CN103642023B - 一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法。单一分子量的聚乙二醇及其衍生物，结构如式I所示，X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，n为大于等于2的自然数。通过其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物在碱性条件下对到单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯的开环反应得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐，随后在酸性条件下水解该硫酸盐而得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。本发明合成方法不使用保护基，合成步骤高度精简，合成效率极高，简化了合成途径，所得单一分子量聚乙二醇及其衍生物是高价值的生物医药中间体，有重要的应用前景。

Description

一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及聚乙二醇及其衍生物的合成，具体涉及一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法。
背景技术
聚乙二醇是一种高度生物相容性亲水聚合物，在先进材料和生物医药中具有重要用途，如向药物中引入聚乙二醇片段能够大大地降低免疫反应，增加药物的稳定性及体内的半衰期，增加药物的溶解性和被动靶向性等等。因此，聚乙二醇被誉一种“黄金生物材料”。目前，美国FDA已经批准了12个基于聚乙二醇的蛋白药物。药物的聚乙二醇修饰已经成为发展新型高效药物的一种重要手段。
然而，聚乙二醇来源于化学聚合反应，在生物材料领域大多是以非均一性的高分子聚合物形式直接使用，聚乙二醇的这种非均一性造成了一系列的问题，如药物的质量控制、药物的分离纯化及鉴定、药物的体内药理学和动力学的不可预测性、药物的审批等等。因此，在生物医药中单一分子量的聚乙二醇已经逐渐取代聚乙二醇的聚合物而得的到越来越广泛的使用。
现有市场化的单一分子量聚乙二醇仅局限于4个乙二醇单元及以下的寡聚乙二醇，4个乙二醇单元以上的单一分子量寡聚乙二醇价格非常昂贵，如四聚乙二醇价格为0.3元/克，而八聚乙二醇为1300元/克，二十八聚乙二醇为2540元/克，而更高分子量的单一分子量聚乙二醇目前市场上还没有销售。同时，单官能团化的单一分子量聚乙二醇的价格比单一分子量聚乙二醇本身要高出数倍甚至上百倍。
单一分子量的聚乙二醇在合成上有一定难度，主要是由于合成步骤过长而效率低下，需要使用保护基和活化基团而不经济，高分子量的聚乙二醇极性较大而难以分离纯化等等。现有报道的单一分子量聚乙二醇最长的为51个乙二醇单元，更高分子量的聚乙二醇合成还没有报道而具有挑战性。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物，该类化合物是应用广泛而价格昂贵的化工及医药中间体，能够以此为原料制备多种高附加值的产品。
本发明的另一目的在于提供上述单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，本合成方法与已有的方法相比具有不使用保护基和活化基团、合成步骤高度精简、原料廉价易得、易于操作、易于大量制备等特点。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物，其结构如式I所示，其中X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，n为大于等于2的自然数。
上述单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法如式II所示，包括如下步骤：
（1）其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物在碱性条件下对到单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯的开环反应得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐；
（2）在酸性条件下水解（1）中得到的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐而得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。
式II中，X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，m、w为0到100的自然数，n为大于等于2的自然数，且当X、Y同时为羟基时，n=2m+w；当X、Y其中之一为羟基时，n=m+w-1。
步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇或其衍生物的聚乙二醇优选为2-100个乙二醇单元。
步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯优选为2-50个乙二醇单元的环硫酸酯。
步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐优选为2-200个乙二醇单元的硫酸盐。
步骤（1）中所述的碱性条件通过加入碱实现，所述的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氰化钾、丁基锂、甲基格氏试剂等；优选的，所述的碱为氢化钠。
步骤（2）中所述的酸性条件通过加入酸实现，所述的酸包括有机酸和无机酸，如硫酸、盐酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等；优选的，所述的酸为硫酸。
优选的，所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法包括如下步骤：
（1）在无氧条件下，其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物溶解于非质子溶剂中；加入碱，反应15-50分钟后加入单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯，继续反应至没有原料（得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐）；
（2）加入水淬灭反应，再加入酸进行水解反应；用萃取溶剂萃取反应液，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析纯化得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。
步骤（1）中所述的非质子溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环等。
步骤（2）中所述的萃取溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿等。
