CN110452284A - 一种28-高芸苔素内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种28‑高芸苔素内酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以(2,22)‑二烯‑24S‑乙基‑5α‑胆甾‑6‑酮为原料在手性催化剂和氧化剂作用下得到经Sharpless不对称双羟基化和Baeyer‑Villiger氧化反应两步得到。本发明高效、环境友好，步骤少工艺简单，操作方便，具有较好工业应用价值。

Description

一种28-高芸苔素内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种28-高芸苔素内酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
芸苔素内酯是植物生长促进剂，在1979年由美国农业部的工作人员首次分离得到。它在纳克/单个植物水平上表现出活性，比其他已知类型的植物生长促进剂低几个数量级的浓度。目前已被发现的芸苔素内酯类似物有40多种，但生物活性较高且存在实用价值的只有四、五种，且已经实现人工的合成，如美国的BR，日本的Epi BR和Homo BR等(28-高芸苔素内酯的合成工艺研究[D].黄斌荣，南昌大学，2015)。据报道芸苔素内酯即使在极低的剂量水平下显着提高了几种商业上重要作物的产量(ACS Symposium Series 474；American Chemical Society:Washington,DC,1991)。其中28-高芸苔素内酯的生物活性最高，是目前唯一对单、双子叶和木本科植物均高活性的植物激素，因此28-高芸苔素内酯的合成具有重要的理论研究和现实意义。
通过研究已有28-高芸苔素内酯的合成报道，发现其关键步骤为烯烃的双羟基化生成目标产物步骤如图1所示。
目前合成方法存在或氧化剂为昂贵、剧毒且易挥发的四氧化锇，烯烃的双羟基化立体选择性不高造成成本高、污染严重等问题；或催化剂为均相催化剂如环氧化步骤中使用的果糖酮、酯化步骤中使用的四丁基溴化铵，这些催化剂虽然在一定程度上提高了立体选择性，但因其用量大(反应底物与催化剂用量比为1:1)、与产物难以分离无法实现重复利用从而造成成本高、操作繁琐等问题，大大限制了其应用。
因此，目前急需对其工艺进行改进，寻找适用于工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种成本低、操作简便、具有较好工业应用价值的28-高芸苔素内酯合成方法。
为实现上述目的，本发明以(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮为原料制备28-高芸苔素内酯，具体技术方案如下：
包括以下两步：
①Sharpless双羟基化反应：以(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮为原料于惰性环境下，在第一催化剂，共氧化剂和第一溶剂作用下得到中间体b。
②Baeyer-Villiger氧化：中间体b在第二催化剂，第二氧化剂和第二溶剂作用下得到目标产物c，即为28-高芸苔素内酯。
上述步骤①中所述第一催化剂为固载型离子液体负载的二水合锇酸钾；所述共氧化剂为N-甲基氧化吗啉(NMO)和NaIO4中的任一种，优选NMO；所述第一溶剂为水、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的任意一种或两种，优选THF/水。
上述步骤②中所述原料a、第一催化剂、共氧化剂与第一溶剂的质量之比为1：(0.05-0.1)：(0.1-0.5)：(3-8)；反应温度为室温；反应时间为4-9h。
上述步骤②中所述第二氧化剂为双氧水和次氯酸钠，优选双氧水；第二催化剂为离子液体催化剂：[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40、[MIM-CH2COOH]H2PW12O40、[MIM-CH2CHClCOOH]2HPW12O40中的任意一种；第二溶剂为水、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种，优选水。
上述步骤②中所述中间体b、第二催化剂、第二氧化剂与第二溶剂的质量之比为1：(0.15-0.4)：(0.15-0.4)：(2-10)；反应温度为10-50℃，反应时间为0.3-1.5h。
本发明的有益效果是：
本发明在现有制备方法的基础上，对其合成条件进行了进一步研究和改进，降低了成本，简化反应步骤，为工业化创造了条件；步骤①固载型离子液体催化剂的使用避开了毒性大、易挥发的四氧化锇，且使用量为催化量工艺成本低、可回收循环利用环境友好；步骤②中所用氧化剂和溶剂避免了常规有机溶剂和氧化剂的使用，催化剂可回收循环利用，更为经济绿色符合工业化大生产的要求，具有良好的工业应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。
本发明下述实施例所用固载型离子液体负载的二水合锇酸钾(以下简称Os-FIL)制备方法依照已知方法合成：
按摩尔比为氯化1-甲基-3-(3-三甲氧硅基)丙基咪唑：正硅酸乙酯：十六烷基三甲基溴化铵：水：氨水＝0.06:0.94:0.2:160:1.5，将十六烷基三甲基溴化溶于水中搅拌，并适当加热使其完全溶解(50℃水浴)；加入氯化1-甲基-3-(3-三甲氧硅基)丙基咪唑后缓慢滴入正硅酸乙酯，然后迅速加入氨水；持续搅拌直到出现溶胶-凝胶现象，将该凝胶搅碎在布氏漏斗中抽滤，用蒸馏水反复冲洗；抽滤后的样品样品干燥后，置于索氏提取器中萃取脱除模板剂(萃取剂为pH＝5的乙醇-盐酸混合溶液，萃取48h)，干燥后得最终样品简称FIL。
将K2OsO4·2H2O溶解到水中配成锇催化剂的水溶液，取一定量的该溶液与FIL混合，加入手性配体(QN)2-PHAL、NMO，丙酮做溶剂常温下搅拌12h。旋转蒸干后用乙醚反复洗涤，抽滤后自然晾干得负载型锇催化剂Os-FIL。
实施例1
在惰性环境下，向反应器中加入(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(410.67g)、NMO(41.1g)、水(24ml)和THF(1000g)，搅拌下加入Os-FIL(20.5g)室温搅拌4h，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，离心分离回收Os-FIL，饱和食盐水洗，干燥，得到中间体b413.1g待用，收率86.3％。
向反应器中依次加入中间体b(413.1g)、[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40(62g)、水(830ml)，10℃搅拌下加入双氧水(62g)，保温反应1.5h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，二氯甲烷萃取，离心分离回收[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40，饱和食盐水洗，干燥，得到28-高芸苔素内酯(390.1g,纯度97.3％，收率88.9％)。
实施例2
在惰性环境下，向反应器中加入(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(410.67g)、NaIO4(123.2g)和THF(2053g)，搅拌下加入Os-FIL(32.9g)室温搅拌4h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，离心分离回收Os-FIL，饱和食盐水洗，干燥，得到中间体b390.1g待用，收率81.5％。
向反应器中依次加入中间体b(390.1g)、[MIM-CH2COOH]H2PW12O40(78g)、水(1950ml)，25℃搅拌下加入双氧水(117g)，保温反应1h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，乙酸乙酯萃取，离心分离回收[MIM-CH2COOH]H2PW12O40，饱和食盐水洗，干燥，得到28-高芸苔素内酯(360.2g,纯度95.6％，收率85.4％)。
实施例3
在惰性环境下，向反应器中加入(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(410.67g)、NMO(205.3g)和水(3285g)，搅拌下加入Os-FIL(41g)室温搅拌8h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，离心分离回收Os-FIL，饱和食盐水洗，干燥，得到中间体b398.3g待用，收率83.2％。
向反应器中依次加入中间体b(398.3g)、[MIM-CH2COOH]H2PW12O40(78g)、水(3983ml)，35℃搅拌下加入双氧水(588.4g)，保温反应0.5h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，乙酸乙酯萃取，离心分离回收[MIM-CH2COOH]H2PW12O40，饱和食盐水洗，干燥，得到28-高芸苔素内酯(384.5g,纯度95.8％，收率89.5％)。
实施例4
在惰性环境下，向反应器中加入(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(410.67g)、NMO(164g)、水(24g)和THF(1600g)，搅拌下加入Os-FIL(28.7g)室温搅拌9h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，离心分离回收Os-FIL，饱和食盐水洗，干燥，得到中间体b409.3g待用，收率85.5％。
向反应器中依次加入中间体b(409.3g)、[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40(614g)、水(2000ml)，50℃搅拌下加入双氧水(61.5g)，保温反应0.3h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，乙酸乙酯萃取，离心分离回收[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40，饱和食盐水洗，干燥，得到28-高芸苔素内酯(397.7g,纯度97.0％，收率91.2％)。
实施例5
在惰性环境下，向反应器中加入(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(410.67g)、NMO(39.8g)、水(24g)和THF(1000g)，搅拌下加入Os-FIL(20.5g)室温搅拌5h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，离心分离回收Os-FIL，饱和食盐水洗，干燥，得到中间体b392.1g待用，收率81.9％。
向反应器中依次加入中间体b(392.1g)、[MIM-CH2CHClCOOH]2HPW12O40(78.3g)、水(784ml)，25℃搅拌下加入次氯酸钠(95.5g)，保温反应0.5h，用等体积饱和硫代硫酸钠溶液洗涤三次，乙酸乙酯萃取，离心分离回收[MIM-CH2CHClCOOH]2HPW12O40，饱和食盐水洗，干燥，得到28-高芸苔素内酯(400.5g,纯度96.1％，收率95.0％)。
在本发明其他制备实施例中，催化剂、溶剂可使用本发明所限定的种类进行替换，各步骤反应原料的用量及具体反应条件可以在本发明限定的范围内进行适应性调整，可达到与实施例相当的效果。

