CN100387613C - 乙基芸苔素内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的制备乙基芸苔素内酯的方法，包括以下步骤：1)按现有技术方法制备中间体2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮；2)以四氧化钌为氧化剂，菲-二氢奎尼丁醚为配体控制立体构型，将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮进行不对称双羟化，得到2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮；3)将2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮经过乙酰化保护后得到乙酰化物；4)以过氧甲酸为试剂进行Baeyer-Villiger反应，将乙酰化物内酯化得到内酯物：2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮；将内酯物水解即得乙基芸苔素内酯。本发明制备方法具有步骤简捷，成本低廉，毒性低，污染小，可产业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种植物激素的制备方法，尤其涉及乙基芸苔素内酯的制备方法，属于化学领域。
背景技术
1970年以前，已经发现的植物生长激素可分为五类：植物生长素、赤霉素、己烯、脱落酸及细胞分裂素。1970年，美国农业部研究中心Mitchll从油菜花粉中分离出一种具有甾体骨架的七元环的化合物，称为油菜甾醇内酯。它具有极强的生理活性，在很低浓度下(10-9g/ml)就可表现出明显的促进植物细胞生长和分裂，从而调节植物生长发育。它存在于多种植物体内，可以增强农作物抗寒、抗病、抗盐及抗杂草能力，起综合调节植物生长作用。过去，在植物体内是否存在甾体类植物生长调节剂一直是长期探索的目标，油菜甾醇内酯的发现可以说是植物生长调节剂领域的里程碑，它被誉为继赤霉素之后的第六类植物生长激素。
至目前为止，人们已经从植物中分离到40余种天然油菜甾醇内酯类化合物，其中油菜甾醇内酯和乙基芸苔素内酯，(Homobrassinolide)的活性为最高，研究结果表明：乙基芸苔素内酯的活性和油菜甾醇内酯的活性几乎等同。
乙基芸苔素内酯(2α，3α，22R，23R-四羟基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6酮)，又名为高油菜甾醇内酯(Homobrassinolide)，是一种新型甾醇类植物生长调节剂，具有广谱、高效、无毒、无害的特点。经过20多个国家几十种作物上试验，证明能使小麦，水稻，玉米增产15-20％；水果类15-35％；蔬菜类20-45％；棉花和其它油料作物增产10-20％。
乙基芸苔素内酯
油菜甾醇内酯类化合物在天然植物体内含量极微(10-6以下)，例如1979年，Mandava等人从40kg油菜花粉中只提取到4mg油菜甾醇内酯，故寻找一种高效率的乙基芸苔素内酯的合成方法具有重要的现实意义。现有技术中，乙基芸苔素内酯主要有以下几种合成方法：
1、公开号为CN 1037710的专利申请公开了一种油菜素内酯类似物的合成方法，该方法采用植物甾醇为起始原料，合成油菜素内酯类似物的方法。合成路线从植物甾醇出发只用七步就合成了油菜素内酯类似物：植物甾醇→磺酸酯→成环产物→成酮产物→分离去除支键饱和物→关键中间体→双键化合物→四羟基化合物→目的产物(包括高油菜素内酯)。该方法所存在的主要缺陷是用到了昂贵且剧毒的四氧化锇作为氧化剂，并且用N-甲基吗啡啉时，关键中间体2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的收率很低。
2、Vestsi Akad提供了一种乙基芸苔素内酯的合成方法(Vestsi Akad.NavukBelarusi，Ser.Khim.Navuk 1992，(1)：70-71(Russ)Novel synthesis ofhomobrassinolide)，该方法从豆甾醇出发四步反应得到双烯物：2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮物，将双烯物同时环氧化得到2，3，22，23为环氧的关键中间体，然后通过酸性溶液将关键中间体水解成2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮，然后合成乙基芸苔素内酯。该方法只能是理论上的方法不能产业化生产，因为环氧化物水解时可产生多种构型，导致关键中间体2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的收率很低。
3、以豆甾醇为起始原料，经12步反应合成28-高芸苔素内酯，其总收率为15.6％。该合成工艺路线的特征如下：(a)采用Me(CH)13Me3N+Mn-对2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮进行选择性的二羟基化，避免了OsO4的使用；(b)用CF3C(O)O2H对(22E)-烯烃进行环氧化和B-环酮的Baeyer-Villiger氧化；(c)用LiBr和大孔树脂-15选择性地打开22，23-环氧化物的环而合成22位为溴或者23位为溴的醇。(d)溴水解得到乙基芸苔素内酯(LiebigsAnn./Recl.1997，(5)：1029-1034.New synthesis of 28-homobrassinolide fromstigmasterol)。该方法的主要缺点是收率低，不能实现工业化生产。
