CN106749342B - 一种长春碱衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长春碱衍生物的制备方法,包括在硫酸铁和过氧甲酸作用下,式A化合物与文朵灵进行耦合,接着加入还原剂进行还原反应,制得去甲去氢长春碱。本发明不仅收率高,而且所得的产品,纯度非常好。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春碱衍生物的制备,尤其涉及去甲去氢长春碱 的制备方法。
背景技术
长春花是夹竹桃长春花属一种重要的药用植物,原产于南亚、非 洲东海岸及美洲热带,为喜光性植物,喜温暖、畏寒、适合在稍干燥 和阳光充足环境中生长。从长春花中提取具有生物活性的生物碱类物 质已经持续了将近一个世纪的时间,把提取的生物碱作为抗癌药物的 研究也有多年的历史。
长春碱有较好的抗肿瘤活性,但毒副作用大,其衍生物去甲去氢 长春碱则被开发上市(药名Vinorelbine Tartrate)。
经检索,去甲去氢长春碱的制备方法基本都是先获得脱水长春 碱,再进一步通过下述2种方法制备成去甲去氢长春碱。脱水长春碱 的制备方法中,半合成法收率较高,进一步制备成去甲去氢长春碱的 方法如下:
(1)脱水长春碱经N-氯代苯并三唑氯代或经溴代琥珀酰亚胺溴 代,所得卤代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到去甲去氢长春 碱;
(2)脱水长春碱经过氧酸氧化,然后经三氟乙酸酐处理开环、重 排而得到去甲去氢长春碱。
其中方法2被报道收率较低,更多文献集中在收率较高的方法1 上。
发明内容
现有技术中制备工艺较长且操作复杂,本发明人在重复国内机构 的文献时甚至难以重复,经重新设计路线,本发明人意外发现,通过 使用下述式A化合物可直接制得去甲去氢长春碱。下述式A化合物, 上世纪已发现具有抗肿瘤活性,但在国内外早已停止开发,本发明人 克服了一定的技术偏见,才实现了其制备去甲去氢长春碱的用途。
本发明的制备方法,包括:
式A化合物与文朵灵,在硫酸铁和过氧甲酸作用下,进行耦合反 应,然后被二氧化硫脲还原,制得去甲去氢长春碱。
任选地,所述硫酸铁与式A化合物的摩尔比为1~2:1,如1.5:1。
任选地,式A化合物与过氧甲酸的摩尔比为2~4:1,如4:1。
任选地,所述二氧化硫脲与式A化合物的摩尔比为3~5:1,如4:1。 还原反应可在碱性条件下进行,比如加氢氧化钠和/或醋酸盐溶液以 调节反应体系的pH。
任选地,所述文朵灵与式A化合物的摩尔比为1.0~1.2:1,如 1.1:1。
任选地,所述耦合反应的温度为-5℃~5℃,如0℃。反应时间可 为2~6h,如4h。所述耦合反应反应时,可先滴加硫酸铁,再加过氧 甲酸;耦合反应后,可调节反应混合物的pH至7左右。
任选地,所述还原反应的温度为70~80℃,如75℃。反应时间可 为2~4h,如3h。
任选地,还原反应后,将所得产物成盐,如与酒石酸成盐。
有益效果:
本发明独辟蹊径,采用被抛弃开发的活性化合物作为原料,惊奇 地发现,通过筛选特定的氧化/还原体系,竟能实现直接制备得到去 甲去氢长春碱,操作简便,适合工业化生产。
本发明大大简化了反应步骤,摩尔收率达85%以上,远高于现有 技术工艺的总收率。另外,本发明直接得到的产品纯度即高于80%, 手性纯度(ee值)更是大于95%,大大利于工业生产。
具体实施方式
为了更好地凸显本发明所取得的效果,比如摩尔收率,下面具体 例中关键物料均直接给出摩尔量,如式A化合物(结构见前面发明内 容部分描述),但须进一步说明的是,本发明的范围并非局限于实施 例的具体方案,同等配比的用量及同样思路的变换均在本发明保护的 范围内。
实施例1:
避光条件下,将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到 150ml三氟乙醇中,控温至0℃,搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐 水溶液30ml,加入5mmol的过氧甲酸,在0℃下继续搅拌反应4h, 加氢氧化钠调pH至7左右,高速离心后弃去上清;弃去上清后所得 的残留物,用150ml三氟乙醇浸泡,控温至75℃,继续加入2mol/L 的醋酸钠溶液150ml,然后加入二氧化硫脲30mmol,75℃反应2h, 用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂; 继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水 乙醚至沉淀充分析出,过滤,真空干燥,得到固体11.93g,经检测 所得产品为去甲去氢长春碱酒石酸盐,产品纯度为80.5%,ee值 95.5%;经计算,摩尔收率为85%(以式A化合物计)。
