CN110272337B - 6-姜酚衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了姜酚衍生物及其制备和应用，所述衍生物具有以下结构，
本发明所述的衍生物，能具有抗肿瘤的活性，对肿瘤细胞具有抑制作用。另外，本发明所述的姜酚衍生物的化学性质稳定。
Description
技术领域
本发明属于药品化合物技术领域，尤其是涉及一种6-姜酚衍生物及其制备和应用。
背景技术
6-姜酚对多种肿瘤有一定的抑制生长和转移的效果，但是活性不高。例如，210μM的6-姜酚不影响人类乳腺癌细胞MDA-MB–231生长增殖，可以抑制它粘附于ECM组件纤连蛋白。而5μM浓度的6-姜酚不会影响细胞的粘附性，同时6-姜酚可以抑制MDA-MB-231细胞的迁移和运动能力且具有剂量依赖性。此外6-姜酚可以通过降低MMP-2(基质金属蛋白酶-2)和MMP-9(基质金属蛋白酶-9)的活性和表达来实现抗癌作用。但是，6-姜酚稳定性极差，及易变质，需要氩气保护下储藏。因为一方面6-姜酚结构中含有芳香酚结构还原性强易被空气中的氧气氧化另外，结构中的β-羟基酮也是造成6-姜酚极不稳定的重要原因，酸性条件下脂肪链上羰基和羟基中间位置碳上的氢由于旁边羰基吸电子的原因变得很活泼，极易与旁边的羟基发生脱水消除反应形成双键。在碱性或加热情况下，C4和C5位之间的键容易断裂，最终分解为姜酮和己醛。6-姜酚抗癌活性不高，还有化学性质不稳定严重影响了6-姜酚的应用和发展。因此对6-姜酚进行结构优化，合成系列的6-姜酚衍生物，以期得到抗肿瘤活性更好的化合物，对临床的应用具有深远意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种6-姜酚衍生物及其制备和应用，以克服现有技术的不足。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
6-姜酚衍生物，具有以下结构：
R1选自以下结构中的一种，
R2选自以下结构中的一种，
R3选自以下结构中的一种，
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，包括以下步骤，
将化合物6溶于有机溶剂中，在氩气保护下置于-78℃～-50℃下冷却，并向反应体系中依次缓慢滴加t-BuOK和化合物7；-78℃～-50℃低温下继续搅拌反应1.5h-3h后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液搅拌淬灭；然后用乙酸乙酯萃取，将有机相收集到一起，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化得到淡黄色油状液体化合物；
优选的，化合物6与化合物7的摩尔比为1:2-1:4；有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种以上；
化合物6的结构式如下所示，
其中，R1为
中的一种；
化合物7的结构式如下所示，
其中，R2为以下结构中的一种，
优选的，化合物6的合成包括以下步骤，
1)将化合物1溶于重蒸有机溶剂，搅拌下加入咪唑，充入氩气保护，室温下搅20-30min；然后加入叔丁基二苯基氯硅烷，室温下搅拌8-10h，反应结束后向反应中加水将反应淬灭；用二氯甲烷萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩；粗品经柱层析分离纯化，得到淡黄色粘稠液体化合物2；化合物1的结构式为
其中，R为
中的一种。
优选的，化合物1与咪唑的摩尔比为1:1.5-1:3，优选的，1:2；香草醛与叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比为1:1.5-1:3，优选的，1:2；
2)将步骤1)制备的化合物2溶于重蒸有机溶剂，在0℃-10℃搅拌下缓慢滴加溶于无水乙醇的硼氢化钠溶液；0℃-10℃下搅拌反应1h-2h；反应结束，向反应液中加水淬灭；用二氯甲烷萃取，收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，粗品经柱层析分离纯化，得到无色透明粘稠液体化合物3；步骤1)制备的化合物与硼氢化钠的摩尔比为4:5-1:1，优选的，9:10；
3)将步骤2)制备的化合物3溶于重蒸有机溶剂，室温搅拌下加入DMAP；随后充入氩气保护，然后加入乙酰乙酸甲酯；然后将反应体系移到油浴110℃-130℃加热，反应18-24h后原料消耗完全；旋干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到的粗品，经柱层析分离纯化，得到淡黄色粘稠液体化合物5；优选的，步骤2)制备的化合物与DMAP的摩尔比15:1-30:1，优选的，25:1；步骤2)制备的化合物与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:8-1:15，优选的，1:10；
4)将步骤3)制备的化合物5溶于重蒸有机溶剂，室温条件搅拌下加入氯化锌，然后加入TBAF；室温条件下继续搅拌反应4-6h，反应结束后加水淬灭；将溶液倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥；将抽滤得到的有机溶液减压浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到白色固体化合物；优选的，步骤3)制备的化合物与氯化锌的摩尔比为1:1-1:1.5，优选的，1:1。
优选的，步骤1)和步骤2)中的重蒸有机溶剂为重蒸二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；步骤3)和步骤4)中的重蒸有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，包括以下步骤，将化合物19溶于重蒸有机溶剂，随后搅拌下加入DIPEA，反应体系用氩气保护，室温下搅拌10 -30min使原料溶解；然后将溶于有机溶剂的化合物18加入反应中，常温下搅拌反应8-12h，反应结束；反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；优选的，化合物19与DIPEA的摩尔比为1:1-1:2；化合物19与化合物18的摩尔比为1:1-1:2；优选的，1:1；有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、甲苯中的一种或两种以上；化合物18的结构式为
化合物19的结构式为
其中，R为以下结构中的一种，
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，包括以下步骤，将对羟基苯乙胺溶于重蒸有机溶剂，向反应体系加入化合物18，反应体系用氩气保护，常温下搅拌反应8-12h；反应完全后，向反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩，过硅胶柱纯化得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；优选的，对羟基苯乙胺与化合物18的摩尔比为1:1-1:2，优选的，1:1；化合物18的结构式为
有机溶剂为DMF、甲苯中的一种或两种以上。
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，包括以下步骤，将化合物19溶于重蒸有机溶剂，随后搅拌下加入DIPEA，反应体系用氩气保护，室温下搅拌10-30min使原料溶解；然后将溶于有机溶剂的化合物24加入反应中，常温下搅拌反应8-12h；反应完全；反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；优选的，化合物19与DIPEA的摩尔比为1:1-1:2；化合物19与化合物24的摩尔比为1:1-1:2；优选的1:1；有机溶剂为DMF、甲苯中的一种或两种以上；化合物24的结构式为
化合物19的结构式为
其中，R为以下结构中的一种，
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，包括以下步骤，
将化合物33溶于干燥的有机溶剂中，搅拌下依次加入EDCI，化合物31、DMAP；氩气保护后，室温下搅拌过夜；反应完全，向反应液加入1-2mol/L的HCl溶液和二氯甲烷萃取两次，得到的有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤、浓缩后得到淡黄色油状粗品；粗品经过柱层析分离纯化，得到淡黄色胶状的化合物；优选的，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；化合物33与EDCI的摩尔比1:1-1:1.5，优选的，1:1；化合物33与31的摩尔比1:1-1:1.5，优选的，1:1；化合物33的结构式如下所示，
化合物31的结构式为
其中，R为以下结构中的一种，
优选的，将上述制备的化合物，溶于CHCl3-MeOH溶液中，搅拌下加入碳酸钾固体，氩气保护后置于油浴下回流反应6-8h；反应完全；向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷分液萃取；收集有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到淡黄色粘稠油状物粗品；粗品经柱层析分离纯化，得到淡黄色胶状的化合物；其中CHCl3-MeOH溶液中CHCl3、MeOH的体积比为1:1-3:1，优选的，2:1。
一种制备如上所述的6-姜酚衍生物的方法，将化合物36溶于无水有机溶剂，搅拌下依次加入化合物31、DCC和DMAP，室温下反应18-24h后，将反应体系冷却至0℃，将析出来的白色固体抽滤除去，得到的滤液旋蒸浓缩得到粗品，经硅胶柱纯化；得黄色粘稠液体产物；其中化合物31的结构式为
其中，R为以下结构中的一种，
化合物36结构式为
优选的，有机溶剂为THF、二氯甲烷中的一种或两种以上；化合物31与化合物36的摩尔比为1:1-1.5:1，优选的，1:1；化合物31和DCC的摩尔比为1:1-1:1.5，优选的1:1；化合物31和DMAP的摩尔比为1:1.5-1:2.5，优选的1:2。
本发明还提供了如上所述的6-姜酚衍生物或如上所述的制备方法制备的姜酚衍生物在抗肿瘤药物或药物制备中的应用，优选的，肿瘤为乳腺癌。
相对于现有技术，本发明所述的姜酚衍生物，具有以下优势：本发明所述的衍生物，能具有抗肿瘤的活性，对肿瘤细胞具有抑制作用。另外，本发明所述的姜酚衍生物的化学性质稳定。
附图说明
