g(0.076mol)和甲醇100ml，加入新鲜二氧化锰粉末7.83g(0.09mol)和100ml水，用空气泵通入空气，流量200ml/min，升温至40℃反应10h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物4 28.5g，收率95.6％。
滤渣在400℃条件下煅烧3h，得到再生二氧化锰，可氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)制备
向四口瓶中投入化合物4 25g(0.063mol)，250g叔丁醇胺和HMPA2.26 g(0.0126mol)，降温至-5～0℃时，每隔1h分5批次加入金属钙粉末37.8g(0.945mol)，加完后继续在此温度下搅拌反应1h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品30g，经100ml甲醇重结晶得纯品21.2g，收率86.5％。
α-麦角甾-2,22-二烯-6-酮(化合物6)制备
向四口瓶中投入化合物5 20g(0.05mol)，200mlN，N-二甲基乙酰胺，在氩气保护下加入吡啶盐酸盐1.16g(0.01mol)和溴化锂2.17g(0.025mol)，升温至160℃反应3h，降温至室温，倒入500ml冰水中，抽滤，水洗两次，经100ml甲醇重结晶得化合物6 16g，收率80％，熔点123-124℃。
α,3α,22R,23R)-四羟基-5α-麦角甾-6-酮(化合物7)制备
向四口瓶中投入16g(0.04mol)化合物6和800ml叔丁醇、800ml水，搅拌下加入铁氰化钾79g(0.24mol)、无水碳酸钾33g(0.24mol)、甲磺酰胺7.6g(0.08mol)、四氧化锇0.4g(0.0016mol)和配体((DHQD)2-PHAL)3.7g(0.008mol)，于常温下反应6天，加入无水亚硫酸钠32g淬灭，于常温下搅拌18h，负压脱溶叔丁醇，加乙酸乙酯萃取，有机相经0.25M硫酸水溶液和水洗涤一次，干燥，浓缩得粗品，经100ml乙酸乙酯重结晶得化合物7 15g，收率80％,熔点241-242℃。
表芸苔素内酯(化合物8)制备
向四口瓶中加入氯仿300ml和三氟乙酸酐60ml，降温至0℃以下，慢慢滴加过氧化氢36.3g(0.32mol)，滴加完成后搅拌1h。
向四口瓶中投入化合物715g(0.032mol)和氯仿450ml，常温下，滴加上述制备好的液体，加完后搅拌反应2h，加入200ml氯仿稀释，经水洗、饱和碳酸钠水溶液、饱和亚硫酸氢钠和饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓缩得粗品，经乙酸乙酯重结晶得化合物8 13.65g，收率80％，24-表芸苔素内酯含量90％，熔程256-258℃。
总收率38.4％。
实施例二
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)
向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，碳酸钾20.73g(0.15mol)，甲苯300ml，降温至5～10℃，将对甲苯磺酰氯22.9g(0.12mol)滴加进去，8℃反应2h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶即可得磺酰化的麦角甾醇52.8g，收率94.7％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)：
向四口瓶中投入化合物330g(0.076mol)和甲醇100ml，加入三次再生的二氧化锰粉末19.83g(0.228mol)和120ml水，用空气泵通入空气，升温至60℃反应8h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物428.5g，收率89.7％，二氧化锰可下一批氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)：
向四口瓶中投入25g(0.063mol)化合物4，500g乙醇胺和HMPA0.113 g(0.00063mol)，降温至0～10℃时，每隔1h分5批次加入钙12.6g(0.315mol)，加完后继续在此温度下搅拌反应8h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品31g，经100ml甲醇重结晶得纯品20.6g，收率80.6％。
其余步骤参考实施例1中操作，总收率33.3％。
实施例三
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)
向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，碳酸钠13.8g(0.13mol)，甲苯330ml，降温至10℃，将对甲苯磺酰氯24.78g(0.13mol)滴加进去，10℃反应2h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶即可得磺酰化的麦角甾醇53.0g，收率96.3％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)
向四口瓶中投入化合物3 30g(0.076mol)和甲醇100ml，加入六次再生的二氧化锰6.61g(0.076mol)和110ml水，用空气泵通入空气，升温至20℃反应14h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物4 28.3g，收率93.4％，二氧化锰可下一批氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)：
向四口瓶中投入化合物4 25g(0.063mol)，750g乙二醇和HMPA1.1 g(0.0063mol)，降温至-5～0℃时，每隔1h分5批次加入钙2.52g(0.063mol)，加完后继续在此温度下搅拌反应10h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品30g，经100ml甲醇重结晶得纯品21.0g，收率84.2％。
其余步骤参考实施例1中操作，总收率36.84％。
实施例四
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)
向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，氢氧化钠8g(0.2mol)，甲苯300ml，降温至10～15℃，将对甲苯磺酰氯26.69g(0.14mol)滴加进去，15℃反应1h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶即可得磺酰化的麦角甾醇52.8g，收率92.7％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)：
