CN111116571B - 含恶唑及三唑双杂环的化合物及其制备与应用方法 - Google Patents

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CN111116571B CN201911379903.4A CN201911379903A CN111116571B CN 111116571 B CN111116571 B CN 111116571B CN 201911379903 A CN201911379903 A CN 201911379903A CN 111116571 B CN111116571 B CN 111116571B
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Abstract

本发明公开了一种含恶唑及三唑双杂环的化合物，其具有如式(Ⅰ)所示的结构式，其中R1、R2各自独立地选自烃基、取代烃基、芳基、取代芳基、硅基、取代硅基、脂肪杂环和芳杂环中的任一种。本发明得到的化合物对癌细胞特别是人胃癌细胞MGC803表现出较高的抑制活性，为胃癌治疗药物的开发和应用提供了新的选择。本发明的制备方法操作简单，体系温和，成本低，产率高，具有极大的推广应用价值，
Figure DDA0002341975720000011

Description

含恶唑及三唑双杂环的化合物及其制备与应用方法
技术领域
本发明涉及含恶唑及三唑双杂环的化合物的技术领域。
背景技术
恶唑杂环结构广泛存在于药物分子和天然产物中，其表现出显著的生物活性，如抗细菌，抗真菌，抗病毒和抗肿瘤等。三唑杂环及其衍生结构具有显著的药理和生物活性，在新药研究中作为药效团备受关注，在一些癌症治疗药物，如来曲唑、阿那曲唑、伏罗唑中发挥着重要作用。
但迄今为止，含恶唑及三唑双杂环的化合物及其合成方法在现有技术中仍无公开。
发明内容
本发明的目的之一在于提出一种新的化合物，其含有恶唑及三唑双杂环结构，同时所述化合物在恶唑环上含有仲胺及酰胺基团，并在三唑环上可进一步引入新的取代基。
本发明的目的之二在于提出上述化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提出上述化合物的应用方法。
为实现上述目的之一，本发明首先提供了如下的技术方案：
一种含恶唑及三唑双杂环的化合物，其具有如式(Ⅰ)所示的结构式：
Figure BDA0002341975700000011
其中，
R1、R2各自独立地选自烃基、取代烃基、芳基、取代芳基、硅基、取代硅基、脂肪杂环和芳杂环中的任一种。
上述方案中所述烃基是指的只含有碳元素和氢元素的饱和或不饱和的、链状和/或环状的有机基团。
所述取代烃基是指的主链或支链上含有取代基的烃基基团。
所述芳基是指的主链和/或支链上含有苯环结构的基团。
所述取代芳基是指的主链和/或支链上含有取代基的芳基基团。
所述硅基是指的只含有硅元素和氢元素或只含有硅元素、碳元素和氢元素的饱和或不饱和的、直链或含有支链的有机基团。
所述取代硅基是指的主链或支链上含有取代基的硅基基团。
所述芳杂环是指的主链或支链上含有由杂元素(碳、氢元素之外的其他元素)和碳元素组成的环状结构的芳基基团；
所述脂肪杂环是指的除芳杂环之外的其他杂环化合物。
如式(Ⅰ)所示，本发明的化合物具有三唑及恶唑双杂环，且在恶唑环上引入了仲胺及酰胺基团，在三唑环上还可实现多取代，由此得到了一种新的恶唑-三唑衍生物。
根据本发明的一些具体实施方式，所述结构式(Ⅰ)中，R1选自Ph、4-OMePh、4-OC5H11Ph、4-ClPh、4-CF3Ph、4-CNPh、4-COOCH3Ph、4-PhPh、2-ClPh、3-MePh、3-FPh、
Figure BDA0002341975700000021
-Si(CH3)3或-CH2CH3中的任一种。
根据本发明的一些具体实施方式，所述结构式(Ⅰ)中，R2选自4-OMePh、4-ClPh、4-CNPh、2,6-ClPh、
Figure BDA0002341975700000022
或-C5H11中的任一种。
其中，Ph表示苯基，Me表示甲基、基团前的数字表示苯基上的取代基位置，如4-OMePh表示在苯环上的第四位被-OCH3取代后的苯基，4-CF3Ph表示在苯环上的第四位被-CF3取代后的苯基，4-COOCH3Ph表示在苯环上第四位为-COOCH3取代后的的苯基，诸如此类。
根据本发明的一些具体实施方式，所述结构式(Ⅰ)选自如下(1)-(20)中的任一种：
(1)R1＝Ph,R2＝Ph；
(2)R1＝4-OMePh,R2＝Ph；
(3)R1＝4-OC5H11Ph,R2＝Ph；
(4)R1＝4-ClPh,R2＝Ph；
(5)R1＝4-CF3Ph,R2＝Ph；
(6)R1＝4-CNPh,R2＝Ph；
(7)R1＝4-COOCH3Ph,R2＝Ph；
(8)R1＝4-PhPh,R2＝Ph；
(9)R1＝2-ClPh,R2＝Ph；
(10)R1＝3-MePh,R2＝Ph；
(11)R1＝3-FPh,R2＝Ph；
(12)
Figure BDA0002341975700000031
R2＝Ph；
(13)R1＝-Si(CH3)3,R2＝Ph；
(14)R1＝-CH2CH3,R2＝Ph；
(15)R1＝Ph,R2＝4-OMePh；
(16)R1＝Ph,R2＝4-ClPh；
(17)R1＝Ph,R2＝4-CNPh；