图1、图2分别为化合物8b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图3、图4分别为化合物8c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图5、图6分别为化合物8d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图7、图8分别为化合物8e的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图9、图10分别为化合物8f的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图11、图12分别为化合物9a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图13、图14分别为化合物9b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图15、图16分别为化合物9c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图17、图18分别为化合物9d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图19、图20分别为化合物9e的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图21、图22分别为化合物9f的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图23、图24分别为化合物10a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图25、图26分别为化合物10b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图27、图28分别为化合物10c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图29、图30分别为化合物10d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图31、图32分别为化合物20a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图33、图34分别为化合物20b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图35、图36分别为化合物20c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图37、图38分别为化合物25a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图39、图40分别为化合物25b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图41、图42分别为化合物25c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图43、图44分别为化合物25d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图45、图46分别为化合物26a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图47、图48分别为化合物26b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图49、图50分别为化合物26c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图51、图52分别为化合物26d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图53、图54分别为化合物34a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图55、图56分别为化合物34b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图57、图58分别为化合物34c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图59、图60分别为化合物34d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图61、图62分别为化合物35a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图63、图64分别为化合物35b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图65、图66分别为化合物35c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图67、图68分别为化合物35d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图69、图70分别为化合物37a的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图71、图72分别为化合物37b的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图73、图74分别为化合物37c的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图75、图76分别为化合物37d的1H NMR谱图和13C NMR谱图；
图77为化合物8b-f对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图78为化合物9a-f对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图79为化合物10a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图80化合物20a-c、25a-d和26a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图81化合物34a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图82化合物35a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图83化合物37a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用；
图84化合物8b-f对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图85化合物9a-f对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图86化合物10a-d对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图87化合物20a-c、25a-d和26a-d对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图88化合物34a-d对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图89化合物35a-d对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用；
图90化合物37a-d对乳腺癌细胞SUM159的抑制作用。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
合成路线为如下图所示，
化合物2的合成，如下所述：
取一个干燥的100mL的单口圆底烧瓶，将化合物1(1.43g，13.15mmol)溶于重蒸二氯甲烷(32mL)，搅拌下加入咪唑(1.79g，26.29mmol)，充入氩气保护，室温下搅20min。然后加入叔丁基二苯基氯硅烷(6.84mL，26.29mmol)，此时溶液由无色透明变为白色浑浊。室温下搅拌10h。TLC检测反应，反应结束后向反应中加水(60mL)将反应淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥10min后，抽滤、浓缩。粗品经柱层析分离纯化,得到淡黄色粘稠液体化合物2(5.25g，产率93.16％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.3Hz,4H),7.60–7.57(m,1H),7.49–7.45(m,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,4H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),1.10(s,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ189.84,159.03–158.99(m),135.39,134.21,130.98,130.66,129.52(d,J＝5.0Hz),129.30,128.34,123.46(d,J＝272.8Hz),121.77–121.28(m),120.87,25.95,19.50.
化合物3的合成如下所述：
一个干燥的100mL的单口圆底烧瓶，称取化合物2(5.31g，12.4mmol)溶于重蒸二氯甲烷(50mL)，在0℃搅拌下缓慢滴加溶于无水乙醇(22mL)的硼氢化钠(0.52g，13.67mmol)。0℃下搅拌反应1h。反应进程由TLC监测，1h后反应结束，向反应液中加水(60mL)淬灭，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥10min后，抽滤、浓缩，粗品经柱层析分离纯化,得到无色透明粘稠液体化合物3(4.66g，产率87.21％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝6.9Hz,4H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.47–7.43(m,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,4H),7.04(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.57(s,2H),1.62(s,1H),1.09(s,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.28,135.48,132.82,131.87,131.56,130.29,128.11,126.09(d,J＝5.0Hz),124.03(d,J＝272.6Hz),120.57(d,J＝30.0Hz),120.30,64.53,26.04,19.44.
