CN103360333B - 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种高纯度轮环藤宁的制备方法。该方法按照以下的路线制备得到。本发明方法得到的轮环藤宁纯度高。同时，本发明方法大大降低能耗和动力费用，降低原料成本。大大提高反应速率；降低催化剂用量和反应温度，缩短了工艺耗时和降低了工艺成本；大量降低了酸的用量消耗，大大降低了对设备的损耗。提高了生产效率，产品质量达到了99.8%以上；用水合肼代替二乙烯三胺作水解反应，使工艺适合工业化生产。本发明方法环保、节约成本及绿色工业化。

Description

一种高纯度轮环藤宁的制备方法

技术领域

本发明涉及高分子合成化学领域，尤其涉及一种高纯度轮环藤宁的制备方法。

背景技术

轮环腾宁（1,4,7,10-四氮杂十二烷，cyclen）可作为人体结石的清除药物，作为MnSOI的模拟物可抑制心肌缺血性再灌注引起的损伤，且具有抗爱滋病活性等，尤其是在制造磁共振成像（MRI），X射线，CT，超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治药物方面，显示出极其重要的应用价值。其衍生物用于与DOTA形成配合物，连接到单克隆抗体上可用于放射免疫治疗，与镧系元素形成的配合物在生物医学中广泛用作Na，NMR的超精细们移试剂。现世界上老龄化越来越严重，轮环腾宁的用量也越来越大，每年用量为20000kg，目前国内只有少数生产厂家，且产品纯度不高。

现有技术报道的合成的方法可以总结为以下几种：比如Stetter法、湖南师范大学何清等(2009)和西北工业大学化工系张娟等(2007)报道的Richinan-Atkins法、Weisman法、武汉大学魏俊发等(1997)报道的草酸二乙酯缩合法、伯拉考国际股份公司的乙二醛缩合法和西北工业大学化工系张娟等(2005)和华东师范大学刘艳(2012)报道的酰胺缩醛法。Steetter法对cyclen的合成具有开创性，但是原料不易得，且要在高度稀释条件下进行，所以已很少用。经改进的Richman-Atkins法是经典的合成方法，但是此方法步骤多，试剂消耗较大，且操作不方便。Weisman法是二硫代草酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然只有三步反应，产率也不低，但是原料二硫代草酸酰比较昂贵。草酸二乙醋缩合法的环合产率不高，所以综合收率较低。乙二酸缩合法用乙二酸水溶液和三乙稀四胺（TETA)反应，生成三环中间体，再以1，2-二溴乙焼（EDB)扩环，氧化水解得到cyclen，但是此方法原料易得，步骤不多，综合产率也不低，但不足之处是氧化和水解反应都需较长，而且还需要高压水解。

因此，急需开发一种纯度高，收率高的轮环腾宁生产工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一条成本低，三废少，绿色环保的高纯度轮环藤宁工艺路线。

为实现上述目的，本发明提供一种高纯度轮环藤宁的制备方法，该方法按照以下的路线制备得到，

a.将三乙烯四胺和饮用水、乙醇一起搅拌，通氮气加入一定量氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液，之后在-5～0度下保持1-2小时，优选2小时；抽气过滤，固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残余物继续干燥，优选加入甲苯分水，和无水碳酸钾进行干燥，得到淡黄色油状物化合物B；

b.加入一定量无水碳酸钠、碘化钾、1.2-二溴乙烷和乙腈，通氮气保护下升温至40度，滴加化合物B和乙腈混合液，滴毕，40分钟内升温至75度，保持一定时间，直至原料反应完全，再减压浓缩得淡黄色油状物化合物C；

c、将所述化合物C和水合肼加入到反应瓶中，调PH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩并有固体析出，加入盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜，抽气过滤得固体，固体为化合物D；任选的，所述固体可用无水乙醇洗得到化合物D粗品；优选所述化合物D粗品溶于水中60度搅拌30分钟，加入适量盐酸精制，真空干燥得化合物D的白色结晶；

d、往化合物D中滴加25%氢氧化钠，温度控制在40度以下，滴完搅拌1小时，继续加入甲苯，加热回流，一直到无水分出，冷却在60度左右，吸出甲苯清夜，任选的，再加25%氢氧化钠重复前面步骤，吸出甲苯清液；所述甲苯清液经过常压浓缩后冷却到室温，结晶析出，过滤即得E，优选的，将所述E再用甲苯重结晶，得到纯品E。