(18)R1＝Ph,R2＝2,6-ClPh；
(19)R1＝Ph,
Figure BDA0002341975700000032
(20)R1＝Ph,R2＝-C5H11。
为实现前述目的之二，本发明提供了如下的技术方案：
上述化合物的制备方法，其包括：
由式(II)所示的化合物、异腈及式(III)所示的化合物在催化剂作用下进行环加成反应制得式(Ⅰ)所示的化合物；
Figure BDA0002341975700000033
Figure BDA0002341975700000041
其中R1、R2选自前述任一种R1和/或R2；
所述式(II)所示的化合物、异腈及式(III)所示的化合物的物质的量之比为1:(3～5):(1～2)。
根据本发明的一些具体实施方式，所述式(II)所示的化合物、异腈及式(III)所示的化合物的物质的量之比1:(3～3.3):(1～1.2)。
发明人意外地发现，上述方案中式(II)所示的化合物与异腈的反应可实现在形成的恶唑环上插入3个异腈官能团，从而高效地将炔基、仲胺及酰胺基团同时引入了恶唑环，其经与式(III)所示的化合物发生的3+2成环反应，由此炔键有效地转化为三唑环。整个过程可经一锅法制得，无需进行中间体的分离。
优选的，所述异腈为叔丁基异腈。
根据本发明的一些具体实施方式，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)式(II)所示的化合物与异腈在催化剂作用下反应获得含中间体的混合物；
(2)向所述混合物内加入式(III)所示的化合物，升温后反应制得式(Ⅰ)所示的化合物。
上述实施方式可在一锅法的前提下通过两步完成，中间体仍不需分离。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(1)在溶剂内进行。
优选的，所述溶剂选自非质子溶剂。
根据本发明的一些具体实施方式，所述溶剂选自甲苯、苯和氯苯中的一种或多种。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(1)的反应温度为25-80℃。
优选的，所述步骤(1)的反应温度为50-60℃。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(1)的反应时间为0.5-5h。
优选的，所述步骤(1)的反应时间为2-4h。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(1)在空气环境下进行。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(2)的反应温度为80-130℃、
优选的，所述步骤(2)的反应温度为100-120℃。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(2)所述的反应时间为6-24h。
优选的，所述步骤(2)所述的反应时间为8-12h。
根据本发明的一些具体实施方式，所述催化剂选自三氟甲磺酸盐。
根据本发明的一些具体实施方式，所述三氟甲磺酸盐选自镧系和/或锕系元素的三氟甲磺酸盐。
优选的，所述催化剂选自三氟甲磺酸铈Ce(OTf)3。
根据本发明的一些具体实施方式，所述催化剂的用量为式(II)所示的化合物与异腈总量的5-40mol％。
优选的，所述催化剂的用量为式(II)所示的化合物与异腈总量的10-20mol％。
根据本发明的一些具体实施方式，式(II)所示的化合物可通过购买获得，也可通过炔烃酸化制得。
如当R1为苯基时，化合物(II)苯丙炔酸可通过如下的制备过程制得：
Figure BDA0002341975700000051
具体过程可如：加入苯乙炔和四氢呋喃于反应容器中，其后在抽真空并N2保护下，加入催化剂正丁基锂，在-80℃至-60℃反应1-2h，其后加入二氧化碳继续反应，反应完成后取出容器，常温下加入饱和氯化铵溶液进行搅拌，其后萃取、洗涤、干燥，即可得到苯丙炔酸。
根据本发明的一些具体实施方式，式(III)所示的化合物可通过购买获得，也可通过卤代原料与叠氮化物反应制得。
如当R2为苯基时，化合物(III)苄基叠氮可通过如下的制备过程制得：
Figure BDA0002341975700000052
具体过程可如：将苄溴和溶剂丙酮加入反应容器内，搅拌后再加入等量的NaN3，再加入水，在50-70℃下回流反应，反应完成后，旋干溶剂，再加水，并用氯仿萃取水相，旋干氯仿即得到苄基叠氮。
为实现前述目的之三，本发明提供了如下的技术方案：
将上述含恶唑及三唑双杂环的化合物或根据上述制备方法制得的含恶唑及三唑双杂环的化合物应用于癌症治疗药物中。
根据本发明的一些具体实施方式，所述药物用于抑制胃癌细胞。
根据本发明的一些具体实施方式，所述药物用于抑制胃癌细胞MGC803。
本发明具备以下有益效果：
(1)本发明得到了一种新的含有仲胺及酰胺基团的恶唑-三唑化合物；
(2)本发明的制备方法可通过一锅法实现，无需分离中间体，产品收率可达55-90％，经济高效；
(3)本发明的化合物对人胃癌细胞MGC803表现出较高的抑制活性，并为发现抗胃癌的恶唑-三唑类先导化合物提供了重要契机。
附图说明