化合物5的合成如下所述：
取一个干燥的100mL的三口圆底烧瓶，将化合物3(2.47g，5.74mmol)溶于重蒸甲苯(50mL),室温搅拌下加入DMAP(28.1mg，0.23mmol)。随后充入氩气保护，然后加入乙酰乙酸甲酯(6.29mL，57.39mmol)。然后将反应体系移到油浴110℃加热回流条件下反应。反应进程用TLC监测，24h后原料消耗完全。旋干溶剂，加水(60mL)后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到的粗品经柱层析分离纯化，得到淡黄色粘稠液体化合物5(1.60g，产率54.09％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.7Hz,4H),7.57(s,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,4H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),5.04(d,J＝5.8Hz,2H),3.46(s,2H),2.22(s,3H),1.08(s,9H).
化合物6c的合成方法，如下所述：
取一个干燥的100mL单口圆底烧瓶，取化合物5(2.0g，3.89mmol)溶于重蒸甲苯(35mL),室温条件搅拌下加入氯化锌(530mg，3.89mmol)，然后加入TBAF(1M in THF)4.27mL。室温条件下继续搅拌反应10h，用TLC监测反应,反应结束后加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥10min。抽滤、浓缩得到粗品，经柱层析纯化,得到白色固体化合物6c(378mg，产率41.85％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(dd,J＝45.4,11.0Hz,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ208.64,152.15(d,J＝1.8Hz),133.38,132.91,126.30(q,J＝4.8Hz),124.06(q,J＝272.2Hz),117.76,116.45(q,J＝30.2Hz),44.97,30.08,28.56.
以下合成步骤中，使用的6a和6b可以参照上述6c的合成，也可以使用现有公开的其他方法合成，或者使用现有的产品，直接用于化合物的合成。
化合物8a的合成如下所述：
取一个干燥的10mL单口圆底烧瓶，将化合物6a(117mg，0.60mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液中，在氩气保护下置于-78℃下冷却，并向反应体系中依次缓慢滴加t-BuOK(1M inTHF)1.5mL和己醛(90.5μl，1.69mmol)。-78℃低温下继续搅拌反应1.5h后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液搅拌淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机相收集到一起，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化，得到淡黄色油状液体产物(54mg，产率30.73％)。
ESI-MS:Calculated for C17H26O4[M-H]－:293.18,found:293.18；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.69–6.64(m,2H),5.51(s,1H),4.05–3.99(m,1H),3.87(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.54(m,1H),2.51–2.46(m,1H),1.51–1.44(m,1H),1.38–1.24(m,8H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).
化合物8b-f的合成：
化合物8b-f的合成方法与化合物8a相似。
淡黄色粘稠油状,产率51.80％。
ESI-MS:Calculated for C19H29O4[M-H]－:321.21,found:321.36；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.69–6.65(m,2H),5.47(s,1H),4.09–4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.46(m,2H),1.41–1.11(m,10H),0.91–0.87(m,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ146.60,120.89,114.55,111.17,69.12,56.02,46.52,45.66,44.75,44.68,29.79,29.75,29.52,29.51,29.15,23.24,23.23,22.10,14.19,11.77.
淡黄色粘稠油状，产率20.99％。
ESI-MS:Calculated for C16H23O4[M-H]－:279.16,found:279.20；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.69–6.63(m,2H),5.49(s,1H),4.15–4.07(m,1H),3.87(s,3H),2.89–2.80(m,2H),2.76–2.70(m,2H),2.58–2.43(m,2H),1.91(s,1H),1.83–1.70(m,1H),1.50–1.39(m,1H),1.16–1.06(m,1H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.58,144.07,120.82,114.53,111.11,65.84,55.97,49.93,45.63,45.53,29.38,24.44,23.37,22.11.
淡黄色粘稠油状，产率43.54％。
ESI-MS:Calculated for C17H25O4[M-H]－:293.18,found:293.05；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.71–6.63(m,2H),4.09–4.05(m,1H),3.87(s,3H),2.89–2.81(m,2H),2.77–2.72(m,2H),2.56–2.47(m,2H),1.53–1.28(m,4H),1.27–1.15(m,2H),0.93–0.86(m,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.96,146.57,144.09,132.77,120.84,114.52,111.12,68.85,55.98,46.49,46.20,45.63,29.47,21.92,21.53,11.79,11.74.
淡黄色粘稠油状，产率19.54％)。
ESI-MS:Calculated for C16H21O4[M-H]－:277.14,found:277.38；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝1.8Hz,1H),6.67-6.64(m,1H),5.84-5.77(m,1H),5.03(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.98–4.95(m,1H),4.07–4.02(m,1H),3.87(s,3H),3.72(q,J＝7.0Hz,1H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝3.0Hz,1H),2.23–2.16(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.63–1.53(m,1H),1.50–1.41(m,1H),1.24(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.34,146.58,144.10,138.20,132.70,120.83,115.07,114.54,111.12,67.18,55.99,49.42,45.53,35.61,29.81,29.38.
淡黄色粘稠油状，产率19.00％。
ESI-MS:Calculated for C21H31O4[M-H]－:347.22,found:347.44；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.67–6.63(m,1H),5.51(s,1H),5.12–5.06(m,1H),4.16–4.10(m,1H),3.86(d,J＝4.1Hz,3H),2.93–2.80(m,3H),2.75–2.71(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.49–2.42(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.90(d,J＝3.2Hz,1H),1.68(s,4H),1.60(s,3H),1.58–1.50(m,1H),1.43–1.34(m,1H),1.33–1.24(m,1H),1.16–1.07(m,1H),0.92–0.88(m,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ146.58,144.13,132.75,124.81,120.87,114.53,111.12,65.96,56.01,49.73,45.58,44.01,36.80,29.44,29.23,25.85,25.48,20.21,17.81.
