CN107915691A - 一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，合成路线为：步骤a，将三乙烯四胺、水、碳酸钾和丙酮混合，然后向混合物中分批投入对甲苯磺酰氯，合成得到化合物②；步骤b，将化合物②和1,2‑二溴乙烷加入溶剂中，在碱金属碳酸盐存在的情况下，合成得到化合物③；步骤c，将化合物③中加入水、硫酸，反应得到的产物中加入乙醇，析晶，出料，离心，收集固体产物，再向固体产物中加入水、活性炭，搅拌脱色，离心，收集滤液，加入盐酸，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，得到化合物④；步骤d，以化合物④和碱类物质为原料，合成得到轮环藤宁粗品，并通过甲苯‑水萃取纯化，得到轮环藤宁。本发明具有低成本、高效绿色的优点。

Description

一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其是一种低成本化的高效绿色合成轮环藤宁的方法。
背景技术
轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷，cyclen)是非常重要的合成诊断试剂盒治疗药物的中间体。其用于清除人体内结石，抑制心肌缺血性再灌注引起的损失，尤其是在制造核磁共振成像(MRI)、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出极其重要的应用价值。而其作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，特别是与顺磁性金属离子，如与钆离子形成的络合物应用于医学诊断领域，不会出现自由离子导致的高毒性，是其所具有的的安全特性。现在世界上老龄化越来越严重，轮环藤宁的用量也越来越大，但是目前只要少数厂家生产，前景很广阔。
目前轮环藤宁的合成方法主要有Stetter合成法、Richman-Atkins合成法、Weisman合成法以及武汉大学魏俊发等(1997)报道的草酸二乙酯缩合法、伯拉考国际股份公司的乙二醛缩合法和西北工业大学化工系张娟等(2005)和华东师范大学刘艳(2012)报道的酰胺缩醛法。Stetter合成法对cyclen的合成具有开创性，但原料不易得到，且要在高度稀释条件下进行，所以已很少用。经改进的Richman-Atkins法是经典的合成方法，但此法步骤较多，试剂消耗大，操作不易。Weisman法是二硫代草酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然只有三步反应，产率也不低，但是原料二硫代草酸酰比较昂贵。草酸二乙醋缩合法的环合产率不高，所以综合收率较低。
碳酸二甲酯作为溶剂所具有的的优势在于是一种无毒、环保性能优异的化学物质，具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点。目前被广泛作为“绿色”化学溶剂应用于替换精细化工合成中一些污染大、有害的溶剂来进行工艺改进。
因此，基于之前各种方法的优缺点，开发出一种具有低成本、高效绿色合成轮环藤宁的方法具有重要的意义和前景。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其合成路线为：
合成步骤为：
步骤a，将三乙烯四胺、水、碳酸钾和丙酮混合，然后向混合物中分批投入对甲苯磺酰氯，合成得到化合物②；
步骤b，将化合物②和1,2-二溴乙烷加入溶剂中，在碱金属碳酸盐存在的情况下，合成得到化合物③；
步骤c，将化合物③中加入水、硫酸，反应得到的产物中加入乙醇，析晶，出料，离心，收集固体产物，再向固体产物中加入水、活性炭，搅拌脱色，离心，收集滤液，加入盐酸，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，得到化合物④；
步骤d，以化合物④和碱类物质为原料，合成得到轮环藤宁粗品，并通过甲苯-水萃取纯化，得到纯品化合物⑤。
所述步骤a的具体步骤为：将三乙烯四胺、水、碳酸钾和丙酮混合均匀，向混合物中分批投入对甲苯磺酰氯，在-2-0℃范围内反应4小时，出料离心，用水洗涤多次，收集固体产物在80℃条件下进行干燥后得到化合物②。
所述步骤a中，三乙烯四胺：水：碳酸钾：丙酮：对甲苯磺酰氯的质量比为8：80：20：27：50；其中，对甲苯磺酰氯分5次加入，每次加其总量的1/5；反应温度为0℃。
所述步骤b的具体步骤为：以碳酸二甲酯为溶剂，向溶剂中加入化合物②、碱金属碳酸盐、1,2-二溴乙烷，在保持35℃条件下反应24h，降至室温，过滤，收集反应液，减压浓缩，以乙醇进行重结晶，过滤，收集固体产物，在50℃下鼓风干燥，得到白色化合物③。