图1为通过X射线单晶衍射所得实施例9的产物的单元结构图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但需要理解的是，所述实施例和附图仅用于对本发明进行示例性的描述，而并不能对本发明的保护范围构成任何限制。所有包含在本发明的发明宗旨范围内的合理的变换和组合均落入本发明的保护范围。
以下各实施例通过如下的制备过程制备目标产物(I)：
以炔酸(II)和叔丁基异腈为底物，10-20mol％的稀土催化剂如Ce(OTf)3作为催化剂，以非质子溶剂如甲苯作为溶剂，在空气环境下进行反应，反应温度为50-60℃，反应2-4小时后，加入叠氮化物(III)，在100-120℃反应8-12小时，通过环加成过程得到产物(I)，
Figure BDA0002341975700000061
实施例1
通过以下过程制备R1＝Ph,R2＝Ph的双杂环化合物：
(1)在100mL反应瓶中加入苯乙炔6mmol和超干的四氢呋喃25-30mL，然后进行抽真空处理，N2保护，将反应瓶放入-78℃的乙醇溶液中，再继续加入正丁基锂6mmol，反应1-1.5h后，接入一个二氧化碳气球(插入液面内)，反应3-4小时后，再换一次二氧化碳气球，反应过夜。其后将反应瓶取出，并在常温下搅拌至室温，往反应瓶中加入20mL饱和的氯化铵溶液，继续搅拌20-30分钟。反应结束后，先用乙醚(2×20mL)萃取，取水相用稀盐酸调节pH至3左右，然后用乙酸乙酯(2×20mL)，低压旋干，得产物苯丙炔酸；
(2)在100mL圆底烧瓶中加入苄溴0.5mmol和丙酮20mL，在室温下搅拌，加入0.5mmol的NaN3，然后加入水10mL，反应在60℃下回流过夜10-14h(TLC监测)。在冷却至室温后，旋干溶剂，然后加水30mL，用氯仿(3×30mL)萃取水相，合并有机相，使用无水Na2SO4干燥，然后旋干氯仿即得产物苄基叠氮，无需进一步纯化；
(3)在反应管中依次加入苯丙炔酸1mmol，叔丁基异腈1.5mmol(1.5equiv)，0.1mmol的Ce(OTf)3(0.1equiv)，作为溶剂的甲苯4.0mL，在空气中放入到60℃的油浴锅中反应2-4小时，然后在110℃下回流搅拌8～10小时，反应结束后，减压除去溶剂甲苯，利用柱层析法分离得产物2-(1-苄基-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基l)-N-叔-丁基-5-(叔-叔丁氨基)恶唑-4-酰胺(A)，淡黄色油状，产率为78％；
Figure BDA0002341975700000071
所得产物为淡黄色固体，通过SGW X-4数字熔点仪测得其熔点为102.2–105.0℃。
对产物A进行核磁(1HNMR和13C NMR)表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59–7.53(m,2H),7.35–7.19(m,8H),6.52(s,1H),6.10(s,1H),5.83(s,2H),1.39(s,9H),1.03(s,9H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.3,157.0,147.0,138.3,135.5,130.4,128.8,128.7,128.6,128.5,128.2,127.5,121.9,108.1,53.4,52.7,51.0,29.5,29.3ppm。
对产物A进行高分辨质谱表征，结果如下：
HRMS m/z(ESI)calcd for C27H33N6O2[M+H]+473.2665,found:473.2667。
根据1H NMR、13C NMR及高分辨质谱的数据对比，可确定产物具有如式A所示的结构式。
实施例2-20
参照实施例1的具体过程，通过前述制备过程可分别制备得到实施例2-20的目标产物(I)如下表1所示：
表1实施例2-20的目标产物(I)
Figure BDA0002341975700000081
通过核磁及高分辨质谱表征可验证上述产物具有如式(I)所示的结构，所得产物的收率在55-86％之间。
以其中实施例9产物为例，其为淡黄色固体，通过SGW X-4数字熔点仪测得其熔点为81.2–83.5℃。
核磁表征结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56–7.52(m,1H),7.44–7.41(m,1H),7.38–7.30(m,7H),6.53(s,1H),6.14(s,1H),6.03(s,2H),1.44(s,9H),0.97(s,9H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.3,156.8,143.5,138.6,135.6,134.3,131.9,130.3,130.2,129.8,128.8,128.2,127.5,126.9,123.8,107.8,53.5,52.5,50.9,29.3,29.3ppm。
高分辨质谱表征结果为：
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C27H32O2N6Cl 507.2275[M+H]+；found 507.2252。
根据1H NMR、13C NMR及高分辨质谱的数据对比，确定其结构式如下：
Figure BDA0002341975700000091
进一步对该产物进行X-射线单晶衍射表征，结果显示产物具有如附图1所示的单元结构图，确认其具有上述结构。表征结果如下表所示：