化合物9a-f的合成:
化合物9a-f的合成方法与化合物8a相似。
淡黄色粘稠油状，产率37.68％。
ESI-MS:Calculated for C16H22FO3[M-H]－:281.16,found:281.34；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.93–6.85(m,2H),6.85–6.77(m,1H),5.64(s,1H),4.08–3.99(m,1H),2.94–2.78(m,3H),2.75–2.69(m,1H),2.60–2.45(m,1H),1.97(d,J＝32.6Hz,1H),1.57–1.20(m,9H),0.88(q,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ211.18,151.05(d,J＝239.7Hz),142.19(dd,J＝33.7,14.2Hz),133.64(d,J＝5.8Hz),124.54(d,J＝3.2Hz),117.50(d,J＝15.1Hz),115.53(d,J＝18.0Hz),67.96,49.37,45.09,36.51,31.83,28.66,25.24,22.71,14.13.
淡黄色粘稠油状，产率19.27％。
ESI-MS:Calculated for C18H26FO3[M-H]－:309.19,found:309.29；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.94–6.85(m,2H),6.83(t,J＝6.6Hz,1H),5.17(s,1H),4.11–4.05(m,1H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.45(m,2H),1.52–1.42(m,1H),1.42–1.12(m,9H),0.91–0.86(m,5H),0.86–0.81(m,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.52,151.82,150.24,141.99(d,J＝14.1Hz),133.72(d,J＝5.8Hz),124.56(d,J＝3.3Hz),117.41(d,J＝2.1Hz),115.52(d,J＝18.0Hz),69.24,46.40,45.20,44.68(d,J＝9.9Hz),29.74(d,J＝5.5Hz),29.12,28.76(d,J＝11.5Hz),23.23(d,J＝2.1Hz),22.30(d,J＝67.7Hz),14.19,11.80(d,J＝15.8Hz).
淡黄色粘稠油状，产率27.80％。
ESI-MS:Calculated for C15H20FO3[M-H]－:267.14,found:267.23；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.92–6.88(m,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.15–4.09(m,1H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.56–2.45(m,2H),1.81–1.73(m,1H),1.48–1.42(m,1H),1.25(s,1H),1.14–1.07(m,1H),0.92–0.89(m,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.16,151.04(d,J＝238.0Hz),142.02(d,J＝14.1Hz),133.66(d,J＝5.8Hz),124.55(d,J＝3.3Hz),117.43(d,J＝2.2Hz),115.53(d,J＝18.1Hz),66.03,49.88,45.65,45.10,28.66,24.51,23.38,22.15.
淡黄色粘稠油状，产率22.72％。
ESI-MS:Calculated for C16H22FO3[M-H]－:281.16,found:281.21；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.91–6.87(m,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),5.28(s,1H),4.10–4.06(m,1H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.76–2.72(m,2H),2.54–2.47(m,2H),1.48–1.40(m,1H),1.40–1.32(m,2H),1.29–1.16(m,3H),0.91–0.87(m,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.57,151.05(d,J＝238.0Hz),142.02(d,J＝14.0Hz),133.67(d,J＝5.7Hz),124.54(d,J＝3.3Hz),117.44(d,J＝2.2Hz),115.54(d,J＝18.0Hz),69.06,46.43,46.22,45.19,28.74–28.68(m),21.75(d,J＝59.6Hz),11.75(d,J＝6.3Hz).
淡黄色粘稠油状，产率20.12％。
ESI-MS:Calculated for C15H18FO3[M-H]－:265.12,found:265.27；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.90–6.86(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.84–5.76(m,1H),5.54(s,1H),5.03(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.97(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.09–4.04(m,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.49(m,2H),2.23–2.16(m,1H),2.15–2.08(m,1H),1.63–1.55(m,1H),1.50–1.42(m,1H),1.25(s,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ210.96,151.00(d,J＝237.7Hz),141.98(d,J＝14.2Hz),138.16,133.63(d,J＝5.8Hz),124.57(d,J＝3.3Hz),117.40,115.52(d,J＝18.0Hz),115.18,67.28(d,J＝1.5Hz),49.35,45.08,35.57,29.83,28.65–28.61(m).
淡黄色粘稠油状，产率14.60％。
ESI-MS:Calculated for C20H28FO3[M-H]－:335.20,found:335.38；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.90–6.87(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,1H),5.10–5.05(m,1H),4.18–4.12(m,1H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.44(m,2H),2.03–1.90(m,2H),1.67(d,J＝3.8Hz,4H),1.59(d,J＝3.3Hz,3H),1.57–1.50(m,1H),1.43–1.36(m,1H),1.32–1.24(m,1H),1.20–1.09(m,1H),1.07–1.02(m,1H),0.90(dd,J＝6.6,2.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.16(d,J＝5.4Hz),151.02(d,J＝237.9Hz),142.00(d,J＝14.2Hz),133.63(d,J＝5.6Hz),131.41(d,J＝8.5Hz),124.79(d,J＝4.9Hz),124.55(d,J＝3.1Hz),117.43,115.52(d,J＝18.0Hz),65.85(d,J＝66.0Hz),49.86(d,J＝81.6Hz),45.15–45.05(m),43.90(d,J＝7.6Hz),37.32(d,J＝164.9Hz),28.99(d,J＝64.8Hz),28.64,25.85,25.51(d,J＝13.0Hz),19.67(d,J＝154.0Hz),17.79(d,J＝3.8Hz).
化合物10a-d的合成方法与化合物8a相似。
淡黄色油状液体，产率20.94％。
ESI-MS:Calculated for C17H22F3O3[M-H]－:331.15,found:331.24；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),6.86–6.82(m,1H),4.05(s,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.54–2.48(m,1H),2.20(q,J＝7.2Hz,1H),1.52–1.34(m,3H),1.33–1.26(m,5H),1.25(s,1H),0.88(q,J＝6.6,6.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ211.27,152.44(d,J＝1.6Hz),133.41,132.76,126.50(q,J＝4.7Hz),124.17(d,J＝272.3Hz),117.84,116.69(q,J＝30.5Hz),68.16,49.29,45.02,36.51,31.80,28.46,25.22,22.68,14.10.
淡黄色油状液体，产率24.46％。
ESI-MS:Calculated for C19H26F3O3[M-H]－:359.18,found:359.37；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.28(m,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(s,1H),4.14–4.06(m,1H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.62–2.46(m,2H),1.40–1.13(m,11H),0.88(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ200.23,153.18,133.55,130.07,126.46(q,J＝4.7Hz),124.20(dd,J＝272.4,5.9Hz),117.88–117.76(m),116.59(d,J＝29.8Hz),69.44,45.11,44.80,41.51,33.89,29.58,29.28,27.34,22.84,14.08,11.77.
