CN114106078A - (22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法 - Google Patents

(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了(22E，24R)‑3α，5‑环‑5α‑麦角甾‑7，22‑二烯‑6‑酮的制备方法，属于化学合成领域，包括以下步骤：1)以麦角甾醇为起始原料，以三乙胺作缚酸剂，经甲磺酰化，加水、分相，有机相即是第一步产物的丁酮溶液，可直接进行下一步反应；2)向第一步反应得到的丁酮溶液加入水、碳酸氢钾加热反应，经分相除水，得到第二步产物的丁酮溶液；3)第二步产物的丁酮溶液以氧化剂锇酸钾，共氧化剂过氧化氢叔丁醇氧化制得(22E，24R)‑3α，5‑环‑5α‑麦角甾‑7，22‑二烯‑6‑酮。与传统的CrO3/吡啶、MnO2/氯仿氧化方法相比，该方法避免使用对环境有严重污染且回收成本高的重金属氧化剂，具有反应条件温和、收率高、后处理简单、无需精制即可进行下一步反应等优势，适合工业化生产。

Description

(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法
技术领域
本发明属于植物生长调节剂的制备技术领域，具体涉及一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法。
背景技术
24-表芸苔素内酯是一种广谱高效的植物生长调节剂，它早由美国农业科学家于1970年发现，定名为油菜素，又称24-表芸苔素内酯。24-表芸苔素内酯在促进作物增产和提高品质上有别于其它植物生长调节剂的单向针对性。不单具有生长素、细胞分裂素的生理功能，而且具有提高光合作用、调节营养分配，促进茎叶碳水化合物向子粒转运、提高作物对外界不利因素的抗逆能力、促进植物弱势部位的生长能力等功能，因此，其具有极为广泛的可用性及实用性。
(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮是制备24-表芸苔素内酯的中间体，由于从天然产物中提取24-表芸苔素内酯远远不能满足农业生产需求，因此通过人工合成24-表芸苔素内酯是一条必走的道路。
传统的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法包括：
(1)1979年，Thompson等(Thompson M.J.,Mandava,N.,Flippen-Anderson J.L.,et al.J.Org.Chem,1979,26,5002.)提出了(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的合成方法。以麦角甾醇为初始原料，经历磺酰化、水解、氧化得到(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。由于采用了三氧化铬/吡啶氧化体系，会产生大量含重金属离子的废液和固废，对环境污染严重；
(2)McMorris等在1993年对(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的合成方法进行了改进(McMorris T.C.,Patil,J.Org.Chem.1993,58,2338.)，仍以三氧化铬/吡啶氧化体系进行制备，导致产生大量含重金属离子的废液和固废，对环境污染严重；
(3)Christian Beck等1994年[Christian Beck,KarlheinzSeifert.Tetrahedron Letters,1994，35(39)，7221-7222.]采用四氧化锇/过氧化氢叔丁醇体系制备(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。四氧化锇是剧毒且易挥发的固体粉末，对操作人员要求高；
(4)江民丰等2010年(CN 101812114A)采用四氧化锇/间-氯过氧化苯甲酸氧化体系制备(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。四氧化锇是剧毒且易挥发的固体粉末，对操作人员要求高；
(5)周芙蓉等2019年(CN 111004303A)采用二氧化锰/空气体系制备(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮，以甲醇为溶剂，通入空气进行氧化。尽管二氧化锰经煅烧可以重复利用，由于需要通入空气，会释放大量甲醇气体，累积后可能会达到爆炸极限，有一定的安全隐患；
(6)陈世鹏等2021年(CN 11329625A)报道了以豆甾醇为起始原料，经过磺酰化、重排、二氧化锰选择性氧化得到甾体类化合物，三步收率仅为61.5％。
参考Christian Beck和陈世鹏等人的方法，以麦角甾醇为起始原料，尝试以丁酮分别作为三步反应的溶剂，第三步反应以不具有挥发性的锇酸钾代替四氧化锇进行验证可行性，发现能发生氧化反应，且进一步验证不使用相转移催化剂四乙基氢氧化铵反应也能正常进行。
通过对反应结果进行分析，三步反应使用同一种溶剂是可行的，且能极大地简化后处理操作。第一步、第二步仅通过分相得到丁酮溶液即可，不必分离出纯品。第三步通过浓缩有机相回收丁酮进行套用，浓缩残留物过滤、烘干可得到(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。
发明内容
本发明提供了一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，目的在于改进现有方法存在的收率低、有重金属污染、反应产物需经柱层析纯化等缺点。