Figure BDA0002341975700000092
Figure BDA0002341975700000101
实施例21
对产物进行肿瘤抑制试验：
取MGC-803(人胃癌细胞)，T24(人膀胱癌细胞)，HepG-2(肝癌细胞)，A549(人非小细胞肺癌细胞)，于含有10％胎牛血清，1％双抗的DMEM培养基中，并在温度37℃，5％CO2及95％空气的CO2培养箱中进行培养。取处于对数生长期的细胞，PBS洗涤3次后，用0.25％胰蛋白酶消化细胞，10％血清培养基终止消化细胞。用含10％血清的培养基悬浮细胞，轻轻吹打细胞制成单个细胞悬液。通过细胞计数，取适量的细胞悬液用10％培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为2×104-4×104。于种有不同肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20μL，使药物的终浓度为20μM，进行初筛。初筛后选择效果较好的样品选择不同的浓度梯度进行筛选，计算IC50，每组均设9个复孔。对照组每孔加入20μL含量为10％DMSO的培养基，培养48h。加MTT药物作用48h后，每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，在CO2培养箱中继续培养4h。小心吸弃孔内的培养基，并每孔加入100μL DMSO，在摇床上震荡10min，使甲瓒结晶完全溶解。然后用酶标仪(490nm)测定每孔的吸光度值。各样品对肿瘤细胞的抑制率按以下公式计算：抑制率(％)＝1-A样品/A对照×100％。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，可得到剂量反应曲线，根据线性回归方程求出该样品的半数抑制浓度IC50，得到如下表2所示的结果(各数据取平均数+正负标准差)：
表2不同样品对不同癌细胞的IC50值
Figure BDA0002341975700000111
从上表的生物活性测试数据可以看出，本发明实施例9、15、17及19得到的化合物对人胃癌细胞MGC803均表现较高活性抑制效果，对其他实施例的化合物进行的相同测试显示其也具有类似的抗肿瘤效果。因此实施例1-20所得化合物均可应用于制备癌症治疗药物中。
以上实施例仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种含恶唑及三唑双杂环的化合物，其具有如式(Ⅰ)所示的结构式：
Figure FDA0003680469140000011
其中，R1、R2选自以下组合中的任一种：
R1＝Ph,R2＝Ph；
R1＝2-ClPh,R2＝Ph；
R1＝Ph,R2＝4-OMePh；
R1＝Ph,R2＝4-CNPh。
2.权利要求1所述的含恶唑及三唑双杂环化合物的制备方法，其包括：
(1)式(II)所示的化合物与叔丁基异腈在催化剂作用下、在溶剂内反应获得含中间体的混合物；
(2)向所述混合物内加入式(III)所示的化合物，升温后反应制得式(Ⅰ)所示的化合物，其中：
Figure FDA0003680469140000012
R1、R2选自以下组合中的任一种：
R1＝Ph,R2＝Ph；
R1＝2-ClPh,R2＝Ph；
R1＝Ph,R2＝4-OMePh；
R1＝Ph,R2＝4-CNPh；
且：
式(II)所示的化合物、叔丁基异腈及式(III)所示的化合物的物质的量之比为1:(3～5):(1～1.5)；
所述溶剂选自甲苯、苯和氯苯中的一种或多种；
所述步骤(1)的反应温度为50-60℃，所述步骤(2)的反应温度为100-120℃；
所述催化剂选自三氟甲磺酸铈。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物、叔丁基异腈及式(III)所示的化合物的物质的量之比为1:(3～3.3):(1～1.2)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应的时间为0.5-5h；步骤(2)所述的反应的时间为6-24h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的反应的时间为2-4h；步骤(2)所述的反应的时间为8-12h。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为式(II)所示的化合物与叔丁基异腈总量的5-40mol％。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为式(II)所示的化合物与叔丁基异腈总量的10-20mol％。
8.根据权利要求1所述的化合物和/或根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法制备得到的化合物在制备治疗胃癌药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的化合物和/或根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法制备得到的化合物在制备抑制胃癌细胞MGC803药物中的应用。
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