淡黄色油状液体，产率36.00％。
ESI-MS:Calculated for C16H20F3O3[M-H]－:317.14,found:317.31；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,1H),3.95–3.87(m,1H),2.73(dd,J＝14.2,9.2Hz,4H),2.46–2.35(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.27–1.21(m,1H),1.07–1.03(m,1H),0.83(dd,J＝6.5,3.3Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ208.92,153.78,133.49,131.50,125.97(q,J＝4.7Hz),124.14(d,J＝272.1Hz),116.83,115.09(d,J＝29.7Hz),64.92,50.97,46.52,44.28,27.75,23.89,23.33,21.86.
淡黄色油状液体，产率24.46％。
ESI-MS:Calculated for C17H22F3O3[M-H]－:331.15,found:331.28；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,1H),3.94–3.89(m,1H),2.75(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),2.73–2.70(m,2H),2.45(dd,J＝15.1,9.3Hz,1H),2.35(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),1.41–1.33(m,1H),1.32–1.20(m,3H),1.15–1.09(m,1H),1.08–1.02(m,1H),0.84–0.80(m,6H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ209.36,153.83–153.77(m),133.50,131.53,125.98(q,J＝4.9Hz),124.16(d,J＝272.0Hz),116.84,115.10(q,J＝29.6Hz),67.80,47.15,46.73,44.28,27.82,21.49,21.06,11.69(d,J＝2.4Hz).
实施例二
合成路线为如下图所示，
化合物20a的合成如下所述，
取一个干燥的25mL圆底烧瓶，将香兰素胺盐酸盐(100mg,0.53mmol)溶于1mL重蒸DMF,随后搅拌下加入DIPEA(68.20mg，0.53mmol),反应体系用氩气保护，室温下搅拌10min使原料溶解。然后将溶于1mL DMF的化合物18(93.48mg，0.53mmol)加入反应中，常温下搅拌反应10h。TLC监测反应原料反应完全。反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体产物(190mg，产率98％)。
ESI-MS:Calculated for C14H23N2O3S2[M+H]+:331.12,found:331.41；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.68(s,1H),7.41(s,1H),6.89(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.73(s,3H),3.43(s,2H),2.78–2.70(m,1H),2.64(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),2.50(s,3H),1.65–1.55(m,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.26,147.42,145.53,129.92,119.98,115.24,111.94,55.61,52.88,47.09,43.18,38.00,28.07,19.56.
化合物20b的合成如下所述，
取一个干燥的25mL圆底烧瓶，将对羟基苯乙胺(50mg,0.36mmol)溶于3mL重蒸DMF，向反应体系加入化合物18(64.62mg，0.36mmol)，反应体系用氩气保护，常温下搅拌反应10h。TLC监测反应原料反应完全后，向反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取(3mL×3)，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体产物(122mg，产率98.62％)。
ESI-MS:Calculated for C14H23N2O2S2[M+H]+:315.12,found:315.43；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.46(s,1H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.1Hz,2H),3.50(s,4H),2.78–2.71(m,1H),2.65(d,J＝7.4Hz,3H),2.49(s,3H),1.60(dq,J＝15.3,7.9Hz,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.11,155.65,129.53,129.38,115.14,52.87,45.33,42.87,38.01,34.03,28.04,19.57.
化合物20c的合成方法与化合物20a相似。
淡黄色油状液体，产率44.60％。
ESI-MS:Calculated for C14H23N2O3S2[M+H]+:331.12,found:331.63；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.45(s,1H),7.27(s,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.61–6.58(m,1H),6.46–6.43(m,1H),3.49(s,4H),2.74(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.64(ddd,J＝13.5,8.5,5.7Hz,1H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.50(s,3H),1.59(tdd,J＝16.9,14.6,12.5,7.0Hz,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.07，145.09,143.56,130.13,119.33,116.06,115.56,52.92,52.88,45.34,42.91,38.00,34.31,28.02,19.60.
实施例三
合成路线为如下图所示，
化合物25a的合成方法与化合物20a相似。
白色固体，产率65.67％。
ESI-MS:Calculated for C19H24BrN2O2S2[M+H]+:455.05,found:455.36；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.70(q,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H),3.73(s,3H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H),1.58(dt,J＝14.8,7.1Hz,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.57,147.43,145.55,136.16,131.78,129.76,119.98,118.27,115.23,111.97,55.61,46.94,42.95,31.68,27.96,25.82.
化合物25b的合成方法与化合物20b相似。
白色固体，产率62.22％,熔点：1115.6-116.4℃。
ESI-MS:Calculated for C19H22BrN2OS2[M-H]－:437.04,found:437.08；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.97(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.57(s,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.42,156.10,136.61,132.22,130.22,129.96,129.82,118.73,115.59,45.78,43.31,34.49,32.14,28.37,26.30.
化合物25c的合成方法与化合物20c相似。
白色固体产物，产率82.03％，熔点：108.7-109.5℃)。
ESI-MS:Calculated for C19H22BrN2O2S2[M-H]－:455.03,found:455.36；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝42.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.46(d,J＝7.1Hz,1H),3.51(s,2H),2.97(s,2H),2.60(s,2H),1.57(s,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.03,145.07,143.54,136.14,131.75,130.05,129.74,119.25,118.25,115.99,115.49,45.36,42.77,34.33,31.65,27.99,25.83.
化合物25d的合成方法与化合物20b相似。
白色固体产物，产率55.95％，熔点129.3-129.6℃。
ESI-MS:Calculated for C22H29N6O2S2[M+H]+:485.08,found:485.58；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.59(s,2H),3.39(s,2H),2.97(d,J＝6.7Hz,2H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),1.57(s,4H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ181.68,148.61,147.23,136.13,131.79,131.73,129.69,120.47,118.23,112.55,111.90,55.52,55.38,44.98,42.78,34.36,31.63,27.90,25.81.
化合物26a的合成方法与化合物20a相似。
淡黄色粘稠液体，产率82.91％。
ESI-MS:Calculated for C20H25N6O2S2[M+H]+:445.15,found:455.57；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.79–7.54(m,6H),7.42(s,1H),6.87(s,1H),6.69(q,J＝7.9Hz,2H),4.49(s,2H),3.71(s,3H),3.42(s,2H),3.33(t,J＝7.0Hz,2H),1.73(s,2H),1.61–1.54(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.37,162.69,154.65,147.62,145.67,133.25,130.84,130.24,124.74,120.14,115.40,112.05,55.77,47.14,43.18,32.74,27.98,26.38.