所述的a中，三乙烯四胺：饮用水：乙醇：氢氧化镁的用量为195g：750ml：150ml：110g，所述的乙二醛水溶液为145g40%乙二醛：400mL水：100ml乙醇；优选三乙烯四胺:氢氧化镁的摩尔比为1：1.9。

所述的b中，无水碳酸钠：碘化钾：1.2-二溴乙烷：乙腈：化合物B的混合液用量为152g：21.6g：120g：450ml：（80g+200ml）；所述化合物B的混合液是将80g化合物B溶于200ml乙腈所得。

所述的c中，化合物C：水合肼的用量为85g：130ml，所述水合肼为80%水合肼。

所述的d中，所述化合物D：氢氧化钠的用量比为38g：47.5mL，所述氢氧化钠为25%氢氧化钠。

具体的，本发明高纯度轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.往2000ml带温度计的四口瓶中，加入三乙烯四胺195g，加入饮用水750ml和乙醇150ml，搅拌下，通氮气加入110g氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液，所述乙二醛水溶液为145g40%乙二醛与400mL水和100ml乙醇，滴加2h，加完在-5～0度下保持2小时，抽气过滤，固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残留物加入150ml甲苯分水，加入无水碳酸钾干燥，得到淡黄色油状物化合物B；

b、往1000ml带温度计的四口瓶中加入无水碳酸钠152g，21.6g碘化钾，1.2-二溴乙烷120g，乙腈450ml，通氮气保护下升温至40度，滴加80g化合物I和200ml乙腈混合液，1个小时滴毕，40min升温至75度，保持2h，取样送检，检测GC:原料反应完全，减压浓缩乙腈得淡黄色油状物化合物C85g；

c、在装有搅拌器，冷凝管，滴液漏斗，温度计的500ml反应瓶中，加入上步油状物85g和水合肼80%130ml，用盐酸调PH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩水并有固体析出，加入50ml盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜，抽气过滤，固体用30ml无水乙醇洗2次，得到化合物D粗品45g，固体溶于82.5g水中60度搅拌30分钟，加入100ml盐酸精制，真空干燥得白色结晶38g；

d.在装有搅拌器，冷凝管，和分水器的500ml反应瓶中，放置38gD，滴加25%氢氧化钠47.5mL，控制内温40度以下，滴完搅拌1小时，加入142.5mL甲苯，加热回流，一直到无水分出，稍冷，约60度，吸出甲苯清夜，残留物再加25%氢氧化钠47.5mL，温度同上操作，加入142.5mL甲苯回流分水至尽，静止，吸出甲苯液，合并甲苯液常压浓缩剩余约57mL冷却到室温，结晶析出，过滤，得粗品再用4倍湿品重量的甲苯重结晶，得到真空室温干燥13.77g纯品E。

本发明还保护所述方法制备得到的轮环藤宁。

本发明的有益效果是：

步骤a中，本发明大大降低能耗，动力费用，纯度相差无几，收率正常。用氢氧化镁替代氢氧化钙，降低原料成本。采用乙醇和水的混合溶剂可以较快的浓缩干水，与本来用水相比大大降低了能耗。同时反应在-5度以下滴加乙二醛反应，温度低，反应纯度较高，副反应少。

步骤b中，采用碘化钾催化大大提高反应速率，缩短反应时间，降低催化剂用量和反应温度，进而缩短了工艺耗时和降低了工艺成本。采用乙腈可以减少后处理的繁琐操作，减少原料的耗用，有效的降低成本。此步骤采用一锅法，反应完后可直接用于下步反应。

步骤c中，本步发明的优势在于大量降低了酸的用量消耗，大大降低了对设备的损耗。而且缩短了反应时间，提高了生产效率，产品质量达到了99.8%以上；用水合肼代替二乙烯三胺作水解反应，使工艺适合工业化生产，由于水合肼易挥发，几乎不会成残留，二乙烯三胺与盐酸成盐，会残留在盐酸盐中，导致成品纯度不高。

本发明有三步反应选择水作为反应溶媒，使之环保、节约成本及绿色工业化。

目前国内只有少数轮环藤宁生产厂家，且产品纯度不高，本发明开辟了一条新的工艺线路，并避开了国内外的专利，成本低，三废少，属于一条绿色环保的工艺路线。本公司开发出高纯度的轮环腾宁以后，在国际、国内市场竞争中占有重要战略地位。因该品种技术难度大，国外现也只有少数公司采用其他方法生产该品种，这些方法生产的轮环藤宁纯度不高，收率低。因此该品种市场具有良好的发展前景。

