CN106336419B - 酒石酸长春瑞滨的制备方法 - Google Patents

酒石酸长春瑞滨的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106336419B
CN106336419B CN201610707876.9A CN201610707876A CN106336419B CN 106336419 B CN106336419 B CN 106336419B CN 201610707876 A CN201610707876 A CN 201610707876A CN 106336419 B CN106336419 B CN 106336419B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
formula
molar ratio
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610707876.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106336419A (zh
Inventor
陈刚胜
胡春勇
李琴
王春玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201610707876.9A priority Critical patent/CN106336419B/zh
Publication of CN106336419A publication Critical patent/CN106336419A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106336419B publication Critical patent/CN106336419B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物，再加入文多林进行偶合，接着加入还原剂进行还原反应，然后与L‑酒石酸反应成盐，制得酒石酸长春瑞滨。本发明所得的产品，不仅收率高，而且纯度、手性纯度(ee值)非常好。

Description

酒石酸长春瑞滨的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及酒石酸长春瑞滨的制备方法。
背景技术
上世纪已发现长春瑞滨及下述式I化合物均有抗肿瘤活性，但式I化合物在国内外早已停止开发，长春瑞滨则被开发上市。
长春瑞滨的制备方法基本都是先获得脱水长春花碱，再通过下述3种方法进一步制备而成：
(1)脱水长春花碱经N-氯代苯并三唑氯代，所得氯代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨；
(2)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸氧化，然后经三氟乙酸酐处理开环、重排而得到长春瑞滨；
(3)脱水长春花碱经溴代琥珀酰亚胺溴代，所得溴代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨。
其中方法2被报道收率较低，更多文献集中在收率较高的方法3上。
脱水长春花碱的制备方法中，半合成法收率较高，国内公司实际上也较多采用该方法，如海正公司：
但浙江大学金美春在学位论文中披露，采用液相系统对浙江海正公司生产的酒石酸长春瑞滨进行分离，得到了4种未知组份杂质。
酒石酸长春瑞滨在国内外上市的主要剂型为注射剂，杂质将极大地影响制剂澄清度、稳定性、安全性等。因此本领域急需一种制备工艺简单，纯度高，适合工业开发的制备方法。
发明内容
本申请旨在解决上述问题，提供一种制备工艺简单、高收率、高纯度的酒石酸长春瑞滨制备方法。
本发明由以下技术方案实现：
本发明的酒石酸长春瑞滨的制备方法，包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物，再加入文多林进行偶合，接着不经分离直接加入还原剂进行还原反应，然后与L-酒石酸反应成盐，制得酒石酸长春瑞滨。
优选地，所述有机过氧酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸，更优选为中等氧化能力的过氧苯甲酸。
优选地，所述还原剂与式I化合物的摩尔比为4～6:1，更优选为5:1。
优选地，所述还原剂为二氧化硫脲。还原反应可在碱性条件下进行，比如加入醋酸盐溶液以调节反应体系的pH。
优选地，所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为2～4:1，更优选为3:1。
优选地，所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，优选为1.0:1。
优选地，所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，优选为1.1:1。
优选地，所述氧化反应的温度为-5℃～5℃，优选为0℃。反应时间可为1～3h，如2h。
优选地，所述偶合反应的温度为-5℃～5℃，优选为0℃。反应时间可为3～5h，如4h。
优选地，所述还原反应的温度为65～85℃，优选为75℃。反应时间可为2～4h，如3h。
发明人惊奇地发现，通过筛选特定的氧化体系，实现了一锅法制备长春瑞滨，而无需像现有技术那样，先制备脱水长春花碱，再通过多步反应转化成长春瑞滨，大大简化了反应步骤，操作简便，适合工业化生产。进一步的，本发明的摩尔收率不低于80％，产品纯度高于90％，手性纯度(ee值)更是大于99％。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1：
向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物，控温至0℃，搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml，加入10mmol的过氧乙酸，在0℃下搅拌反应2h，然后加入文多林11mmol，在0℃下继续搅拌反应4h；控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml，然后加入二氧化硫脲40mmol，75℃反应3h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤，真空干燥，得到纯白色产品9.59g，经检测所得产品为酒石酸长春瑞滨(鉴定数据见后附的表格)，产品纯度为90.5％，ee值99.5％，摩尔收率为80％(以式I化合物计)。
经质谱确认，该产品摩尔质量为1079.1；
采用d6DMSO为溶剂进行13C-NMR、1H-NMR检测，本发明所得产品的数据表征分析结果见下表：
1H-NMR数据和解析表
13C-NMR数据和解析表
实施例2：
向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物，控温至0℃，搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml，加入10mmol的过氧苯甲酸，在0℃下搅拌反应2h，然后加入文多林11mmol，在0℃下继续搅拌反应4h；控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml，然后加入二氧化硫脲40mmol，75℃反应3h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤，真空干燥，得到纯白色产品9.67g。13CNMR图谱与表1和表2一致，检测得其纯度为95.0％，ee值99.8％，摩尔收率为85％(以式I化合物计)。
实施例3：
向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物，控温至0℃，搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml，加入10mmol的过氧苯甲酸，在0℃下搅拌反应2h，然后加入文多林11mmol，在0℃下继续搅拌反应4h；控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml，然后加入二氧化硫脲50mmol，75℃反应3h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤，真空干燥，得到纯白色产品9.78g。13CNMR图谱与表1和表2一致，检测得其纯度为99.5％，ee值99.8％，摩尔收率为90％(以式I化合物计)。
对比例：
向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物，控温至0℃，搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml，再然后加入10mmol的过氧化氢，在0℃下继续搅拌反应2h，然后加入文多林11mmol，在0℃下继续搅拌反应4h；控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml，然后加入二氧化硫脲40mmol，75℃反应3h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤，真空干燥，得到纯白色产品11.56g。13CNMR图谱与表1和表2一致，检测得其纯度为70.0％，ee值80.0％，摩尔收率为60％(以式I化合物计)。