本发明的目的是这样实现的：
一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，以麦角甾醇为起始原料，经三步合成方法，包括甲磺酰化、水解、氧化反应，包括如下步骤：
1)甲磺酰化反应：向反应瓶中加入麦角甾醇、丁酮和三乙胺，搅拌0.5h后，控温至0～20℃，滴加甲磺酰氯，滴加0.5h，滴加完毕后继续在0～20℃保温反应2～4h，反应结束后，滴加冰水，滴加时间0.5～2h，滴加完毕继续搅拌10～60min，停止搅拌后静置0.5～2h，分相，下层水相作废水处理，上层有机相为含有第一步产物的丁酮溶液，不经处理，直接进行下一步反应；其中，第一步的反应过程如下：
Figure BDA0003435053390000031
2)水解反应：向步骤1)得到的含有第一步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)加入水和碳酸氢钾，搅拌加热升温至60～80℃并保温反应2～5h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，即为含有第二步产物的丁酮溶液，有机相降温至20℃，不经进一步处理，直接进行下一步反应；其中，第二步的反应过程如下：
Figure BDA0003435053390000032
3)氧化反应：将步骤2)得到的第二步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)，控温至0～30℃，加入锇酸钾、70％过氧化氢叔丁醇，在0～30℃搅拌6～12h，反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，滴加时间0.5～1.5h，滴加完毕继续搅拌1～2h，停止搅拌后静置10～30min，分相，下层水相作废水处理，上层有机相进行负压浓缩回收丁酮，蒸馏至有大量淡黄色固体析出时，停止加热，降温至-10～0℃，过滤，烘干得到淡黄色固体，即为产品(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮；其中，第三步的反应过程如下：
Figure BDA0003435053390000041
进一步地，所述步骤1)中，麦角甾醇与丁酮的质量比为1:10～15。
进一步地，所述步骤1)中，麦角甾醇与三乙胺的摩尔比为1:1.5～3。
进一步地，所述步骤1)中，麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比为1:1.5～3。
进一步地，所述步骤1)中，麦角甾醇与冰水的质量比为1:2～10。
进一步地，所述步骤2)中水的体积与步骤1)中丁酮的体积比为0.25:1。
进一步地，所述步骤2)中，第一步产物与碳酸氢钾的摩尔比为1:2～4。
进一步地，所述步骤3)中，第二步产物与锇酸钾的摩尔比为1:0.005～0.01。
进一步地，所述步骤3)中，第二步产物与70％过氧化氢叔丁醇的摩尔比为1:2～4。
进一步地，所述步骤3)中，第二产物与亚硫酸钠的摩尔比为1:0.86～1.74。
本发明产生的有益效果：
1.本发明在第一步反应结束后，仅通过分相除去水相，含有第一步产物的有机相即可进行下一步反应，不需要进一步提纯处理；
2.本发明将第一步得到的有机相用于第二步反应，反应结束后通过分相除去水相，有机相即可进行下一步反应，不需要进一步提纯处理；
3.本发明的第三步反应，使用锇酸钾代替易挥发的四氧化锇，提高了操作人员的安全性，后处理过程简单，仅通过浓缩、过滤、烘干就可以得到(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮，且在浓缩析出目标产物的同时可回收丁酮，回收的丁酮可继续用于第一步反应；
4.本发明(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮通过三步反应制得，制得的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮含量达到95.3～96.6％，三步总收率达到71.5～74.0％，收率高，三步反应使用同一种溶剂丙酮，能极大地简化后处理操作，含有第一步产物和第二步产物的有机相均无需精制即可进行下一步反应，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮制备方法的工艺流程图。
图2为实施例1制备出的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的核磁氢谱图。
图3为实施例1制备出的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的液相图。
图4为实施例2制备出的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的液相图。
图5为实施例3制备出的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的液相图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进行进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1