所述步骤b中，碱金属碳酸盐为碳酸钾；碳酸钾：化合物②：1,2-二溴乙烷的质量比为2：3：3.1。
所述步骤c的具体步骤为：将化合物③加入到反应容器中，然后依次加入水、硫酸，升温至80℃，反应24h，降温至室温，转入另一反应容器中，加入乙醇，析晶，出料，离心，收集固体产物，投入到另一反应容器中，再加入水，活性炭适量，搅拌脱色4h，离心，收集滤液，加入盐酸多量，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，在50℃下鼓风干燥，得到白色化合物④。
所述步骤c中，水：硫酸：化合物③的质量比为50：31：8；活性炭与化合物③的质量比为1：8；盐酸与化合物③的质量比为25：16。
所述步骤d的具体步骤为：于反应容器中依次加入水和化合物④，以及碱类物质，搅拌析晶，出料，离心，收集固体产物，得到轮环藤宁粗品，以甲苯-水萃取纯化，收集有机相，减压浓缩，收集白色固体，减压干燥，得到纯品⑤。
所述步骤d中，反应器为玻璃反应容器，碱类物质为质量浓度为50％的氢氧化钠；水：化合物④：氢氧化钠质量比为选5：5：8。
所述步骤d中，甲苯-水萃取液中，甲苯：水的体积比为1：1。
有益效果：
本发明的有益效果是：
步骤a中所用的三乙烯四胺作为原料可以减少合成步骤，大大降低能耗，动力费用，减少副产物的产生。
骤b中以碳酸二甲酯作为溶剂，可以提高产率的同时减少所用反应时间，同时其作为一种无毒、环保性能优异的化学物质，具有使用安全、方便、污染少及易运输等特点。
本发明所涉及的反应以水作为溶媒，使之环保、节约成本及绿色工业化。
本发明开辟了一条新的工艺线路，成本低，三废少，属于一条绿色环保的工艺路线。因此该合成工艺在市场上将具有良好的发展前景。
附图说明
图1为实施例得到的产物轮环藤宁的核磁谱图；
图2为反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和碳酸二甲酯的反应时间与反应产物③产率的影响。
具体实施方式
为了对本发明做进一步的阐述，现用具体实例进行具体说明，但不应理解为是对本发明应用范围的限定。
根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例
步骤a，在2L带有温度计的四口烧瓶中依次加入800mL水、200g碳酸钾、270g丙酮、80g化合物①，搅拌下混合均匀，然后温度保持在-2℃-0℃范围内，分批分5次添加500g对甲苯磺酰氯，每次添加100g，添加约1h左右，再反应4小时，反应结束，离心，用50mL水洗涤3次，收集固体产物，在80℃干燥箱内干燥，得到白色化合物②。反应式如下：
步骤b，在2L烧瓶中加入20g的碳酸钾、30g化合物②、31g 1,2-二溴乙烷，800mL碳酸二甲酯，在保持35℃条件下反应24h，降至室温，过滤，收集反应液，减压浓缩，以50mL乙醇进行重结晶，过滤，收集固体产物，在50℃下鼓风干燥，得到白色化合物③。反应式如下：
步骤c，于2L四口瓶中依次加入水1000mL、硫酸62g、16g化合物③，升温到80℃，反应24小时，降温至室温，转入另一同等大小的反应器中，加入乙醇65g，析晶，出料，离心，收集固体产物，投入2L反应釜中，再加入水220mL，活性炭2g，搅拌脱色4小时，出料，离心，收集滤液，加入盐酸25g，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，干燥箱50℃鼓风干燥，得到白色化合物④粗品。反应式如下：
步骤d，在装有搅拌器，冷凝管，和分水器的500mL反应瓶中依次加入水50L、50g化合物④、质量浓度为50％的氢氧化钠80g，搅拌析晶，出料，离心，收集固体产物，得到轮环藤宁粗品15g，以甲苯-水萃取纯化，收集有机相，加入142.5mL甲苯，加热回流，一直到无水分出，冷却至60℃，吸出甲苯清夜，残留物再加质量浓度为50％的氢氧化钠(温度，同上操作)，加入142.5mL甲苯回流分水至尽，静止，吸出甲苯液，合并甲苯液常压浓缩剩余约57mL冷却到室温，结晶析出，过滤，得粗品再用4倍(湿品重量)甲苯重结晶浓缩，收集白色固体，50℃减压干燥，得到产物轮环藤宁12g，产率约87.6％。。反应式如下：
对本实施例制备得到的产物轮环藤宁进行检测，其产物H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.68(s,16H),2.18(s,4H)，如图1所示。
对比例