采用d6DMSO为溶剂进行1H-NMR检测,本发明所得产品的数据表 征分析结果见下表,确证结构如下:
1H-NMR数据解析表
比较例:
避光条件下,将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到 150ml三氟乙醇中,控温至0℃,搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐 水溶液30ml,再然后加入5mmol的过氧化氢,在0℃下继续搅拌反应 4h,加氢氧化钠调pH至7左右,高速离心后弃去上清;弃去上清后所得的残留物,用150ml三氟乙醇浸泡,控温至75℃,继续加入2mol/L 的醋酸钠溶液150ml,然后加入二氧化硫脲30mmol,75℃反应2h, 用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂; 继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水 乙醚至沉淀充分析出,过滤,真空干燥,得到固体11.07g。1H-NMR 数据基本同实施例1一致,检测得其纯度为65.0%,ee值75.0%, 摩尔收率为50%(以式A化合物计)。
实施例2:
避光条件下,将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到 150ml三氟乙醇中,控温至0℃,搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐 水溶液30ml,加入2.5mmol的过氧甲酸,在0℃下继续搅拌反应4h, 加氢氧化钠调pH至7左右,高速离心后弃去上清;弃去上清后所得的残留物,用150ml三氟乙醇浸泡,控温至75℃,继续加入2mol/L 的醋酸钠溶液150ml,然后加入二氧化硫脲30mmol,75℃反应2h, 用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂; 继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水 乙醚至沉淀充分析出,过滤,真空干燥,得到固体10.81g。1H-NMR 数据基本同实施例1一致,检测得其纯度为85.0%,ee值99.8%。
实施例3:
避光条件下,将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到 150ml三氟乙醇中,控温至0℃,搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐 水溶液30ml,加入2.5mmol的过氧甲酸,在0℃下继续搅拌反应4h, 加氢氧化钠调pH至7左右,高速离心后弃去上清;弃去上清后所得的残留物,用150ml三氟乙醇浸泡,控温至75℃,继续加入2mol/L 的醋酸钠溶液150ml,然后加入二氧化硫脲40mmol,75℃反应2h, 用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂; 继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水 乙醚至沉淀充分析出,过滤,真空干燥,得到固体10.19g。1H-NMR 数据基本同实施例1一致,检测得其纯度为95.5%,ee值99.8%。
Claims (6)
1.一种长春碱衍生物的制备方法,包括:
式A化合物与文朵灵,在硫酸铁和过氧甲酸作用下,进行耦合反应,然后被二氧化硫脲还原,制得长春瑞滨
,
所述硫酸铁与式A化合物的摩尔比为1~2:1,所述式A化合物与过氧甲酸的摩尔比为2~4:1,所述二氧化硫脲与式A化合物的摩尔比为3~5:1,所述耦合反应的温度为-5℃~5℃,所述还原反应的温度为70~80℃,所述文朵灵与式A化合物的摩尔比为1.0~1.2:1,所述耦合反应后,调节反应混合物的pH至7左右。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述硫酸铁与式A化合物的摩尔比为1.5:1。
3.如权利要求1-2所述的制备方法,其特征在于,所述二氧化硫脲与式A化合物的摩尔比为4:1。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述耦合反应的温度为0℃。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原反应的温度为75℃。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述文朵灵与式A化合物的摩尔比为1.1:1。
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