一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丁酮1000.0g和三乙胺38.3g，搅拌0.5h后，控温20℃，滴加甲磺酰氯43.3g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在20℃保温反应2h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加冰水200g淬灭反应，滴加0.5h，滴加完毕继续搅拌10min，停止搅拌后静置0.5h，分相，下层水相作废水处理，上层有机相为含有第一步产物的丁酮溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
2)向步骤1)得到的含有第一步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)加入水310g、碳酸氢钾50.4g，搅拌加热升温至60℃并保温反应5h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，降温至20℃，即为第二步产物的丁酮溶液；
3)将步骤2)得到的第二步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)，搅拌下控温至0℃，加入锇酸钾0.464g，滴加70％过氧化氢叔丁醇64.9g，滴加时间0.5h，滴加完毕在0℃保温反应12h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加550g 5％亚硫酸钠溶液淬灭反应，滴加时间0.5h，滴加完毕继续搅拌1h，停止搅拌后静置10min，分相，下层水相作废水处理，上层有机相进行负压浓缩回收丁酮，蒸馏至有大量固体析出时，停止加热，降温至-10℃，过滤、烘干得到淡黄色固体75.6g，即为(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。
由图2可以看出，(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的核磁氢谱数据1H NMR(450MHz,CDCl 3),0.68(s,3H,-CH 3),0.82-0.85(t,6H,-CH 3),0.92(d,3H,-CH3),1.04(d,3H,-CH 3),1.09(s,3H,-CH 3),5.14-5.28(m,2H,-C＝CH),5.79-5.80(t,1H,-C＝CH)。
由图3可以看出，上述所得的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮经液相检测，含量为96.6％，三步总收率为73.4％。
实施例2
一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丁酮1200.0g和三乙胺51.1g，搅拌0.5h后，控温至10℃，滴加甲磺酰氯57.7g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在10℃保温反应3h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加冰水600g淬灭反应，滴加1h，滴加完毕继续搅拌40min，停止搅拌后静置1h，分相，下层水相作废水处理，上层有机相为含有第一步产物的丁酮溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
2)向步骤1)得到的含有第一步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)加入水373g、碳酸氢钾75.6g，搅拌加热升温至70℃并保温反应3h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，降温至20℃，即为第二步产物的丁酮溶液；
3)将步骤2)得到的第二步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)，搅拌下控温至10℃，加入锇酸钾0.696g，滴加70％过氧化氢叔丁醇94.7g，滴加时间0.5h，滴加完毕在10℃保温反应8h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加825g 5％亚硫酸钠溶液淬灭反应，滴加时间1h，滴加完毕继续搅拌1.5h，停止搅拌后静置20min，分相，下层水相作废水处理，上层有机相进行负压浓缩回收丁酮，蒸馏至有大量固体析出时，停止加热，降温至-5℃，过滤、烘干得到淡黄色固体76.6g，即为(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。
由图4可以看出，上述所得的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮经液相检测，含量为96.1％，三步总收率为74.0％。
实施例3
一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应瓶中加入麦角甾醇100.0g、丁酮1500.0g和三乙胺76.6g，搅拌0.5h后，控温0℃，滴加甲磺酰氯86.6g，滴加0.5h，滴加完毕后继续在0℃保温反应4h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加冰水1000g淬灭反应，滴加2h，滴加完毕继续搅拌60min，停止搅拌后静置2h，分相，下层水相作废水处理，上层有机相为含有第一步产物的丁酮溶液，不经处理，直接进行下一步反应；
2)向步骤1)得到的含有第一步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)加入水465g、碳酸氢钾100.8g，搅拌加热升温至80℃并保温反应2h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，降温至20℃，即为第二步产物的丁酮溶液；