化合物26b的合成方法与化合物20b相似。
淡黄色粘稠液体，产率91.92％。
ESI-MS:Calculated for C20H25N6OS2[M+H]+:429.15,found:429.59；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.64(q,J＝3.4,2.7Hz,5H),7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.45(qd,J＝7.0,5.2Hz,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),1.78–1.72(m,2H),1.62–1.55(m,2H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.66,154.39,133.11,130.55,129.97,129.50,129.35,124.54,115.13,34.03,32.56,27.78,26.25.
化合物26c的合成方法与化合物20a相似。
淡黄色粘稠液体，产率71.31％。
ESI-MS:Calculated for C20H25N6O2S2[M+H]+445.15,found:445.57；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),7.65(d,J＝3.9Hz,5H),7.45(s,1H),7.29(s,1H),6.67–6.63(m,1H),6.62(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),3.41(s,2H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(s,2H),2.60(t,J＝7.3Hz,2H),1.75(p,J＝7.3Hz,2H),1.63–1.53(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.11,154.10,145.10,143.57,133.12,130.60,130.10,130.01,124.60,119.30,116.02,115.52,45.37,42.80,34.33,32.58,27.79,26.27.
化合物26d的合成方法与化合物20b相似。
淡黄色粘稠液体，产率97.18％。
ESI-MS:Calculated for C22H29N6O2S2[M+H]+:473.18,found:473.56；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.65(q,J＝3.8Hz,5H),7.45(s,1H),7.31(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),3.72(d,J＝15.9Hz,6H),3.57(s,2H),3.36(q,J＝7.1Hz,4H),2.72(d,J＝4.1Hz,2H),1.78–1.71(m,2H),1.61–1.54(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.33,154.38,148.62,147.23,133.08,131.79,130.56,129.97,124.56,120.47,112.56,111.90,55.51,55.38,45.06,42.73,34.36,32.52,27.77,26..22.
实施例四
化合物34a的合成如下所述，
取一个25mL干燥的单口烧瓶，将化合物33(247.56mg，1.05mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液中，搅拌下依次加入EDCI(200.90mg，1.06mmol)，化合物31a(300.0mg，1.05mmol),DMAP(1.28mg，0.01mmol)。氩气保护后，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全，向反应液加入1M HCl溶液和二氯甲烷分液萃取两次，得到的有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤、浓缩后得到淡黄色油状粗品。粗品经过柱层析(PE:EA＝6:1-5:1)分离纯化，得到淡黄色胶状物产物(1.10g，35.44％)。
ESI-MS:Calculated for C22H21N2O10S[M+H]+:505.09,found:505.64；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.06–8.03(m,2H),7.72–7.67(m,2H),7.58–7.53(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),4.70(dd,J＝5.3,3.6Hz,2H),4.61(dd,J＝5.3,3.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ168.83,166.35,151.60,145.32,141.84,138.12,135.75,133.15,129.76,128.67,123.47,121.39,117.41,111.57,69.12,61.50,56.07,20.75.
化合物34b-d的合成方法与化合物34a相似。
淡黄色胶状物，52.53％。
ESI-MS:Calculated for C24H24N2NaO10S[M+Na]+:555.10,found:555.57；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.08–8.03(m,2H),7.78–7.71(m,1H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,2H),7.15–7.08(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.49(t,J＝6.3Hz,2H),4.30(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.32(s,3H),2.05–2.00(m,2H),1.94–1.88(m,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ168.86,166.82,159.07,151.55,144.43,141.65,138.18,135.74,133.36,129.79,128.65,123.39,121.34,118.17,111.43,110.59,71.11,63.90,56.06,25.50,25.21,20.76.
淡黄色固体，63.96％),熔点：132.7-133.6℃。
ESI-MS:Calculated for C24H21N2O10S[M+H]+:529.09,found:529.54；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝7.5Hz,2H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.70(d,J＝16.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,2H),7.15–7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.88(s,2H),3.87(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ168.85,165.91,158.07,151.60,145.56,141.88,137.99,135.84,133.16,129.83,128.79,123.48,121.53,117.15,111.5，110.72，84.20，58.78,56.07,52.14,20.77.
淡黄色胶状物，80.36％。
ESI-MS:Calculated for C24H25N2O11S[M+H]+:549.12,found:549.56；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.07–8.04(m,2H),7.74–7.70(m,1H),7.66(d,J＝15.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.10(s,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.61–4.57(m,2H),4.42–4.39(m,2H),3.96–3.93(m,2H),3.88–3.85(m,2H),3.84(s,3H),2.31(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ168.87,166.85,159.05,151.52,144.73,141.64,138.16,135.76,133.34,129.77,128.67,123.34,121.51,117.97,111.34,110.60,70.61,69.67,68.53,63.68,56.06,20.76.
化合物35a的合成如下所述，
取一个25mL单口烧瓶，将化合物34a(91mg,0.18mmol)溶于CHCl3-MeOH(2:1,3mL)溶液中，搅拌下加入碳酸钾固体，氩气保护后置于油浴下回流反应6h。TLC(PE:EA＝1:1)监测，原料反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷分液萃取3次。收集有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到淡黄色粘稠油状物粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝5.2:1)分离纯化，得到淡黄色胶状物产物(43mg，51.54％)。
ESI-MS:Calculated for C20H17N2O9S[M-H]-:461.07,found:461.42.
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.72–7.64(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H),5.96(s,1H),4.74–4.68(m,2H),4.63–4.58(m,2H),3.93(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.85,158.86，148.43,146.98,146.18,138.17,135.74,129.78,128.71,126.82,123.35,114.95,114.51，110.56,109.70,69.24,61.34,56.13.
化合物35b-d的合成方法与化合物35a相似
淡黄色胶状物，67.21％。
ESI-MS:Calculated for C22H21N2O9S[M-H]-:489.10,found:489.36；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.08–8.04(m,2H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.62–7.61(m,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(d,J＝15.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.49(t,J＝6.3Hz,2H),4.29(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),2.05–1.99(m,2H),1.93–1.87(m,2H)；13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ167.30,159.09,148.20,146.93,145.26,138.20,135.74,129.79,128.66,126.99,123.21,115.29,114.87,110.60,109.54,71.15,63.70,56.11,25.55,25.24.