Claims (5)

1.一种28-高芸苔素内酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①Sharpless双羟基化反应：以(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮为原料于惰性环境下，在第一催化剂，共氧化剂，第一溶剂作用下得到中间体b。
②Baeyer-Villiger氧化：中间体b在第二催化剂，第二氧化剂和第二溶剂作用下得到目标产物c，即为28-高芸苔素内酯。
2.根据权利要求1所述的一种28-高芸苔素内酯的制备方法，其特征在于，步骤①中所述第一催化剂为固载型离子液体负载的二水合锇酸钾；所述共氧化剂为N-甲基氧化吗啉(NMO)和NaIO4中的任一种，优选NMO；所述第一溶剂为水、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的任意一种或两种，优选THF/水。
3.根据权利要求1所述的一种28-高芸苔素内酯的制备方法，其特征在于，步骤②中所述原料a、第一催化剂、共氧化剂、手性配体与第一溶剂的质量之比为1：(0.05-0.1)：(0.1-0.5)：(3-8)；反应温度为室温；反应时间为4-9h。
4.根据权利要求1所述的一种28-高芸苔素内酯的制备方法，其特征在于，步骤②中所述第二氧化剂为双氧水和次氯酸钠，优选双氧水；第二催化剂为离子液体催化剂：[MIM-CH2CHClCOOH]3PW12O40、[MIM-CH2COOH]H2PW12O40、[MIM-CH2CHClCOOH]2HPW12O40中的任意一种；第二溶剂为水、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种，优选水。
5.根据权利要求1所述的一种28-高芸苔素内酯的制备方法，其特征在于，步骤②中所述中间体b、第二催化剂、第二氧化剂与第二溶剂的质量之比为1：(0.15-0.4)：(0.15-0.4)：(2-10)；反应温度为10-50℃，反应时间为0.3-1.5h。
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