CN103232464B - 类紫杉醇化合物及其制备和在抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二个类紫杉醇化合物及其制备方法。该化合物的结构式为式[1]，本发明方法以3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基为原料合成了二个类紫杉醇化合物。本发明方法保留了紫杉醇C-13位侧链以及其必要官能团四元环氧D环，所得产物类紫杉醇化合物具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副作用方面具有一定应用前景。本方法具有制备过程效率高、制备路线短、成本较低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及类紫杉醇化合物及其制备和在抗癌药物中的应用。
技术背景：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离得到的一种具有抗癌活性的抗癌药。分子式C17H51NO14，相对分子质量为853.92，它由三个碳骨架环及一个含氧四元环骈联在一起构成母核，母核上还连接一个带有酰胺基团的苯丙酸酯侧链，分子中还包括十一个手性碳等不对称因素，紫杉醇的化学结构为：
PaclitaXel R1＝AC；R2＝Bz
美国FDA在1992年将其作为抗晚期癌症的新药批准用于临床，目前应用的抗癌药中，植物来源的紫杉醇(Paclitaxel or Taxol)及其衍生物被公认为是广谱、活性强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌等有很好的疗效。然而紫杉醇的天然资源少、价格高、合成难、水溶性极低，还存在多药性耐药性、副作用等问题，紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰显得迫不及待。因此，本发明基于紫杉醇构效关系的最新研究发现设计合成两个结构简单的类紫杉醇化合物，以期待改善紫杉醇类的抗癌活性和水溶性，从而挽救和延长更多患者的生命，造福于人类。
发明内容
本发明的目的之一在于提供两个类紫杉醇化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。
根据上述原理，本发明采用的技术方案为：
类紫杉醇化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中R为苯甲酰基或叔丁氧羰基。
一种制备上述的类紫杉醇化合物的方法，其特征在于该方法具有如下反应步骤：
a.将原料3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基和对甲苯磺酰胺按1∶1～2的摩尔比溶于乙醇中，加热回流至完全反应，回收乙醇，加入氢氧化钾浸膏，经搅拌后，过滤得白色晶体6-对甲苯磺酰基-2-氧-6氮杂[3.3]庚烷，即化合物2；
b.将步骤a所得化合物2和镁粉按100～200∶1的摩尔比溶解于甲醇中，在超声波处理下完全反应，蒸除溶剂，所得固体加入乙醚溶剂中并添加十水硫酸钠搅拌后，过滤除去杂质后得到滤液，用无水草酸加入滤液搅拌至完全反应，过滤得到白色晶体即化合物3；
c.将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4(或紫杉醇多西侧链5)、HATU按1∶1～2∶1～3的摩尔比溶于THF中，搅拌体系至完全反应，去除溶剂后，得到大量白色中间体；所述的紫杉醇侧链4的结构式为：
所述的多西紫杉醇侧链5的结构式为：
d.将步骤c所得中间体、对甲基苯磺酸按1∶1～3的摩尔比溶解于甲醇中，室温搅拌，水解至反应完全；加入饱和Na2CO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，去除溶剂，得到白色固体的类紫杉醇化合物。
本发明的合成路线如下：
其中TsNH2指的是对甲基苯磺酰，P-TSA指的是对甲基苯磺酸。
3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基廉价易得，本发明方法以3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基为原料合成类紫杉醇化合物，本发明所得化合物保留了紫杉醇的四元环氧D环和必要官能团C-13位侧链，具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副作用方面具有一定应用前景。3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基的结构式为：