4、豆甾醇经过四步反应得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮，在2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮中加入铁氰化钾、碳酸钾、甲磺酰胺，再加入配体二氢喹尼丁-对氯苯甲酸酰胺，用1∶1的叔丁醇水溶液作溶剂，加入四氧化锇作氧化剂，在室温下氧化6天，用亚硫酸钠终止反应，处理，柱色谱分离，得到如下包括收率的产物：2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮(收率为45％)、2α，3α，22S，23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮(它是表乙基芸苔素内酯的重要中间体，收率为19％)、2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮(它是乙基芸苔素内酯的重要中间体，收率为27.5％)。2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮进一步合成得到乙基芸苔素内酯(Phytochemistry 1994，36(3)：585-589.synthesis andbiological activity of 28-homobrassinolide and analogues)。该方法使用了昂贵且剧毒的四氧化锇作氧化剂，存在成本高、环境污染严重等缺陷。
5、专利号为US4604240的美国专利公开了一种乙基芸苔素内酯的合成方法。主要步骤如下：将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮利用氮-氧-氮-甲基吗啡啉作氧化剂使另一种昂贵且剧毒的氧化剂四氧化锇始终保持氧化活性，得到2α，3α-二羟基-5α-豆甾-(22E)-烯-6-酮。然后乙酰化得到2α，3α-二酰氧基-5α-豆甾-(22E)-烯-6-酮。将上述乙酰化物用间氯过氧苯甲酸环氧化成2α，3α-二酰氧基22，23-环氧-5α-豆甾-6-酮。将上述环氧化物用氢溴酸和醋酸水溶液水解成22位溴23位氢，或者22位氢23位溴的溴代物，经中和、提取、干燥、蒸干处理后再用醋酸水溶液水解得到2α，3α-二乙酰氧基-22R，23R-二羟基-5α-豆甾-6-酮，再乙酰化得到2α，3α-22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮。最后经Baeyer-Villiger氧化反应和水解得到乙基芸苔素内酯。该方法使用了昂贵且剧毒的四氧化锇，并且终产物收率低，不能实现工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种步骤简捷，成本低，毒性低，污染小，可产业化的乙基芸苔素内酯合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：
一种乙基芸苔素内酯的合成方法，步骤如下：
1)按现有技术方法制备中间体2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮；
2)以四氧化钌为氧化剂，菲-二氢奎尼丁醚为配体控制立体构型，将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮进行不对称双羟化，得到乙基芸苔素内酯的重要中间体：2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮；
3)将2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮经过乙酰化保护后得到乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮；
4)以过氧甲酸为试剂进行Baeyer-Villiger反应，将2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮内酯化得到内酯物：2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮；
5)将内酯物水解即得乙基芸苔素内酯。
上述制备方法中，步骤2)所述的不对称双羟化为常规的不对称双羟化反应条件，优选采用以下方式进行：将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮与配体：菲-二氢奎尼丁醚用叔丁醇搅拌溶解，冷却至-35℃～5℃，缓慢滴加氧化剂四氧化钌，保持滴加温度小于0℃，然后在-35℃～5℃反应1～10小时。在0℃下，缓慢加入亚硫酸氢钠来结束反应。反应液分散在水中，分别用乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层，再分别用去离子水洗涤乙酸乙酯层三次。减压浓缩掉乙酸乙酯得到棕黑色粘稠物。该粘稠物经过硅胶柱分离，可得到以下产物：2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮；2α，3α，22S，23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮；2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮。
步骤3)中的乙酰化反应为常规的乙酰化反应，优选采用以下方法进行乙酰化反应：将2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮，二甲胺基吡啶，吡啶和醋酐混合在一起后，在0℃～35℃反应5～15小时。减压蒸馏掉吡啶和醋酐，用乙酸乙酯提取，2N盐酸洗一次，饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，去离子水洗一次，即得到乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮。