将实施例的步骤b中的溶剂由碳酸二甲酯分别替换为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和甲苯，进行实验，其用的四种溶剂及产率如表1所示。
表1反应溶剂对反应产物产率的的影响
序号 反应溶剂 反应时间/h 收率/％
1 乙酸乙酯 4 25
2 碳酸二甲酯 4 73
3 甲苯 4 15
4 N,N-二甲基甲酰胺 4 48
基于以上的实验步骤，用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂时，以反应12小时为准与用碳酸二甲酯为溶剂时反应4小时做对比，如图2所示。
最后有必要说明的是，以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：其合成路线为：
合成步骤为：
步骤a，将三乙烯四胺、水、碳酸钾和丙酮混合，然后向混合物中分批投入对甲苯磺酰氯，合成得到化合物②；
步骤b，将化合物②和1,2-二溴乙烷加入溶剂中，在碱金属碳酸盐存在的情况下，合成得到化合物③；
步骤c，将化合物③中加入水、硫酸，反应得到的产物中加入乙醇，析晶，出料，离心，收集固体产物，再向固体产物中加入水、活性炭，搅拌脱色，离心，收集滤液，加入盐酸，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，得到化合物④；
步骤d，以化合物④和碱类物质为原料，合成得到轮环藤宁粗品，并通过甲苯-水萃取纯化，得到纯品化合物⑤。
2.根据权利要求1所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤a的具体步骤为：将三乙烯四胺、水、碳酸钾和丙酮混合均匀，向混合物中分批投入对甲苯磺酰氯，在-2-0℃范围内反应4小时，出料离心，用水洗涤多次，收集固体产物在80℃条件下进行干燥后得到化合物②。
3.根据权利要求1或2所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，三乙烯四胺：水：碳酸钾：丙酮：对甲苯磺酰氯的质量比为8：80：20：27：50；其中，对甲苯磺酰氯分5次加入，每次加其总量的1/5；反应温度为0℃。
4.根据权利要求1所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤b的具体步骤为：以碳酸二甲酯为溶剂，向溶剂中加入化合物②、碱金属碳酸盐、1,2-二溴乙烷，在保持35℃条件下反应24h，降至室温，过滤，收集反应液，减压浓缩，以乙醇进行重结晶，过滤，收集固体产物，在50℃下鼓风干燥，得到白色化合物③。
5.根据权利要求1或4所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，碱金属碳酸盐为碳酸钾；碳酸钾：化合物②：1,2-二溴乙烷的质量比为2：3：3.1。
6.根据权利要求1所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤c的具体步骤为：将化合物③加入到反应容器中，然后依次加入水、硫酸，升温至80℃，反应24h，降温至室温，转入另一反应容器中，加入乙醇，析晶，出料，离心，收集固体产物，投入到另一反应容器中，再加入水，活性炭适量，搅拌脱色4h，离心，收集滤液，加入盐酸量，成盐析晶，出料，离心，收集固体产物，在50℃下鼓风干燥，得到白色化合物④。
7.根据权利要求1或6所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤c中，水：硫酸：化合物③的质量比为50：31：8；活性炭与化合物③的质量比为1：8；盐酸与化合物③的质量比为25：16。
8.根据权利要求1所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤d的具体步骤为：于反应容器中依次加入水和化合物④，以及碱类物质，搅拌析晶，出料，离心，收集固体产物，得到轮环藤宁粗品，以甲苯-水萃取纯化，收集有机相，减压浓缩，收集白色固体，减压干燥，得到纯品⑤。
9.根据权利要求8所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤d中，反应器为玻璃反应容器，碱类物质为质量浓度为50％的氢氧化钠；水：化合物④：氢氧化钠质量比为选5：5：8。
10.权利要求1、8或9所述的基于高效绿色低成本的轮环藤宁的合成方法，其特征在于：所述步骤d中，甲苯-水萃取液中，甲苯：水的体积比为1：1。
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