具体实施方式：

第一步即步骤a：

往2000ml带温度计的四口瓶中，加入TETA水合物195g（1.03mol），加入饮用水750ml和乙醇150ml，搅拌下，通氮气加入110g（1.9eq）氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液（145g40%乙二醛与400mL水和100ml乙醇）（1.0eq），滴加2h，加完在-5度下保持1小时，抽气过滤（铺一层硅澡土），固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残留物加入150ml甲苯分水，加入无水碳酸钾干燥，得到淡黄色油状物化合物B。

反应式：

表1为步骤a所用的原料

表2为步骤a所得的产物

本发明大大降低能耗和动力费用，纯度相差无几，收率正常。

在步骤a中：

用氢氧化镁替代氢氧化钙，降低原料成本。

采用混合溶剂可以较快的浓缩干水，与本来用水的大大降低能耗。

同时，发明人进行了不同原料与不同溶剂的比例试验，见表3。

表3：不同原料与不同溶剂在不同温度下对收率的影响表

其中配比为化合物A与原料的摩尔比。

从表3可以看出，氢氧化镁和氢氧化钙作为原料对收率影响不大，或者说几乎没有影响。

发明人继续进行试验，结果见表4，随氢氧化镁用量配比变化，中间体收率的变化验证实验数据

表4：TETA与Mg(OH)2的不同用量比对收率的影响表

从表4可以看出，当比例为1：1.9后，继续增加Mg(OH)2的用量，已经对收率没有正向影响了。

第二步即步骤b：

往1000ml带温度计的四口瓶中加入无水碳酸钠152g（4.50eq），21.6g（0.45eq）碘化钾，1.2-二溴乙烷120g（2.0eq），乙腈450ml，通氮气保护下升温至40度，滴加80g（0.32mol）化合物a和200ml乙腈混合液。1个小时滴毕，40min升温至75度，保持2h。取样送检。检测GC:原料反应完全。减压浓缩乙腈得淡黄色油状物化合物CM=85g（86%）。反应式：

表5为步骤b所用原料：

表6为步骤b所得产物

本方案大大缩短生产周期，降低能耗。

申请人还进行了不同催化剂和不同溶剂在不同配比和反应条件下的收率比较，见表7.

表7：不同催化剂和溶剂的得率比较表

其中配比是化合物B与催化剂的摩尔配比。

从表7可以看出，采用碘化钾催化大大提高反应速率，缩短反应时间，降低催化剂用量和反应温度，进而缩短了工艺耗时和降低了工艺成本。

采用乙腈可以减少后处理的繁琐操作，减少原料的耗用，有效的降低成本。

第三步即步骤c：

在装有搅拌器，冷凝管，滴液漏斗，温度计的500ml反应瓶中，加入上步油状物85g和水合肼80%130ml，用盐酸调PH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩水并有固体析出，加入50ml盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜。抽气过滤，固体用30ml无水乙醇洗2次。得到化合物D粗品45g，固体溶于82.5g水中60度搅拌30分钟，加入100ml盐酸精制，真空干燥得白色结晶D为38g。（200ml+150ml）.

反应式：

表8为步骤b所用原料

表9为步骤b所得产物

本步发明的优势在于大量降低了酸的用量消耗，大大降低了对设备的损耗。而且缩短了反应时间，提高了生产效率，产品质量达到了99.8%以上，由于水合肼易挥发，几乎不会成残留，二乙烯三胺与盐酸成盐，会残留在盐酸盐中，导致成品纯度不高。

申请人进行了不同原料和不同溶剂的对比试验，见表10。

表11为水合肼用量对反应收率的影响表

原料配比	反应温度/°C	反应时间/h	收率
				1：1	118	5	18%
1：2	118	5	26%
				1：3	118	5	33%

1：4	118	5	38%
				1：5	118	5	35%
1：6	118	5	36%
				1：8	118	5	34%

其中原料配比为化合物C：80%水合肼的摩尔配比。从表11可以看出，80%水合肼用量越大，产量越高，当80%水合肼达到一定值时，产量不再升高。

申请人进行了反应时间对产品收率的影响试验，结果见表12。

原料配比	反应温度/°C	反应时间/h	收率
				1：4	118	2	15%
1：4	118	3	20%
				1：4	118	4	33%
1：4	118	5	40%
				1：4	118	6	38%
1：4	118	8	38%
				1：4	118	10	37%
1：4	118	14	37.2%
				1：4	118	18	38%
1：4	118	24	37.6%