向四口瓶中投入化合物330g(0.076mol)和甲醇100ml，加入十次再生的二氧化锰9.92g(0.114mol)和100ml水，用空气泵通入空气，升温至20℃反应14h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物4 28.3g，收率90％，二氧化锰可下一批氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)：
向四口瓶中投入化合物4 25g(0.063mol)，1750g丙二醇和HMPA0.56 g(0.003mol)，降温至25～30℃时，加入钙7.56g(0.189mol)，每隔1h分5批次加入，加完后继续在此温度下搅拌反应1h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品30g，经100ml甲醇重结晶得纯品20.5g，收率82.2％。
其余步骤参考实施例1中操作，总收率33.36％。
实施例五
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)
向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，氢氧化钠4.8g(0.12mol)，甲苯350ml，降温至25～30℃，将对甲苯磺酰氯23.83g(0.125mol)滴加进去，28℃反应0.5h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶即可得磺酰化的麦角甾醇52.3g，收率91.8％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)
向四口瓶中投入化合物3 30g(0.076mol)和甲醇100ml，加入二氧化锰16.52g(0.19mol)和100ml水，用空气泵通入空气，升温至20℃反应14h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物4 28.3g，收率92.9％，二氧化锰可下一批氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)
向四口瓶中投入化合物4 25g(0.063mol)，1,4-丁二醇1250g，和HMPA1.69 g(0.009mol)，降温至-5～0℃时，每隔1h分5批次加入钙25.2g(0.63mol)，加完后继续在此温度下搅拌反应10h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品30g，经100ml甲醇重结晶得纯品21.2g，收率85％。
其余步骤参考实施例1中操作，总收率35.26％。
实施例六
(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)
向四口瓶中投入麦角甾醇39.6g(0.1mol)，氢氧化钠5.6g(0.14mol)，甲苯320ml，降温至25～30℃，将对甲苯磺酰氯28.6g(0.15mol)滴加进去，30℃反应0.5h，反应完毕后，抽滤，滤液水洗两次，负压脱溶即可得磺酰化的麦角甾醇52.3g，收率88.5％。
α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)：
向四口瓶中投入化合物330g(0.076mol)和甲醇100ml，加入二氧化锰13.21g(0.152mol)和100ml水，用空气泵通入空气，升温至20℃反应14h。抽滤，滤液加乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得化合物4 28.3g，收率94.9％，二氧化锰可下一批氧化继续使用。
α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)：
向四口瓶中投入化合物4 25g(0.063mol)，2500g 3-氨基正丙醇和HMPA2.03 g(0.011mol)，降温至-30～-25℃时，每隔1h分5批次加入钙32.76g(0.819mol)，加完后继续在此温度下搅拌反应20h，加入1000ml水淬灭，析出固体，抽滤得粗品30g，经100ml甲醇重结晶得纯品30.0g，收率84.2％。
其余步骤参考实施例1中操作，总收率34.40％。
Claims (7)
1.一种合成24-表芸苔素内酯的方法，以麦角甾醇为起始原料，采用七步法合成工艺，包括酯化、水解、氧化、还原、重排、双羟化及内酯化过程，其特征在于：
酯化过程：以甲苯为溶剂，在缚酸剂存在下麦角甾醇与苯甲磺酰氯反应得到(22E,24R)--5α-麦角甾-5,7,22-三烯-3-对甲苯磺酰酯(化合物2)；
氧化过程：采用二氧化锰/空气体系，以甲醇为溶剂，20-60℃下(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-醇(化合物3)在空气中氧化得到(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)；
3)还原过程：以金属钙为还原剂、以R1(CH2)nR2为溶剂，其中R1＝OH，R2＝OH或NH2，n＝2-4，甲基磷酰三胺(HMPA)为助溶剂，在-30-30℃下还原(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-7,22-二烯-6-酮(化合物4)得到(22E,24R)-3α-5-环-5α-麦角甾-22-烯-6-酮(化合物5)。
2.根据权利要求1所述的—种合成24-表芸苔素内酯的方法，其特征在于：酯化过程麦角甾醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5，麦角甾醇与缚酸剂的摩尔比为1:1.2-2，磺酰化反应温度为0-30℃。
3.根据权利要求1所述的—种合成24-表芸苔素内酯的方法，其特征在于：酯化过程所述缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的—种合成24-表芸苔素内酯的方法，其特征在于：氧化过程化合物3与二氧化锰的摩尔比为1:1.0-3.0，氧化反应温度为20-60℃。
5.根据权利要求1所述的—种合成24-表芸苔素内酯的方法，其特征在于：还原过程化合物4与金属钙摩尔比为1:1-15，化合物4与R1(CH2)nR2的质量比为1：10-100，化合物4与HMPA的摩尔比为1:0.01-0.2。
6.根据权利要求1所述的—种合成24-表芸苔素内酯的方法，其特征在于：还原过程所述R1(CH2)nR2为乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、乙醇胺、3-氨基正丙醇、叔丁醇胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的24-表芸苔素内酯合成方法，其特征在于：还原过程在-30-30摄氏度，还原反应时间为1-20小时。
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