CN1217338A - 长效芸苔素内酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有如下结构通式A所示的一类甾体类植物生长调节剂——有持效性的长效芸苔素内酯类物质的制备方法:本发明提供的制备方法具有原料易得,合成路线短,收率较理想,成本低廉等优点,有较高的工业化生产价值和良好的农业应用前景。

Description

长效芸苔素内酯的合成方法

本发明涉及一类具有通式A所示结构的甾体类植物生长调节剂——具有持效性的长效芸苔素内酯类物质的合成及制备方法。

芸苔素内酯类物质(Brassinolides，简称BRs)，是一类具有高活性生长作用的新型植物生长调节剂。美国科学家于1979年从225KG油菜花粉中提取得到并鉴定了结构，其结果发表于Nature杂志上。此后的十多年中，世界各国科学家纷纷开展了合成、植物生理、生化和在农业应用等方面的研究推广工作。云南大学研制的表高芸苔素内酯已应用到80多种农作物上数千万亩，取得了良好的效果。但目前使用的BRs类物质因持效其短(仅3～5天)，需连续多次使用才具有较好的增产效果，使用成本高，大大限制了该类物质的推广应用。九十年代中期，日本科学家开展了具有持效性的BRs类物质的合成和农业应用研究工作，参见文献：Suguru Takatasuto etal.Twenty-third Annual Meeting of ThePlant Growth Regulation Society of America,July14-18,1996。他们合成的长效BRs如BR-No.6,TS-303等具有较好的持效性(15～25天)，但合成路线需七步反应，且最后一步反应性率仅36％，故合成方法不够简洁，总收率较低。

针对上述现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提供一种原料易得，合成步骤短，总收率较高而且便于实现工业化生产的合成长效芸苔素内酯类物质的制备方法。

采用本发明提供的技术方案合成得到的长效BRs经农业应用结果取得了较好的效果，持效期长，活性高，每季作物只需施用一次即有理想的增产效果。

本发明的目的通过以下技术措施来达到：

所用起始原料为纯品大豆甾醇，其结构式如B所示。

1、化合物B经由甲磺酰化或对甲苯磺酰化，获得具有通式C的化合物，所用试剂可是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，生成产物不必纯化即可用于下一步反应。

  R＇=-SO₂CH₃，

2、化合物C在碱性条件下封环后用二甲亚砜(DMSO)氧化，得到化合物D，所用反应条件为KOAc-DMSO-MeCOMe，反应温度为60～105℃。

3、化合物D在N,N-二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，在N₂保护下，用H₂SO₄·Py-LiBr开环异构化得到合成的关键中间体E，反应所用温度为150～170℃。

4、化合物E在控制氧化剂用量和反应时间的条件下，在CH₂Cl₂和THF混合溶液中，用N-甲基吗啡啉-N-氧化物高选择性得到2α,3α-顺式二羟基化合物，然后加入酰氯或酸酐酯化得到具有通式F的化合物。

R=-CH₃～C₈H₁₇

5、化合物F在CH₂Cl₂溶液中，用过氧三氟乙酸试剂同时完成B环内酯化和22，23位双键的环氧化反应，得到具有通式A的目标产物。

  R如前定义

用本发明所提供的合成方法，在第4步反应中，根据所加入酰氯或酸酐的不同，可得到具有不同酯取代的系列长效芸苔素内酯化合物。

本发明与现有技术相比有如下优点：

1、原料易得，反应路线短。本发明所需原料均有商品出售，以大豆甾醇为原料出发，只需五步反应即可制备得到目标产物，较现有文献报导的七步法减少了两步反应。

2、操作简便，产品收率高。合成路线中只有第二、三、五步需用柱层析分离，简化了分离纯化操作步骤，各步反应收率均在65％以上，生产工艺易于实现工业化。

3、合成路线中使用过氧三氟乙酸同时完成B环内酯化和22,23位双键环氧化反应，产率高达67％，较日本同类研究使用间氯过氧乙酸的收率提高了近1倍，因而大大提高了总收率，合成成本低。

4、本发明提供的合成路线工业化生产时，无需改变设备及工艺流程，只需第四步反应改变加入的酰氯或酸酐即可得到不同酯取代的系列长效芸苔素内酯。

以下本发明提供了实施例作进一步说明。

实施例：

1、对甲苯磺酸酯(C)的制备

50克豆甾醇B溶于250毫升吡啶，冷却到0℃后，称取50克对甲苯磺酰氯，搅拌下分5次加入反应液中，然后拆去冰浴，于室温下搅拌反应20～24小时，将反应液倾入1000毫升饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟，抽滤后得固体产物。用冰水洗涤两次后抽滤并干燥得到C63.2克，产率92％，该产物无需分离纯化即可用于下步反应。

2、3α,5-环-5α-豆甾-6-酮(D)的制备

上述C加入60克醋酸钾，溶于800毫升丙酮和600毫升二甲亚砜中，于65℃左右反应8～10小时，蒸去溶剂后倾入1500毫升冰水中，以乙酸乙酯萃取4次，蒸去乙酸乙酯后得粗产物，粗产物用硅胶柱层析分离得产物D32.9克，产率71.5％。

3、关键中间体Δ^2,22-豆甾-6-酮(E)的制备

取32克D溶于320毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，加入2.0克H₂SO₄·Py和6.0克NaBr，在N₂保护下于160℃搅拌回流9～10小时，TCL检测反应完全后趁热倾入200毫升水中，用乙酸乙酯萃取4次，蒸干溶剂后用硅胶柱层析纯化，分离得24.3克白色结晶E，产率75％。

E的光谱数据：

IR(KBr,λmax.cm^-1):2960,1712,1385,970,665

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ0.67(3H,s),0.69(3H,s),0.76～0.83(9H,m),

1.00(3H,d,J=6.6),4.91～5.15(3H,m),5.60(1H,m),

4、24.0克E溶于720毫升四氢呋喃中，加入0.5克四氢化锇和5.0克N-甲基吗啡啉-N-氧化物，室温下反应20～24小时，TCL检测显示氧化完全后加入50毫升丙酰氯和30毫升吡啶，在40～45℃水溶中反应0.5小时，反应完全后倾入500毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，用CH₂Cl₂萃取，蒸去溶剂后用甲醇结晶得白色结晶体，母液用硅胶柱层析后得F5.2克，共得F26.4克，产率81.1％。熔点mp:114～116℃。

F的光谱数据：

IR(KBr,λmax.cm^-1):2950,1735,1712,969,

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ0.66(3H,s),0.75～0.82(12H,m),

      0.99(3H,d,J=6.6),2.54(1H,dd,J=10.0/4.0),

      4.92～5.14(3H,m),5.38(1H,dd,J=5.7/2.8).

5、26.0克F溶于400毫升CH₂Cl₂中，冰浴冷却到0℃，加入78毫升过氧三氟乙酸试剂到0℃,TCL检测反应完全后滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和到PH=7，用CH₂Cl₂萃取后蒸去溶剂，粗产物用硅胶柱层析后得白色晶体A18.5克，产率67.3％。熔点mp:155～156℃。

A的光谱数据：

IR(KBr,λmax.cm^-1):2950,1732,1126,950,900,755,

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ0.69(3H,s),0.88～0.99(15H,m),

2.70(1H,d,J=6.8),2.97(1H,dd,J=12.2/4.2),

4.05(2H,m),4.85(1H,dd,J=11.9),5.35(1H,brs).

EI-MS:m/z(％)588(M⁺,7),503(58),431(19),355(8),127(47),57(100).

HR-MS:m/z(％):588.4015(Calcd:for C₃₅H₅₆O₇,588,4026).

Claims (4)

1、一种采用大豆甾醇B(stigmasterol)为起始原料，经过一定化学反应路线，合成系列具有持效性的长效芸苔素内酯的合成方法，所得到的该类化合物具有通式为A的结构式。

或R=-CH₃,-C₂H₅……-C₈H₁₇

其特征在于：

从大豆中经提取，纯化后得到化学式为B的大豆甾醇，经立体选择性控制合成具有2α,3α酯基，22β,23β环氧的具有通式A的长效芸苔素内酯；

用起始原料豆甾醇B经磺酰化合成化合物C,C在碱性条件下用二甲亚砜氧化得到化合物D,D再开环异构化得到关键中间体E,E控制条件选择性氧化2,3位双键同时酯化后得到F,F用过氧三氟乙酸同时完成内酯化和环氧化反应得到目标产物A，全部合成仅需五步反应即可制备得到长效芸苔素内酯物质。

上述反应中R如前定义。R′=-SO₂CH₃，或

2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物D在N₂保护下，于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用H₂SO₄·Py-LiBr开环异构化得到关键中间体E，反应所用温度为150～170℃。

3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物E在控制条件下，高选择性氧化2,3位双键为2α,3α——顺式二羟基化合物，然后用酸酐或酰氯酯化得到化合物F。

4、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具有通式F的化合物在CH₂Cl₂中，用过氧三氟乙酸试剂同时完成B环内酯化和22,23位双键的环氧化反应得到目标产物A。