3)将步骤2)得到的第二步产物的丁酮溶液(收率按照100％计)，搅拌下控温至30℃，加入锇酸钾0.928g，滴加70％过氧化氢叔丁醇129.8g，滴加时间0.5h，滴加完毕在30℃保温反应6h，TLC跟踪(乙酸乙酯:石油醚＝1:8，体积比)反应结束，滴加1100g 5％亚硫酸钠溶液淬灭反应，滴加时间1.5h，滴加完毕继续搅拌2h，停止搅拌后静置30min，分相，下层水相作废水处理，上层有机相进行负压浓缩回收丁酮，蒸馏至有大量固体析出时，停止加热，降温至0℃，过滤、烘干得到淡黄色固体74.6g，即为(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮。
由图5可以看出，上述所得的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮经液相检测，含量为95.3％，三步总收率为71.5％。
通过本发明实施例1～3的制备方法制备出的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮，含量达到95.3～96.6％，三步总收率达到71.5～74.0％，与现有技术相比，本发明不仅提高了收率，还缩短了反应时间，进而提高了生产效率；本发明利用丁酮作为三步反应的溶剂，简化了后处理操作；使用锇酸钾代替易挥发的四氧化锇，提高了操作人员的安全性且后处理过程简单，仅通过浓缩、过滤、烘干就可以得到高含量的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮，无需经过柱层析纯化，极大地提高了生产效率。
最后，应予以说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，以麦角甾醇为起始原料，经三步合成方法，包括甲磺酰化、水解、氧化反应，其特征在于，包括如下步骤：
1)甲磺酰化反应：向反应瓶中加入麦角甾醇、丁酮和三乙胺，搅拌0.5h后，控温至0～20℃，滴加甲磺酰氯，滴加0.5h，滴加完毕后继续在0～20℃保温反应2～4h，反应结束后，滴加冰水，滴加时间0.5～2h，滴加完毕继续搅拌10～60min，停止搅拌后静置0.5～2h，分相，下层水相作废水处理，上层有机相为含有第一步产物的丁酮溶液，不经处理，直接进行下一步反应；其中，第一步的反应过程如下：
Figure FDA0003435053380000011
2)水解反应：向步骤1)得到的含有第一步产物的丁酮溶液加入水和碳酸氢钾，其中，第一步产物的收率按100％计，搅拌加热升温至60～80℃并保温反应2～5h，反应结束后，保温下停止搅拌，分相，分出下层水相，保留上层有机相，即为含有第二步产物的丁酮溶液，有机相降温至20℃，不经进一步处理，直接进行下一步反应；其中，第二步的反应过程如下：
Figure FDA0003435053380000012
3)氧化反应：将步骤2)得到的第二步产物的丁酮溶液控温至0～30℃，加入锇酸钾、70％过氧化氢叔丁醇，其中，第二步产物的收率按100％计，在0～30℃搅拌6～12h，反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，滴加时间0.5～1.5h，滴加完毕继续搅拌1～2h，停止搅拌后静置10～30min，分相，下层水相作废水处理，上层有机相进行负压浓缩回收丁酮，蒸馏至有大量淡黄色固体析出时，停止加热，降温至-10～0℃，过滤，烘干得到淡黄色固体，即为产品(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮；其中，第三步的反应过程如下：
Figure FDA0003435053380000021
2.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麦角甾醇与丁酮的质量比为1:10～15。
3.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麦角甾醇与三乙胺的摩尔比为1:1.5～3。
4.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比为1:1.5～3。
5.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麦角甾醇与冰水的质量比为1:2～10。
6.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中水的体积与步骤1)中丁酮的体积比为0.25:1。
7.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，第一步产物与碳酸氢钾的摩尔比为1:2～4。
8.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，第二步产物与锇酸钾的摩尔比为1:0.005～0.01。
9.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，第二步产物与70％过氧化氢叔丁醇的摩尔比为1:2～4。
10.如权利要求1所述的(22E，24R)-3α，5-环-5α-麦角甾-7，22-二烯-6-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，第二步产物与亚硫酸钠的摩尔比为1:0.86～1.74。
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