步骤4)中的Baeyer-Villiger反应为常规反应条件，优选采用以下方法进行：将乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮和二氯甲烷混合在一起，冷却到-25℃～5℃，缓慢加入过氧甲酸，在-25℃～5℃下反应10～5小时，分散在去离子水中，分离，再分别用去离子水洗两次，饱和亚硫酸氢钠水溶液洗一次去离子水洗一次，减压浓缩掉二氯甲烷得到内酯物。
步骤5)中的内酯物水解反应为常规的反应条件，优选采用以下方法进行：将内酯物，甲醇，水和碳酸钾或者氢氧化钠混合在一起，加热，控制温度在50℃～75℃反应10～15小时。减压蒸馏掉甲醇，用乙酸乙酯提取，分别用去离子水洗涤三次。减压蒸馏掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素内酯粗品。硅胶柱分离，得到乙基芸苔素内酯。
本发明乙基芸苔素内酯的合成路线如下：
中间体2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮可参照文献Chem.pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.公开的方法分四步合成。
四氧化钌、过氧甲酸和配体菲-二氢奎尼丁醚可按照现有技术方法制备，也可从市场购买得到。
作为参考：四氧化钌、过氧甲酸和配体菲-二氢奎尼丁醚可按照以下方法制备：
1)四氧化钌：
将三水合三氯化钌、高碘酸钠和水混合在一起后，在-5℃～5℃下搅拌30分钟，即为氧化剂四氧化钌。
2)过氧甲酸：
将甲酸和浓硫酸混合在一起，在-5℃～5℃下滴加50％双氧水，然后控制温度在-5℃～5℃，搅拌3小时，即得过氧甲酸。
3)配体菲-二氢奎尼丁醚：
在DMSO中加入二氢奎尼丁，搅拌溶解，在冷却搅拌下，先缓慢加入钠氢，再加入吡啶和碘化亚铜，搅拌1小时。加入9-碘代菲，升温，回流反应三天。用乙酸乙酯提取，加入水和EDTA-Na，然后搅拌，分去水层，再用氨水洗涤两次，去离子水洗涤一次。减压蒸干乙酸乙酯，得到深红色粘稠物，即为配体：二氢奎尼丁-菲醚。
本发明所用到的所有原料均可从市场购买得到，其规格为工业级。
本发明乙基芸苔素内酯的合成方法具有以下优点：
1、双羟化反应中利用廉价的四氧化钌替代剧毒且昂贵的四氧化锇为氧化剂，不仅降低了成本、避免了环境污染，而且还缩短了反应时间，提高了生产效率；
2、用菲-二氢奎尼丁醚做配体，可高效率地将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮进行不对称双羟化，使关键中间体2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的收率大大提高，可达到40％；
3、过氧甲酸替代昂贵的过氧三氟乙酸进行Baeyer-Villiger反应，使得生产成本进一步下降。
以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
具体实施方式
[四氧化钌制备实施例]
在1000ml的三口烧瓶中，加入高碘酸钠320g，三水合三氯化钌26.2g，600ml水，在0℃～5℃下搅拌30分钟，即为氧化剂四氧化钌800ml左右。
[菲-二氢奎尼丁醚制备实施例]
在5000ml三口烧瓶中，加入900g DMSO中，加入二氢奎尼丁50g，搅拌溶解，在冷却搅拌下，缓慢加入钠氢10g，再加入吡啶30g，碘化亚铜30g，搅拌1小时。加入9-碘代菲50g，升温，回流反应三天。加入1000g乙酸乙酯，1000g水，60gEDTA-Na，然后搅拌，转移至5000ml分液漏斗中，分去水层，再用300g氨水洗涤两次，300g去离子水洗涤一次。减压蒸干乙酸乙酯，得到80g深红色粘稠物，即配体：二氢奎尼丁-菲醚。
[过氧甲酸制备实施例]
在1000ml的三口烧瓶中，加入甲酸300ml，浓硫酸30ml，在5℃下滴加50％双氧水200ml，然后控制温度在5℃，搅拌3小时，即得到Baeyer-Villiger反应试剂：过氧甲酸500ml。
[实施例1]乙基芸苔素内酯的制备
1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的制备
从豆甾醇出发，通过文献Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，经过四步反应，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的制备
在3000ml的三口烧瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮100g，加入配体：菲-二氢奎尼丁醚20g，用2000ml叔丁醇搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴加按照实施例所制备的氧化剂四氧化钌300ml，保持滴加温度小于0℃，然后在0℃反应1小时；然后在0℃下，缓慢加入200g亚硫酸氢钠来结束反应。反应液分散在2000ml水中，分别用1000ml乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层，再分别用500ml去离子水洗涤乙酸乙酯层三次。减压浓缩掉乙酸乙酯得到130g棕黑色粘稠物。该粘稠物经过硅胶柱分离，分别得到2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮45g；2α，3α，22S，23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮35g，2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮10g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮的制备