其中原料配比为化合物C：80%水合肼的摩尔配比。表12可以看出，随着时间延长，产量增加，当增加到5个小时的时候，产量不再随着时间的增加而增加。

第四步即步骤d：

在装有搅拌器，冷凝管，和分水器的500ml反应瓶中，放置38gⅣ（0.20mol），滴加25%氢氧化钠47.5mL（0.6mol）（控制内温40度以下），滴完搅拌1小时，加入142.5mL甲苯，加热回流，一直到无水分出，稍冷（60度），吸出甲苯清夜，残留物再加25%氢氧化钠47.5mL（温度，同上操作），加入142.5mL甲苯回流分水至尽，静止，吸出甲苯液，合并甲苯液常压浓缩剩余约57mL冷却到室温，结晶析出，过滤，得粗品再用4倍（湿品重量）甲苯重结晶，得到13.77g产品（真空室温干燥）。含量>99%(GC)。外观：白色结晶性性粉末，纯度：≥99.5%，水份：≤1％。

下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：轮环藤宁的制备

第一步：

往2000ml带温度计的四口瓶中，加入TETA水合物195g（1.03mol），加入饮用水750ml和乙醇150ml，搅拌下，通氮气加入110g（1.9eq）氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液（145g40%乙二醛与400mL水和100ml乙醇）（1.0eq），滴加2h，加完在-5度下保持2小时，抽气过滤（铺一层硅澡土），固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残留物加入150ml甲苯分水，加入无水碳酸钾干燥，得到淡黄色油状物化合物B。

第二步：

往1000ml带温度计的四口瓶中加入无水碳酸钠152g（4.50eq），21.6g（0.45eq）碘化钾，1.2-二溴乙烷120g（2.0eq），乙腈450ml，通氮气保护下升温至40度，滴加80g（0.32mol）化合物I和200ml乙腈混合液。1个小时滴毕，40min升温至75度，保持2h。取样送检。检测GC:原料反应完全。减压浓缩乙腈得淡黄色油状物化合物CM=85g（86%）。

第三步：

在装有搅拌器，冷凝管，滴液漏斗，温度计的500ml反应瓶中，加入上步油状物85g和水合肼80%130ml，用盐酸调PH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩水并有固体析出，加入50ml盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜。抽气过滤，固体用30ml无水乙醇洗2次。得到化合物D粗品45g，固体溶于82.5g水中60度搅拌30分钟，加入100ml盐酸精制，真空干燥得白色结晶38g。（200ml+150ml）。

第四步：

在装有搅拌器，冷凝管，和分水器的500ml反应瓶中，放置38gⅣ（0.20mol），滴加25%氢氧化钠47.5mL（0.6mol）（控制内温40度以下），滴完搅拌1小时，加入142.5mL甲苯，加热回流，一直到无水分出，稍冷（60度），吸出甲苯清夜，残留物再加25%氢氧化钠47.5mL（温度，同上操作），加入142.5mL甲苯回流分水至尽，静止，吸出甲苯液，合并甲苯液常压浓缩剩余约57mL冷却到室温，结晶析出，过滤，得粗品再用4倍（湿品重量）甲苯重结晶，得到13.77g产品（真空室温干燥）。含量>99%(GC)。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (6)

1.一种轮环藤宁的制备方法，该方法按照以下的路线制备得到，

a.将三乙烯四胺和饮用水、乙醇一起搅拌，通氮气加入一定量氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液，之后在-5～0度下保持1-2小时；抽气过滤，固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残余物继续干燥，得到淡黄色油状物化合物B；其中，三乙烯四胺：饮用水：乙醇：氢氧化镁的用量为195g：750ml：150ml：110g，所述的乙二醛水溶液为145g40％乙二醛：400mL水：100ml乙醇；

b.加入一定量无水碳酸钠、碘化钾、1.2-二溴乙烷和乙腈，通氮气保护下升温至40度，滴加化合物B和乙腈混合液，滴毕，40分钟内升温至75度，保持2h，直至原料反应完全，再减压浓缩得淡黄色油状物化合物C；其中，无水碳酸钠：碘化钾：1.2-二溴乙烷：乙腈：化合物B的混合液用量为152g：21.6g：120g：450ml：(80g+200ml)；所述化合物B的混合液是将80g化合物B溶于200ml乙腈所得；