本发明通过单一分子量聚乙二醇或其衍生物与单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯的醚形成反应快速倍增聚乙二醇的长度，不需要保护基和活化基团，理论上能够合成任意分子量的单一分子量聚乙二醇及其衍生物。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：
（1）本发明的单一分子量聚乙二醇及其衍生物主要原料来源丰富，价格低廉。
（2）本发明的单一分子量聚乙二醇及其衍生物制备工艺较简单，制备条件温和，工艺参数较易控制，易操作，产率高，易于大规模制备。
（3）本发明的单一分子量聚乙二醇及其衍生物合成中不使用保护基和活化基团，合成步骤高度精简，合成效率极高，能简化大量化工原料和医药中间体的合成途径。
（4）本发明的单一分子量聚乙二醇及其衍生物高价值的生物医药中间体，市场价值极高，是下一代聚乙二醇修饰药物开发的核心原料，而高分子量的产品一直没有市场化，本发明的产品能够填补当前国内外市场的空白，具有重要的运用前景和市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1（合成四聚乙二醇的环硫酸酯）
在0℃下，将四聚乙二醇（10.0克，51.5毫摩尔）和二异丙基乙基胺（43.1毫升，247.2毫摩尔，4.8当量）溶解于二氯甲烷（1000mL）中，在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜（7.5毫升，103.0毫摩尔，2当量，溶于100毫升二氯甲烷），滴加结束后在室温下继续搅拌反应一小时。向反应体系中加水淬灭反应，饱和食盐水洗反应液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到深褐色残液，残液通过一段短硅胶柱过滤得到如式III所示的环亚硫酸酯（12.0克，产率97%）。
将上步所得的环硫酸酯溶解于乙腈-四氯化碳-水（100毫升-100毫升-100毫升）的混合溶剂中，在0℃搅拌下，分别加入NaIO4（13.2克，61.8毫摩尔，1.2当量）和RuCl3·3H2O（0.067克，0.26毫摩尔，0.005当量），室温反应1小时，碳酸氢钠淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，而得到如式IV所示的四聚乙二醇的环硫酸酯（7.39克，产率56%）。
实施例2（合成单一分子量的十二聚乙二醇，分子量为547）
在0℃和氩气保护下，将四聚乙二醇（2.5克，12.9毫摩尔）溶解于四氢呋喃（60毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，1.34克，33.5毫摩尔，2.6当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌30分钟。加入实施例1中制备的四聚乙二醇的环硫酸酯（7.9克，30.9毫摩尔，2.4当量）的四氢呋喃（20毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（2.4毫升，129.0毫摩尔，10.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（1.4毫升，25.7毫摩尔，2.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式V所示的单一分子量的十二聚乙二醇（5.8克，产率83%）。
HO(CH2CH2O)12H
式V
实施例3（合成单一分子量的二十聚乙二醇，分子量为899）
在0℃和氩气保护下，将实施例2中制备的十二聚乙二醇（5.2克，9.5毫摩尔）溶解于四氢呋喃（50毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，1.0克，24.7毫摩尔，2.6当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌50分钟。加入实施例1中制备的四聚乙二醇的环硫酸酯（5.9克，22.8毫摩尔，2.4当量）的四氢呋喃（15毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（1.7毫升，95.0毫摩尔，10.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（1.0毫升，19.0毫摩尔，2.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式VI所示的单一分子量的二十聚乙二醇（6.8克，产率79%）。
HO(CH2CH2O)20H
式VI
实施例4（合成单一分子量的二十八聚乙二醇，分子量为1251）
在0℃和氩气保护下，将实施例3中制备的二十聚乙二醇（4.5克，8.2毫摩尔）溶解于四氢呋喃（40毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，0.86克，21.4毫摩尔，2.6当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌50分钟。加入实施例1中制备的四聚乙二醇的环硫酸酯（5.1克，19.8毫摩尔，2.4当量）的四氢呋喃（12毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（1.5毫升，82.0毫摩尔，10.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（0.88毫升，16.5毫摩尔，2.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式VII所示的单一分子量的二十八聚乙二醇（5.5克，产率74%）。
HO(CH2CH2O)28H
式VII
实施例5（合成十二聚乙二醇的环硫酸酯）
在0℃下，将十二聚乙二醇（5.2克，9.5毫摩尔）和二异丙基乙基胺（7.97毫升，45.7毫摩尔，4.8当量）溶解于二氯甲烷（900mL）中，在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜（1.39毫升，19.0毫摩尔，2当量，溶于50毫升二氯甲烷），滴加结束后在室温下继续搅拌反应一小时。向反应体系中加水淬灭反应，饱和食盐水洗反应液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到深褐色残液，残液通过一段短硅胶柱过滤得到如式VIII所示的环亚硫酸酯（3.82克，产率66%）。
将上步所得的环亚硫酸酯溶解于乙腈-四氯化碳-水（50毫升-50毫升-50毫升）的混合溶剂中，在0℃搅拌下，分别加入NaIO4（1.6克，7.5毫摩尔，1.2当量）和RuCl3·3H2O（8.16毫克，0.031毫摩尔，0.005当量），室温反应1小时，碳酸氢钠淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，而得到如式IX所示的十二聚乙二醇的环硫酸酯（3.46克，产率91%）。
实施例6（合成单一分子量的三十六聚乙二醇，分子量为1604）