淡黄色胶状物，31.51％。
ESI-MS:Calculated for C22H19N2O9S[M+H]+:487.08,found:487.53；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.09–8.06(m,2H),7.77–7.73(m,1H),7.67(d,J＝15.9Hz,1H),7.65–7.61(m,2H),7.09(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝15.9Hz,1H),5.93(s,1H),5.12(t,J＝1.7Hz,2H),4.86(t,J＝1.7Hz,2H),3.93(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.36,158.07,148.45,146.95,146.39,137.99,135.83,129.83,128.78,126.81,123.47,114.92,114.23,110.72,109.60,58.81,56.11,51.94.
白色粘稠液体，19.96％。
ESI-MS:Calculated for C22H23N2O10S[M+H]+:507.11,found:507.60；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.07(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.74–7.71(m,1H),7.63(d,J＝15.9Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.05–7.02(m,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝15.9Hz,1H),5.90(s,1H),4.61–4.58(m,2H),4.41–4.38(m,2H),3.96–3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.87–3.85(m,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ167.32,159.07,148.21,146.91,145.58,138.21,135.75,129.78,128.70,127.00,123.41,115.09,114.78,110.60,109.43,70.62,69.76,68.53,63.50,56.10.
化合物37a的合成如下所述，
取一个25mL干燥的单口烧瓶，将化合物36(50mg，0.18mmol)溶于4mL无水THF，搅拌下依次加入化合物31a(34.34mg，0.18mmol)、DCC(36.11mg，0.18mmol)和DMAP(42.76mg，0.35mmol)，室温下反应24h后，将反应体系冷却至0℃，将析出来的白色固体抽滤除去，得到的滤液旋蒸浓缩得到粗品，经硅胶柱纯化(PE:EA＝2.5:1)得黄色粘稠液体产物(28mg，34.45％)。
ESI-MS:Calculated for C20H19N2O9S[M-H]－:463.08,found:463.37；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.07–8.04(m,2H),7.76–7.72(m,1H),7.62–7.57(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.68(m,2H),5.50(s,1H),4.62–4.56(m,2H),4.52–4.46(m,2H),3.87(s,3H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ172.72,158.80，146.62,144.27,138.16,135.77,132.25,129.78,128.73,120.94,114.48,111.08,69.08,61.24,56.05,36.17,30.69.
化合物37b-d的合成方法与化合物37a相似。
白色粘稠液体，30.42％。
ESI-MS:Calculated for C22H23N2O9S[M-H]－:491.11,found:491.45；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.05(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.77–7.73(m,1H),7.63–7.59(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),4.41(t,J＝6.3Hz,2H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(s,3H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.7Hz,2H),1.91–1.85(m,2H),1.80–1.77(m,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ173.06,159.06,146.60,144.24,138.19,135.74,129.78,128.68,120.97,114.49,111.13,71.07,63.70,56.05,36.39,30.87,25.35,25.13.
白色粘稠液体，18.51％。
ESI-MS:Calculated for C22H19N2O9S[M-H]－:487.08,found:487.36；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11–8.05(m,2H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.73–6.67(m,2H),5.51(s,1H),5.09(s,2H),4.73(s,2H),3.87(s,3H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.13,158.07,146.59,144.27,137.97,135.85,132.17,129.83,128.79,121.00,114.51,111.10,110.72,84.13,78.65,58.73,56.04,51.95,36.07,30.64.
白色粘稠液体，27.42％。
ESI-MS:Calculated for C22H23N2O10S[M-H]－:507.11,found:507.34；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.08–8.04(m,2H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,2H),6.81(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),6.72–6.66(m,2H),5.51(s,1H),4.56–4.53(m,2H),4.28–4.25(m,2H),3.87(dd,J＝3.4,1.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.78–3.76(m,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.64(t,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ173.05,159.05,146.56,144.17,138.20,135.74,132.47,129.77,128.71,120.99,114.42,111.12,70.63,69.61,68.46,63.53,56.03,36.24,30.75.
活性测试实验
以MDA-MB-231细胞的测试方法为例，SUM159细胞的测试方法与MDA-MB-231细胞的方法一致)：
(1)选取处于对数生长期的MDA-MB-231细胞，按每孔3×103接种于96孔板，5％CO2，37℃孵育培养过夜。
(2)加药，本实验中设置了多个浓度梯度，根据需要采用不同的浓度梯度，每个浓度5个复孔，同时设置对照组(不加药仅接种细胞)及空白孔(未接种细胞仅加培养基)，5％CO2，37℃培养箱孵育48小时。
(3)每孔再加入20μL MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4小时。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲洗2-3遍后，再加入含MTT的培养液。
(4)4小时后终止培养，小心地吸去孔内的液体。并向每孔加入150μL的二甲基亚砜。然后置于摇床上低速振荡15min左右，使结晶物充分溶解。采用酶联免疫检测仪MULTISKAN FC(Thermo scientific)测定490nm处及570nm各孔的吸光度值，测量时以空白孔作为调零孔。
(5)处理数据。以药物浓度为横坐标，细胞数为纵坐标，用数据处理软件Graphpad软件进行几率单位加权回归法(Bliss法)进行数据处理，计算抑制率或者IC50值(见表1和表2)。