在1000ml单口烧瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮100g，二甲胺基吡啶1g，吡啶300g，醋酐60g，在10℃反应10小时。减压蒸馏掉吡啶和醋酐，用1000ml乙酸乙酯提取，100g2N盐酸洗一次，100g饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，100g去离子水洗一次。得到乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮110g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮的制备
在1000ml单口烧瓶中，加入乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷却到-15℃，缓慢加入制备好的Baeyer-Villiger反应试剂：过氧甲酸80g，在-15℃下反应8小时。分散在300ml去离子水中，分离，再分别用200ml去离子水洗两次，200g饱和亚硫酸氢钠水溶液洗一次，200ml去离子水洗一次。减压浓缩掉二氯甲烷得到内酯物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮100g。
5、目标产物乙基芸苔素内酯的合成
在1000ml单口烧瓶中，加入内酯物100g，甲醇600ml，水200ml，碳酸钾80g，加热，控制温度在70℃反应10小时。减压蒸馏掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分别用去离子水300ml洗涤三次。减压蒸馏掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素内酯粗品85g。硅胶柱分离，得到乙基芸苔素内酯65g，熔点：268℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素内酯含量：90.8％。
[实施例2]乙基芸苔素内酯的制备
1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的制备
从豆甾醇出发，通过文献Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，经过四步反应，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的制备
在3000ml的三口烧瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮90g，和实施例1中回收的2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮10g，加入配体：菲-二氢奎尼丁醚20g，用2000ml叔丁醇搅拌溶解，冷却至-5℃，缓慢滴加氧化剂四氧化钌300ml，保持滴加温度小于-5℃，然后在-5℃反应1小时；然后在0℃下，缓慢加入220g亚硫酸氢钠来结束反应。反应液分散在2000ml水中，分别用1000ml乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层，再分别用500ml去离子水洗涤乙酸乙酯层三次。减压浓缩掉乙酸乙酯得到130g棕黑色粘稠物。该粘稠物经过硅胶柱分离，得到得到2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮50g；2α，3α，22S，23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮38g；和2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮10g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮的制备
在1000ml单口烧瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮100g，二甲胺基吡啶1g，吡啶300g，醋酐60g，在20℃反应6小时。减压蒸馏掉吡啶和醋酐，用1000ml乙酸乙酯提取，100g2N盐酸洗一次，100g饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，100g去离子水洗一次。得到乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮105g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮的制备
在1000ml单口烧瓶中，加入乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷却到-10℃，缓慢加入制备好的Baeyer-Villiger反应试剂：过氧甲酸80g，在-10℃下反应5小时。分散在300ml去离子水中，分离，再分别用200ml去离子水洗两次，200g饱和亚硫酸氢钠水溶液洗一次，200ml去离子水洗一次。减压浓缩掉二氯甲烷得到内酯物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮90g。
5、目标产物乙基芸苔素内酯的合成
在1000ml单口烧瓶中，加入内酯物100g，甲醇600ml，水200ml，氢氧化钠40g，加热，控制温度在40℃反应6小时。减压蒸馏掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分别用去离子水300ml洗涤三次。减压蒸馏掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素内酯粗品80g。硅胶柱分离，得到乙基芸苔素内酯60g，熔点：269℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素内酯含量：91.6％
[实施例3]乙基芸苔素内酯的制备