紫杉醇是一个复杂的四环二萜类化合物，到目前为止，全世界还没有能够进行工业化合成生产紫杉醇的可行路线。近年来Oiima、Giovanni、BarboniLuciano等关于紫杉醇的结构做了大量的研究，查阅四面体快报中Givanni A的《Synthesis and evaluation of c-seco paclitaxelanalogues》，1997，和有机化学期刊中《Syntheses and structure activity relationship ofnovelnor-seco Taxoids》，1998。根据其研究发现：1、尽管A环、C环开环减少了手性碳原子的个数，仍能保持紫杉醇类似物一定抗癌活性。在除去A、C环的情况下式[2]、式[3]等紫杉醇类似结构同样拥有抗癌活性。2、四元环氧D环、C-13位侧链对Taxol的抗癌活性具有重要作用，四元环氧D环、C-13位侧链的失去会导致其活性几乎全部丧失。紫杉醇独特的四元环氧D环和C-13侧链为其活性必需基团。这些为简化Taxol复杂结构展示了一定的前景。本发明选用3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基为原料，设计合成出两个有四元环氧D环和C-13位侧链基团的新型类紫杉醇化合物结构。
其中R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝CH3； 其中R1＝I-But，R2＝n-Hex；
本方法具有制备过程效率高、制备路线短、成本较低等优点。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例一：
3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基(240g，0.74mol)溶解于1.5L95％乙醇中，加入对甲基磺酰胺(205g，1.2mol)，体系回流90小时，回收乙醇，加入KOH(179g，3.2mol)浸膏，在室温室压下搅拌90小时，过滤得白色晶体6-对甲苯磺酰基-2-氧-6-氮螺环[3.3]庚烷粗品192g，产率为76％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，4.42(s，4H)，3.85(s，4H)，2.41(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.4，130.9，130.2，128.5，79.1，59.5，37.3，21.3.
实施例二：
化合物2(7.3g，28.8mol)溶解于500ml的甲醇中，加入镁粉(4.9g，0.202mol)，超声波下反应一个小时，旋蒸出去溶剂得到灰色粘性滤渣，加入500ml乙醚，搅拌均匀后加入15g十水硫酸钠，室温下搅拌0.5小时，过滤，向得到的滤液中加入无水草酸(1.3g，14.4mol)，出现大量白色沉淀，室温下搅拌均匀，过滤得到3.37g白色粉末2-氧-6-亚胺螺环[3.3]庚烷，收率为81％；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.65(s，4H)，4.12(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ79.2，54.1.
实施例三：
将化合物3(1g，0.0052mol，1.00equiv)、紫杉醇侧链酸4(2g，0.005mol，1.00equiv)加入四氢呋喃150ml中，然后加入HATU(3g，0.0079mol，1.50equiv)反应24h，Nacl溶液洗涤后分液取有机层，无水硫酸钠干燥除水，减压浓酸，得到白色发泡物即中间体6，收率为86.16％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88-7.31(14H，Ar-H)，5.51(1H，s)，4.74(4H，m)，4.69(2H，s)，4.69(2H，d，J＝10.0Hz)，4.48(2H，d，J＝10.0Hz)，4.20(2H，s)，3.81(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.5，159.7，135.4，130.2，129.5，128.3，128.3，127.9，127.6，126.8，113.4，90.2，80.4，80.2，60.8，57.9，55.0，38.3.
同样取化合物3(1g，0.0052mol)、多西紫杉醇侧链酸5(2g，0.0050mol)加入四氢呋喃150ml，反应条件及操作方法同(F)，得到白色粘稠物即化合物7，收率为95.35％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.89-7.37(9H，Ar-H)，5.71(1H，s)，4.61(1H，d，J＝7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(1H，s)，4.43(1H，d，J＝6.8Hz)，，4.27(1H，d，J＝6.8Hz)，3.99(2H，t，J＝12.0Hz)，3.81(3H，s)，3.72(2H，t，J＝12.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.0，131.2，128.3，127.9，127.9，127.4，126.1，113.3，91.1，80.4，80.3，80.1，61.9，60.6，57.7，55.1，37.38，27.6.