c、将所述化合物C和水合肼加入到反应瓶中，调pH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩并有固体析出，加入盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜，抽气过滤得固体，固体为化合物D；其中，化合物C：水合肼的用量为85g：130ml，所述水合肼为80％水合肼；

d、往化合物D中滴加25％氢氧化钠，温度控制在40度以下，滴完搅拌1小时，继续加入甲苯，加热回流，一直到无水分出，冷却在60度左右，吸出甲苯清夜；所述甲苯清液经过常压浓缩后冷却到室温，结晶析出，过滤即得E；其中，所述化合物D：25％氢氧化钠的用量比为38g：47.5mL。

2.权利要求1的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述的a中，三乙烯四胺:氢氧化镁的摩尔比为1：1.9。

3.权利要求1的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述的a为将三乙烯四胺和饮用水、乙醇一起搅拌，通氮气加入一定量氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液，之后在-5～0度下保持2小时；抽气过滤，固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残余物继续干燥，加入甲苯分水，和无水碳酸钾进行干燥，得到淡黄色油状物化合物B。

4.权利要求1的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述的c为，将所述化合物C和水合肼加入到反应瓶中，调pH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩并有固体析出，加入盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜，抽气过滤得固体，固体为化合物D；所述固体可用无水乙醇洗得到化合物D粗品；再将所述化合物D粗品溶于水中60度搅拌30分钟，加入适量盐酸精制，真空干燥得化合物D的白色结晶。

5.权利要求1的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述的d为，往化合物D中滴加25％氢氧化钠，温度控制在40度以下，滴完搅拌1小时，继续加入甲苯，加热回流，一直到无水分出，冷却在60度左右，吸出甲苯清夜，再加25％氢氧化钠重复前面步骤，吸出甲苯清液；所述甲苯清液经过常压浓缩后冷却到室温，结晶析出，过滤即得E，再将所述E再用甲苯重结晶，得到纯品E。

6.权利要求1的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.往2000ml带温度计的四口瓶中，加入三乙烯四胺195g，加入饮用水750ml和乙醇150ml，搅拌下，通氮气加入110g氢氧化镁，随后冷却到-5度，滴加乙二醛水溶液，所述乙二醛水溶液为145g40％乙二醛与400mL水和100ml乙醇，滴加2h，加完在-5～0度下保持2小时，抽气过滤，固体用少量水洗一次，滤液和洗液合并，用旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到干燥的残余物，将残留物加入150ml甲苯分水，加入无水碳酸钾干燥，得到淡黄色油状物化合物B；

b、往1000ml带温度计的四口瓶中加入无水碳酸钠152g，21.6g碘化钾，1.2-二溴乙烷120g，乙腈450ml，通氮气保护下升温至40度，滴加80g化合物B和200ml乙腈混合液，1个小时滴毕，40min升温至75度，保持2h，取样送检，检测GC:原料反应完全，减压浓缩乙腈得淡黄色油状物化合物C85g；

c、在装有搅拌器，冷凝管，滴液漏斗，温度计的500ml反应瓶中，加入上步油状物85g和水合肼80％130ml，用盐酸调pH值到3.0～3.5，加热至回流5～12小时，冷却到60度，再浓缩水并有固体析出，加入50ml盐酸，在25度继续搅拌3小时以上，放置过夜，抽气过滤，固体用30ml无水乙醇洗2次，得到化合物D粗品45g，固体溶于82.5g水中60度搅拌30分钟，加入100ml盐酸精制，真空干燥得白色结晶38g；

d.在装有搅拌器，冷凝管，和分水器的500ml反应瓶中，放置38gD，滴加25％氢氧化钠47.5mL，控制内温40度以下，滴完搅拌1小时，加入142.5mL甲苯，加热回流，一直到无水分出，稍冷，60度，吸出甲苯清夜，残留物再加25％氢氧化钠47.5mL，温度同上操作，加入142.5mL甲苯回流分水至尽，静止，吸出甲苯液，合并甲苯液常压浓缩剩余57mL冷却到室温，结晶析出，过滤，得粗品再用4倍湿品重量的甲苯重结晶，得到真空室温干燥13.77g纯品E。