1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的制备
从豆甾醇出发，通过文献Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，经过四步反应，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮的制备
在10000ml的三口烧瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮250g，和回收的2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮50g，加入配体：菲-二氢奎尼丁醚60g，用2000ml叔丁醇搅拌溶解，冷却至-15℃，缓慢滴加按照实施例一制备的氧化剂四氧化钌900ml，保持滴加温度小于-10℃，然后在-10℃反映1小时；然后在0℃下，缓慢加入220g亚硫酸氢钠来结束反应。反应液分散在6000ml水中，分别用3000ml乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层，再分别用1500ml去离子水洗涤乙酸乙酯层三次。减压浓缩掉乙酸乙酯得到400g棕黑色粘稠物。该粘稠物经过硅胶柱分离，得到得到2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮140g；2α，3α，22S，23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮100g；和2α，3α-二羟基-5α-(22E)-烯-6-酮25g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮的制备
在2000ml单口烧瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮300g，二甲胺基吡啶2g，吡啶800g，醋酐180g，在15℃反应8小时。减压蒸馏掉吡啶和醋酐，用3000ml乙酸乙酯提取，300g2N盐酸洗一次，300g饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，300g去离子水洗一次。得到乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮320g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮的制备
在1000ml单口烧瓶中，加入乙酰化物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷却到-15℃，缓慢加入制备好的Baeyer-Villiger反应试剂：过氧甲酸80g，在-15℃下反应8小时。分散在300ml去离子水中，分离，再分别用200ml去离子水洗两次，200g饱和亚硫酸氢钠水溶液洗一次，200ml去离子水洗一次。减压浓缩掉二氯甲烷得到内酯物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮90g。
5、目标产物乙基芸苔素内酯的合成
在1000ml单口烧瓶中，加入内酯物100g，甲醇500ml，水300ml，氢氧化钠40g，加热，控制温度在50℃反应5小时。减压蒸馏掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分别用去离子水300ml洗涤三次。减压蒸馏掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素内酯粗品80g。硅胶柱分离，得到乙基芸苔素内酯68g，熔点：266℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素内酯含量：89.9％。
Claims (1)
1.一种制备乙基芸苔素内酯的方法，包括以下步骤：
1)按现有技术方法制备式(I)化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮
式(I)
2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮
2)以四氧化钌为氧化剂，菲-二氢奎尼丁醚为配体控制立体构型，将2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮进行不对称双羟化，得到式(II)化合物2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮；
式(II)
2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮
3)将2α，3α，22R，23R-四羟基-5α-豆甾-6-酮经过乙酰化保护后得到式(III)化合物2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮；
式(III)
2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮
4)以过氧甲酸为试剂进行Baeyer-Villiger反应，将2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-5α-豆甾-6-酮内酯化得到式(IV)化合物：2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮；
式(IV)
2α，3α，22R，23R-四乙酰氧基-24S-乙基-B-高-7-氧杂-5α-胆甾-6-酮；
5)将式(IV)化合物水解即得式(V)化合物乙基芸苔素内酯：
式(V)乙基芸苔素内酯。
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