实施例四：
将中间体6(400mg，0.826mmol)溶解于100ml甲醇中，加入150mg对甲基苯磺酸，室温搅拌半个小时，反应12h，加入NaHCO3调节pH至中性，水洗一次，乙酸乙酯萃取，减压蒸干乙酸乙酯地白色固体即目标化合物8，收率30.0％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.77(10H，Ar-H)，5.49(1H，br.s)，4.52(1H，br.s)，3.94(1H，br.s)，3.68(4H，m)，3.50(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.1，167.7，138.2，133.6，130.0，128.6，128.6，127.8，127.1，127.1，80.2，71.8，63.5，54.8，39.5；MS(ESI，MeOH)m/z367[M+H]+；HR-ESI-MS：367.1634[M+H]+，calcd.for C21H23N2O4367.1657.
同样取化合物7(400mg，0.000995mol)溶解于100ml甲醇中，加入150mg对甲基苯磺酸，反应条件及操作方法同(H)，得白色固体即目标化合物9，收率36.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(5H，Ar-H)，5.58(1H，br.s)，4.86(1H，br.s)，4.60(4H，m)，4.21(1H，br.s)，3.95(4H，m)，1.38(9H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.6，155.4，128.1，127.4，126.7，80.2，79.6，72.0，59.7，57.6，38.1，28.0；MS(ESI，MeOH)m/z363[M+H]+；HR-ESI-MS：363.1902[M+H]+，calcd.for C19H27N2O5363.1919.
实施例五：抗肿瘤生物活性体外筛选实验
MTT法：96孔板每孔加入浓度为3～5×105个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。
Claims (3)
1.类紫杉醇化合物，其特征在于所述化合物的结构式如：
其中R为苯甲酰基或叔丁氧羰基。
2.一种制备如权利要求1所述的类紫杉醇化合物的方法，其特征在于该方法包括以下反应步骤：
a.将原料3-溴-2.2-二(溴甲基)丙烷-1-羟基和对甲苯磺酰胺按1∶1～2的摩尔比溶于乙醇中，加热回流至完全反应，回收乙醇，加入氢氧化钾浸膏，经搅拌后，过滤得白色晶体6-对甲苯磺酰基-2-氧-6氮螺环[3.3]庚烷，即化合物2；
b.将步骤a所得化合物2和镁粉按100～200∶1的摩尔比溶解于甲醇中，在超声波处理下完全反应，蒸除溶剂，所得固体加入乙醚溶剂中并添加十水硫酸钠搅拌后，过滤除去杂质后得到滤液，用无水草酸加入滤液搅拌至完全反应，过滤得到白色晶体即化合物3；
c.将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4、HATU按1∶1～2∶1～3的摩尔比溶于THF中，搅拌体系至完全反应，去除溶剂后，得到大量白色中间体6；同样以化合物3、多西紫杉醇侧链5、HATU按1∶1～2∶1～3的摩尔比溶于THF中，搅拌体系至完全反应，去除溶剂后，得到大量白色中间体7；所述的紫杉醇侧链4的结构式为：
所述多西紫杉醇侧链5的结构式为：
d.将步骤c所得中间体6、对甲基苯磺酸按1∶1～3的摩尔比溶解于甲醇中，室温搅拌，水解至反应完全；加入饱和Na2CO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，去除溶剂，得到白色固体的类紫杉醇化合物8；同样以中间体7、对甲基苯磺酸按1∶1～3的摩尔比溶解于甲醇中，室温搅拌，水解至反应完全；加入饱和Na2CO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，去除溶剂，得到白色固体的类紫杉醇化合物9。
3.一种根据权利要求1所述的类紫杉醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Non-Patent Citations (3)
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| New and unusual scaffolds in medicinal chemistry;Charles M. Marson;《Chem. Soc. Rev.》;20111231;第40卷;第5514–5533页 * |
| Synthesis of Azaspirocycles and their Evaluation in Drug Discovery;Jonannes A.Burkhard 等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20100401;第49卷;第3524-3527页 * |
| Synthesis of extremely simplified compounds possessing the key pharmacophore units of taxol, phenylisoserine and oxetane moieties;Kaoru Fuji等;《Chem.Pharm.Bull》;19991231;第47卷(第9期);第1334-1337页 * |
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