表1 6-姜酚衍生物8b-f、9a-f、10a-d、20a-c、25a-d和26a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231和SUM159的抑制作用
表2 6-姜酚衍生物34a-d、35a-d和37a-d对乳腺癌细胞MDA-MB-231和SUM159的抑制作用
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种6-姜酚衍生物在抗肿瘤药物制备中的应用，其特征在于，6-姜酚衍生物，具有以下结构中的一种：
以及
R1选自以下结构中的一种，
R2选自以下结构中的一种，
R3选自以下结构中的一种，
2.一种制备如权利要求1中所述的6-姜酚衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤，
将化合物6溶于有机溶剂中，在氩气保护下置于-78℃～-50℃下冷却，并向反应体系中依次缓慢滴加t-BuOK和化合物7；-78℃～-50℃低温下继续搅拌反应1.5h-3h后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液搅拌淬灭；然后用乙酸乙酯萃取，将有机相收集到一起，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化得到淡黄色油状液体化合物；
化合物6的结构式如下所示，
其中，R11为
中的一种；
化合物7的结构式如下所示，
其中，R12为以下结构中的一种，
3.根据权利要求2中所述的6-姜酚衍生物的制备方法，其特征在于：化合物6的合成包括以下步骤，
1)将化合物1溶于重蒸有机溶剂，搅拌下加入咪唑，充入氩气保护，室温下搅20-30min；然后加入叔丁基二苯基氯硅烷，室温下搅拌8-10h，反应结束后向反应中加水将反应淬灭；用二氯甲烷萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩；粗品经柱层析分离纯化，得到淡黄色粘稠液体化合物2；化合物1的结构式为
其中，R21为
中的一种；
化合物1与咪唑的摩尔比为1:1.5-1:3；香草醛与叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比为1:1.5-1:3；
2)将步骤1)制备的化合物2溶于重蒸有机溶剂，在0℃-10℃搅拌下缓慢滴加溶于无水乙醇的硼氢化钠溶液；0℃-10℃下搅拌反应1h-2h；反应结束，向反应液中加水淬灭；用二氯甲烷萃取，收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，粗品经柱层析分离纯化，得到无色透明粘稠液体化合物3；步骤1)制备的化合物与硼氢化钠的摩尔比为4:5-1:1；
3)将步骤2)制备的化合物3溶于重蒸有机溶剂，室温搅拌下加入DMAP；随后充入氩气保护，然后加入乙酰乙酸甲酯；然后将反应体系移到油浴110℃-130℃加热，反应18-24h后原料消耗完全；旋干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到的粗品，经柱层析分离纯化，得到淡黄色粘稠液体化合物5；步骤2)制备的化合物与DMAP的摩尔比15:1-30:1；步骤2)制备的化合物与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:8-1:15；
4)将步骤3)制备的化合物5溶于重蒸有机溶剂，室温条件搅拌下加入氯化锌，然后加入TBAF；室温条件下继续搅拌反应4-6h，反应结束后加水淬灭；将溶液倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，将收集到的有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥；将抽滤得到的有机溶液减压浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到白色固体化合物；步骤3)制备的化合物与氯化锌的摩尔比为1:1-1:1.5。
4.根据权利要求2中所述的6-姜酚衍生物的制备方法，其特征在于：化合物6与化合物7的摩尔比为1:2-1:4；有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种以上；步骤1)和步骤2)中的重蒸有机溶剂为重蒸二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；步骤3)和步骤4)中的重蒸有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
5.一种制备如权利要求1中所述的6-姜酚衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤，将化合物19溶于重蒸有机溶剂，随后搅拌下加入DIPEA，反应体系用氩气保护，室温下搅拌10-30min使原料溶解；然后将溶于有机溶剂的化合物18加入反应中，常温下搅拌反应8-12h，反应结束；反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；化合物19与DIPEA的摩尔比为1:1-1:2；化合物19与化合物18的摩尔比为1:1-1:2；有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、甲苯中的一种或两种以上；化合物18的结构式为
化合物19的结构式为
其中，R31为以下结构中的一种，
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将对羟基苯乙胺溶于重蒸有机溶剂，向反应体系加入化合物18，反应体系用氩气保护，常温下搅拌反应8-12h；反应完全后，向反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩，过硅胶柱纯化得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；对羟基苯乙胺与化合物18的摩尔比为1:1-1:2；化合物18的结构式为
有机溶剂为DMF、甲苯中的一种或两种以上。
7.一种制备如权利要求1中所述的6-姜酚衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤，
将化合物19溶于重蒸有机溶剂，随后搅拌下加入DIPEA，反应体系用氩气保护，室温下搅拌10-30min使原料溶解；然后将溶于有机溶剂的化合物24加入反应中，常温下搅拌反应8-12h；反应完全；反应液中加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，过硅胶柱纯化，得到淡黄色粘稠油状液体的化合物；化合物19与DIPEA的摩尔比为1:1-1:2；化合物19与化合物24的摩尔比为1:1-1:2；有机溶剂为DMF、甲苯中的一种或两种以上；化合物24的结构式为
化合物19的结构式为
其中，R31为以下结构中的一种，
8.一种制备如权利要求1中所述的6-姜酚衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤，
将化合物33溶于干燥的有机溶剂中，搅拌下依次加入EDCI，化合物31、DMAP；氩气保护后，室温下搅拌过夜；反应完全，向反应液加入1-2mol/L的HCl溶液和二氯甲烷萃取两次，得到的有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤、浓缩后得到淡黄色油状粗品；粗品经过柱层析分离纯化，得到淡黄色胶状的化合物；有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；化合物33与EDCI的摩尔比1:1-1:1.5；化合物33与31的摩尔比1:1-1:1.5；化合物33的结构式如下所示，
化合物31的结构式为
其中，R41为以下结构中的一种，
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：将权利要求7制备的化合物，溶于CHCl3-MeOH溶液中，搅拌下加入碳酸钾固体，氩气保护后置于油浴下回流反应6-8h；反应完全；向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷分液萃取；收集有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到淡黄色粘稠油状物粗品；粗品经柱层析分离纯化，得到淡黄色胶状的化合物；其中CHCl3-MeOH溶液中CHCl3、MeOH的体积比为1:1-3:1。
10.一种制备如权利要求1中所述的6-姜酚衍生物的方法，其特征在于：将化合物36溶于无水有机溶剂，搅拌下依次加入化合物31、DCC和DMAP，室温下反应18-24h后，将反应体系冷却至0℃，将析出来的白色固体抽滤除去，得到的滤液旋蒸浓缩得到粗品，经硅胶柱纯化；得黄色粘稠液体产物；其中化合物31的结构式为
其中，R41为以下结构，
化合物36结构式为
有机溶剂为THF、二氯甲烷中的一种或两种以上；化合物31与化合物36的摩尔比为1:1-1.5:1；化合物31和DCC的摩尔比为1:1-1:1.5；化合物31和DMAP的摩尔比为1:1.5-1:2.5。
11.如权利要求1所述的6-姜酚衍生物或权利要求2～10任一项所述的制备方法制备的姜酚衍生物在抗肿瘤药物制备中的应用，肿瘤为乳腺癌。
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