在0℃和氩气保护下，将十二聚乙二醇（2.62克，4.78毫摩尔）溶解于四氢呋喃（50毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，0.496克，12.4毫摩尔，2.6当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌30分钟。加入实施例5中制备的十二聚乙二醇的环硫酸酯（6.72克，11.4毫摩尔，2.4当量）的四氢呋喃（10毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（0.11毫升，47.7毫摩尔，10.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（0.52毫升，9.51毫摩尔，2.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式X所示的单一分子量的三十六聚乙二醇（2.99克，产率39%）。
HO(CH2CH2O)36H
式X
实施例7（合成单一分子量的六十聚乙二醇，分子量为2659）
在0℃和氩气保护下，将实施例6中制备的三十六聚乙二醇（2.5克，1.56毫摩尔）溶解于四氢呋喃（15毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，0.164克，4.06毫摩尔，2.6当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌50分钟。加入实施例5中制备的十二聚乙二醇的环硫酸酯（2.28克，3.74毫摩尔，2.4当量）的四氢呋喃（5毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（0.28毫升，15.6毫摩尔，10.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（0.82毫升，1.56毫摩尔，2.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式XI所示的单一分子量的六十聚乙二醇（1.45克，产率35%）。
HO(CH2CH2O)60H
式XI
实施例8（合成叠氮取代的四聚乙二醇）
在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制备的四聚乙二醇的环硫酸酯（1.0g，3.91毫摩尔，1当量）、叠氮化钠（0.38g，5.86毫摩尔，1.5当量），N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（50mL），加热至80℃搅拌反应2h，点板监测原料反应完后，减压移除DMF。接着加入50mL四氢呋喃，水（0.07g，3.91毫摩尔，1当量），98%浓硫酸（0.19g，1.96毫摩尔，0.5当量），搅拌反应30分钟，旋干溶剂，直接柱层析得到如式（XII）所示的叠氮取代的四聚乙二醇（1.78g，产率97%）。
N3(CH2CH2O)4H
式XII
实施例9（合成叠氮取代的八聚乙二醇）
在0℃和氩气保护下，将实施例8中制备的叠氮取代的四聚乙二醇（2.9克，8.2毫摩尔）溶解于四氢呋喃（40毫升）中，搅拌下缓慢加入氢化钠（60%分散于矿物油，0.69克，17.2毫摩尔，1.3当量），所得到的悬浊液在0℃继续搅拌20分钟。加入实施例1中制备的四聚乙二醇的环硫酸酯（4.1克，15.9毫摩尔，1.2当量）的四氢呋喃（10毫升）溶液，升至室温并搅拌12小时反应至没有原料。用水（1.2毫升，66.1毫摩尔，5.0当量）淬灭反应，向反应体系中加入98%浓硫酸（0.71毫升，13.2毫摩尔，1.0当量），室温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到无色残液，残液通过柱层析纯化，得到如式XIII所示的单一分子量的二十八聚乙二醇（4.7克，产率89%）。
N3(CH2CH2O)8H
式XIII
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物在碱性条件下和单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯发生开环反应得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐；
(2)在酸性条件下水解(1)中得到的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐而得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物；
所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的结构如式I所示：
其中X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基，n为大于等于2的自然数。
2.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的单一分子量聚乙二醇或其衍生物的聚乙二醇为2-100个乙二醇单元。
3.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯为2-50个乙二醇单元的环硫酸酯。
4.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐为2-200个乙二醇单元的硫酸盐。
5.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱性条件通过加入碱实现，所述的碱包括无机碱和有机碱。
6.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的酸性条件通过加入酸实现，所述的酸包括有机酸和无机酸。
7.根据权利要求1所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在无氧条件下，其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物溶解于非质子溶剂中；加入碱，反应15-50分钟后加入单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯，继续反应至没有原料；
(2)加入水淬灭反应，再加入酸进行水解反应；用萃取溶剂萃取反应液，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析纯化得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。
8.根据权利要求7所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环。
9.根据权利要求7所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
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