Claims (17)

1.酒石酸长春瑞滨的制备方法，包括以下步骤：
1)用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物，加入文多林进行偶合，不经分离直接加入还原剂进行还原反应，制备得到长春瑞滨；
2)长春瑞滨与L-酒石酸反应成盐，制得酒石酸长春瑞滨。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机过氧酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂与式I化合物的摩尔比为4～6:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂与式I化合物的摩尔比为5:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为二氧化硫脲。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为2～4:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为3:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比为1.0～1.2:1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比为1.0:1。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.0～1.2:1。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.1:1。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-5℃～5℃。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为0℃。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶合反应的温度为-5℃～5℃。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶合反应的温度为0℃。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为65～85℃。
17.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为75℃。
CN201610707876.9A 2016-08-23 2016-08-23 酒石酸长春瑞滨的制备方法 Active CN106336419B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610707876.9A CN106336419B (zh) 2016-08-23 2016-08-23 酒石酸长春瑞滨的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610707876.9A CN106336419B (zh) 2016-08-23 2016-08-23 酒石酸长春瑞滨的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106336419A CN106336419A (zh) 2017-01-18
CN106336419B true CN106336419B (zh) 2018-10-16

Family

ID=57825557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610707876.9A Active CN106336419B (zh) 2016-08-23 2016-08-23 酒石酸长春瑞滨的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106336419B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284841A (zh) * 2008-05-19 2008-10-15 华中科技大学 一种长春瑞滨的分离提纯方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
AU2011218391B2 (en) * 2010-02-22 2015-01-22 The Scripps Research Institute 10'-fluorinated vinca alkaloids provide enhanced biological activity against MDR cancer cells
CN106749342B (zh) * 2016-11-09 2017-12-19 新乡学院 一种长春碱衍生物的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284841A (zh) * 2008-05-19 2008-10-15 华中科技大学 一种长春瑞滨的分离提纯方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"酒石酸长春瑞滨的合成";刘素云等，;《中国医药工业杂志》;20101231;第41卷(第9期);第645-648页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106336419A (zh) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. Two 2D→ 3D entangled coordination polymers with polycatenated and polythreaded features based on 4 4-sql layers
CN101891606A (zh) 一种辛酸铑(ii)的合成新方法
CN107954852A (zh) 2，5-二卤代苯甲酸的制备方法
CN102161639B (zh) 一种羟基丙烷磺酸吡啶嗡盐的合成方法
WO2022166441A1 (zh) 一种2-乙酰基-1,10-菲啰啉的制备方法
CN106336419B (zh) 酒石酸长春瑞滨的制备方法
CN101428860B (zh) 一种制备高纯MnOOH的方法
CN103012114B (zh) 同时制备dl-酒石酸和dl-酒石酸氢钾的方法
CN109400902B (zh) 一种双核镍配位聚合物及其制备方法和应用
CN105693737B (zh) 一类具有轴手性的联吡啶配体及其合成方法
CN108586493A (zh) 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法
CN102584695B (zh) 一种5-甲基烟酸的制备方法
CN104261481B (zh) 一种高铁酸钾的制备方法
CN106831759A (zh) 帕布昔利布及其中间体的制备方法
CN109575019B (zh) 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法
CN106045942B (zh) 一种盐酸普莫卡因的制备方法
CN106854161A (zh) 3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸的合成方法
CN107011347A (zh) 一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法
CN107043353A (zh) 一种咪唑苯甲醛缩对苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN104549413B (zh) 用于苯直接羟化制苯酚的纳米金催化剂、制备方法及其用途
CN107233885B (zh) 一种用于空气氧化催化剂的制备方法
CN1962627A (zh) 四烃基秋兰姆的制备方法
CN106749342B (zh) 一种长春碱衍生物的制备方法
CN110330428A (zh) 制备邻苯二甲酸二异丁酯的方法
JP2006206516A (ja) ４，４’−ジカルボキシ−２，２’−ビピリジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant