CN108558623A - 一种α-大马酮的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种α‑大马酮的制备工艺，以α‑紫罗兰酮即化合物A为原料，与盐酸羟胺作用，得到α‑紫罗兰酮肟即化合物B，化合物B中的双键经环氧化后得到α‑紫罗兰酮环氧化肟即化合物C，化合物C在酸作用下脱水，得到α‑紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D，化合物D经还原后得到最终产品E即α‑大马酮；本发明以α‑紫罗兰酮为原料，仅需4个步骤即可制备出α‑大马酮，且具有反应周期短、制备成本低、各步骤收率均较高，后续处理容易的特点，适合于工业化生产，填补了目前国内该产品工业化生产的空白。

Description

一种α-大马酮的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种α-大马酮的制备工艺，尤其涉及一种以α-紫罗兰酮为原料合成α-大马酮并可应用于工业制备的工艺。

背景技术

大马酮类的香料是含有13个碳原子的化合物，具有令人愉悦的气味，是近年来发展很快的一种名贵的香料，一直以来受到国内外学者的高度重视。大马酮类香料一般包括三种异构体：α-大马酮、β-大马酮和γ-大马酮。其中，α-大马酮的香味怡人、令人愉悦，其具有水果味的香气，不仅作为一些高档化妆品的调香剂，也经常用在食品香精当中。伴随着调香技术的日趋成熟，α-大马酮在烟草中的应用也逐渐增多，其中为人熟知的高档香烟如万宝路、海南、金鹿等品牌都添加了该种物质，经配比后的香烟气味更加浓郁、丰富，目前市场的需求量极大。除此之外，α-大马酮在香精和食品中的使用量也大幅的增加。

大马酮类香料最早出现在60年代，是由香料合成专家Ohlof从玫瑰花的精油里成功提取的。70年代的初期，α-大马酮第一次被Ohlof等人成功合成出来，1989年，Konig etal从黑茶中成功提取到了单一构型的α-大马酮。之后，α-大马酮在其他植物如烟草中相继被发现，这极大地促进了大马酮类香料的发展。尽管α-大马酮类香料的自然来源丰富，但目前从植物里分离获得单体的难度仍然很大，不适合大量的产业化生产，因此人工合成α-大马酮类香料仍然是其主要来源。作为一类名贵的高档香料，国内外很多学者从事其合成的工作，然而尽管科研人员在实验室内已经设计并完成了多条α-大马酮合成的路线，但由于成本高昂及生产条件的限制，仍然制约着大马酮类香料的产业化生产。国内从事该项目研究的较少，生产尚属空白，应用全部依赖进口，且进价昂贵。本发明成功合成α-大马酮，填补了国内该项生产的空白，能够为企业创造更高的经济价值。

从结构上来看，紫罗兰酮是大马酮的异构体。紫罗兰酮自然来源丰富，广泛存在于天然植物中，如干归、马缨花、银丹草和凤仙花等。目前，国内已有多家能够生产α-紫罗兰酮的厂商，如广州日化化工有限公司、湖北七八九化工有限公司及广州卡芬生物科技有限公司，其价格便宜，是一种理想的实验原料。以α-紫罗兰酮为原料合成α-大马酮的合成路线，国内外也有相关的报道。早期Ohloff等人利用Wharton重排反应，成功合成出α-大马酮，路径虽然短，但产品产率低，同时会生成大量的环化副产物，后续处理较麻烦。Stefano Serraand Claudio Fuganti等人利用α-紫罗兰酮合成出了二醇中间体后，使用酶催化，合成出具有单一构型的α-大马酮，目前也有多项专利已授权，但该反应的条件要求较严，步骤多，仅限于实验室操作。也有研究人员使用(Me₃Si)₂CuLi.LiCN这一试剂，成功合成出了α-大马酮，但同样存在步骤多、试剂昂贵和产率低等问题，很难实现量产。

基于上述问题，本发明选择以α-紫罗兰酮为原料，通过生成α-紫罗兰酮异恶唑衍生物后，还原得到α-大马酮。本发明对异恶唑衍生物中间体的合成路径进行再设计，与现有技术的路径相比，经改进后的路径避免了使用大量的卤素试剂，避免了产品颜色深和操作成本高等问题。最后一步异恶唑衍生物的还原步骤，传统方法采用钠和液氨还原，条件苛刻，污染严重，反应周期长达35h；本发明通过使用金属钠直接还原法，反应周期缩短至8h，条件相对温和，成本有较大的降低。另外各步骤的收率均较高，实验条件和后处理较容易，节省了试剂的成本，是一种适合工业化生产α-大马酮的新方法。

发明内容

本发明提供了一种α-大马酮的制备工艺，以α-紫罗兰酮为原料，仅需4个步骤即可制备出α-大马酮，且具有反应周期短、制备成本低、各步骤收率均较高，后续处理容易的特点，适合于工业化生产，填补了目前国内该产品工业化生产的空白。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案实现：

一种α-大马酮的制备工艺，以α-紫罗兰酮即化合物A为原料，与盐酸羟胺作用，得到α-紫罗兰酮肟即化合物B，化合物B中的双键经环氧化后得到α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C，化合物C在酸作用下脱水，得到α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D，化合物D经还原后得到最终产品E即α-大马酮；

化合物A的结构式：

化合物B的结构式：

化合物C的结构式：

化合物D的结构式：

最终产物E的结构式：

其反应式如下：

所述的一种α-大马酮的制备工艺，具体包括如下步骤：

1)将5g～15g化合物A与10ml～30ml溶剂一混合后加入反应器内，搅拌条件下，加入1.9g～5.7g盐酸羟胺和3.2g～9.6g有机碱/无机碱，体系温度35～80℃，反应时间1h～12h，得到化合物B；

2)取5g～10g化合物B与70ml～140ml溶剂二混合后加入反应器内，再加入30％双氧水35ml～70ml、含无机碱6mol/l的无机碱水溶液5ml，搅拌3～5分钟后，加入反应的催化剂，催化剂与化合物B的摩尔比为1:50，持续搅拌，维持体系温度15～25℃，反应时间15～17h，得到化合物C；

3)在反应器内加入2g～6g化合物C和20ml～60ml溶剂三进行混合，体系温度控制在15～40℃，搅拌条件下，加入2ml～6ml无机酸/有机酸，体系温度升高至40～120℃，反应时间4h～10h，得到化合物D；

4)维持体系温度15～40℃，向体系内加入1g～3g金属钠、2g～6g化合物D和35ml～105ml溶剂a；反应1～4h后，加入4ml～12ml溶剂b，体系温度升至75～100℃，反应时间7～10h，反应后中和剩余的金属钠，得到最终的化合物α-大马酮E，总收率在90.0％以上。

所述步骤2)中所述溶剂二为水、甲醇或乙醇中的一种或几种任意混合；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸中的一种。

所述步骤3)中，与化合物C混合的溶剂三为环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；所述无机酸/有机酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸或醋酸中的一种。

所述步骤1)中的溶剂一为甲醇或乙醇，有机碱/无机碱为醋酸钠或氢氧化钠。

所述步骤4)中的溶剂a是环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；溶剂b是无水乙醇。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明对异恶唑衍生物中间体的合成路径进行再设计，与现有技术的路径相比，经改进后的路径避免了使用大量的卤素试剂，避免了产品颜色深和操作成本高等问题；

2)本发明中异恶唑衍生物的还原步骤中，传统方法采用钠和液氨还原，条件苛刻，污染严重，反应周期长达35h；本发明通过使用金属钠直接还原法，反应周期缩短至8h，且反应条件相对温和，成本有较大的降低；

3)本发明各步骤的收率均较高，实验条件和后续处理较容易，节省了试剂的成本；

4)本发明是一种适合工业化生产α-大马酮的新方法，填补了目前国内该产品工业化生产的空白。

附图说明

附图1是α-紫罗兰酮肟即化合物B的核磁氢谱谱图。

附图2是α-紫罗兰酮肟即化合物B的核磁碳谱谱图。

附图3是α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C的核磁氢谱谱图。

附图4是α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C的核磁碳谱谱图。

附图5是α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D的核磁氢谱谱图。

附图6是α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D的核磁碳谱谱图。

附图7是α-大马酮即最终产品E的核磁氢谱谱图。

附图8是α-大马酮即最终产品E的核磁碳谱谱图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明：

本发明所述一种α-大马酮的制备工艺，以α-紫罗兰酮即化合物A为原料，与盐酸羟胺作用，得到α-紫罗兰酮肟即化合物B，化合物B中的双键经环氧化后得到α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C，化合物C在酸作用下脱水，得到α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D，化合物D经还原后得到最终产品E即α-大马酮；

化合物A的结构式：

化合物B的结构式：

化合物C的结构式：

化合物D的结构式：

最终产物E的结构式：

其反应式如下：

所述的一种α-大马酮的制备工艺，具体包括如下步骤：

1)将5g～15g化合物A与10ml～30ml溶剂一混合后加入反应器内，搅拌条件下，加入1.9g～5.7g盐酸羟胺和3.2g～9.6g有机碱/无机碱，体系温度35～80℃，反应时间1h～12h，得到化合物B；

2)取5g～10g化合物B与70ml～140ml溶剂二混合后加入反应器内，再加入30％双氧水35ml～70ml、含无机碱6mol/l的无机碱水溶液5ml，搅拌3～5分钟后，加入反应的催化剂，催化剂与化合物B的摩尔比为1:50，持续搅拌，维持体系温度15～25℃，反应时间15～17h，得到化合物C；

3)在反应器内加入2g～6g化合物C和20ml～60ml溶剂三进行混合，体系温度控制在15～40℃，搅拌条件下，加入2ml～6ml无机酸/有机酸，体系温度升高至40～120℃，反应时间4h～10h，得到化合物D；

4)维持体系温度15～40℃，向体系内加入1g～3g金属钠、2g～6g化合物D和35ml～105ml溶剂a；反应1～4h后，加入4ml～12ml溶剂b，体系温度升至75～100℃，反应时间7～10h，反应后中和剩余的金属钠，得到最终的化合物α-大马酮E，总收率在90.0％以上。

所述步骤2)中所述溶剂二为水、甲醇或乙醇中的一种或几种任意混合；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸中的一种。

所述步骤3)中，与化合物C混合的溶剂三为环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；所述无机酸/有机酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸或醋酸中的一种。

所述步骤1)中的溶剂一为甲醇或乙醇，有机碱/无机碱为醋酸钠或氢氧化钠。

所述步骤4)中的溶剂a是环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；溶剂b是无水乙醇。

本发明中关键步骤中的试剂及操作条件说明如下：

步骤2)中所选用的溶剂二为水、甲醇或乙醇中的一种或几种混合，优选甲醇。

步骤2)中所选无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙中的一种，优选氢氧化锂。

步骤2)中催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸中的一种，优选碳酸钾。

步骤2)中最优体系温度20～25℃，最优反应时间15～17h。

步骤3)中溶剂三为环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种，优选溶剂环己烷。

步骤3)中所用的有机酸/无机酸为浓盐酸、浓硫酸和浓硝酸和醋酸中的一种，优选浓盐酸。

步骤3)中加入无机酸/有机酸后的最优体系温度80～90℃，反应时间5～6h。

以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

【实施例1】α-紫罗兰酮肟即化合物B的合成；

取10g、0.052mol的α-紫罗兰酮即化合物A，用20ml乙醇溶解后，加至烧瓶内，依次向烧瓶内加入3.8g、0.06mol的盐酸羟胺，6.4g、0.07mol的醋酸钠及15ml去离子水。全部加入后，将体系温度提升至55℃，控制反应时间3h。反应后向体系内加入60ml去离子水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用10％饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，旋蒸后得橘黄色液体，放置冰箱内为固体，即为α-紫罗兰酮肟即化合物B，收率为99.6％。

α-紫罗兰酮肟即化合物B的核磁氢谱谱图如图1所示；α-紫罗兰酮肟即化合物B的核磁碳谱谱图如图2所示。

【实施例2】α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C的合成；

将5g、0.024mol的α-紫罗兰酮肟即化合物B与70ml甲醇混合后，加入烧瓶内。搅拌条件下，缓慢加入35ml的30％双氧水与5ml、6mol/L氢氧化锂的混合液，加毕后，再称量70mg碳酸钾，缓慢加入反应体系内，维持体系温度25℃，反应时间15h。反应完毕后，加入150ml去离子水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水MgSO₄干燥，旋蒸后得到α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C，收率为99.1％。

α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C的核磁氢谱谱图如图3所示；α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C的核磁碳谱谱图如图4所示。

【实施例3】α-紫罗兰酮异恶唑衍生物即化合物D的合成；

取4g、0.018mol的α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C用40ml环己烷溶解，加至圆底烧瓶内，体系温度40℃。取4ml的35％浓盐酸，缓慢加至反应体系内。加毕后，体系温度升至回流，反应时间6h；反应后的溶液中加入去离子水，用饱和NaHCO₃水溶液中和，调节pH＝7；使用乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水MgSO₄干燥，旋蒸后得到α-紫罗兰酮异恶唑衍生物即化合物D，收率为98.1％。

α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D的核磁氢谱谱图如图5所示；α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D的核磁碳谱谱图如图6所示。

【实施例4】α-大马酮即最终产品E的合成；

三口烧瓶内加入4g、0.019mol的α-紫罗兰酮异恶唑衍生物即化合物D，以及2g、0.086mol的Na和70ml的环己烷，维持体系温度40℃；反应3h后，加入无水乙醇8ml；至未有金属钠剩余后，将温度加至回流；控制反应时间8h；反应完毕后，加6g氯化铵和30ml的去离子水，静置分层；溶液用二氯甲烷萃取、无水MgSO₄干燥；经旋蒸后的液体再经减压蒸馏后收集馏分，得到α-大马酮即最终产品E，收率为95.3％。

α-大马酮即最终产品E的核磁氢谱谱图如图7所示；α-大马酮即最终产品E的核磁碳谱谱图如图8所示。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，以α-紫罗兰酮即化合物A为原料，与盐酸羟胺作用，得到α-紫罗兰酮肟即化合物B，化合物B中的双键经环氧化后得到α-紫罗兰酮环氧化肟即化合物C，化合物C在酸作用下脱水，得到α-紫罗兰酮异噁唑衍生物即化合物D，化合物D经还原后得到最终产品E即α-大马酮；

化合物A的结构式：

化合物B的结构式：

化合物C的结构式：

化合物D的结构式：

最终产物E的结构式：

其反应式如下：

2.如权利要求1所述的一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：

1)将5g～15g化合物A与10ml～30ml溶剂一混合后加入反应器内，搅拌条件下，加入1.9g～5.7g盐酸羟胺和3.2g～9.6g有机碱/无机碱，体系温度35～80℃，反应时间1h～12h，得到化合物B；

2)取5g～10g化合物B与70ml～140ml溶剂二混合后加入反应器内，再加入30％双氧水35ml～70ml、含无机碱6mol/l的无机碱水溶液5ml，搅拌3～5分钟后，加入反应的催化剂，催化剂与化合物B的摩尔比为1:50，持续搅拌，维持体系温度15～25℃，反应时间15～17h，得到化合物C；

3)在反应器内加入2g～6g化合物C和20ml～60ml溶剂三进行混合，体系温度控制在15～40℃，搅拌条件下，加入2ml～6ml无机酸/有机酸，体系温度升高至40～120℃，反应时间4h～10h，得到化合物D；

4)维持体系温度15～40℃，向体系内加入1g～3g金属钠、2g～6g化合物D和35ml～105ml溶剂a；反应1～4h后，加入4ml～12ml溶剂b，体系温度升至75～100℃，反应时间7～10h，反应后中和剩余的金属钠，得到最终的化合物α-大马酮E，总收率在90.0％以上。

3.如权利要求2所述的一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中所述溶剂二为水、甲醇或乙醇中的一种或几种任意混合；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸中的一种。

4.如权利要求2所述的一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中，与化合物C混合的溶剂三为环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；所述无机酸/有机酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸或醋酸中的一种。

5.如权利要求2所述的一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的溶剂一为甲醇或乙醇，有机碱/无机碱为醋酸钠或氢氧化钠。

6.如权利要求2所述的一种α-大马酮的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中的溶剂a是环己烷、甲苯或四氢呋喃中的一种；溶剂b是无水乙醇。