CN104892534A - 钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,包括如下步骤:将化学计量摩尔比的三氟乙酸乙酯,加入到二乙烯三胺中,至反应结束,加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯溶液,再次反应结束,加入氢氧化钠水溶液,水解,在所得化合物的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯,反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物,加入四氢铝锂还原,再加入稀盐酸水解,加入氯化钠至饱和,析出固体,抽滤,干燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷。本发明的优点在于:1、本方法简便易于操作,反应步骤短,原料价廉易得,总体产率和产品纯度较原有方法大大提高;2、本方法环保性好;3、本方法后处理操作简单,高效。
Description
技术领域
本发明涉及造影剂领域,具体涉及一种钆类造影剂中间体轮环藤宁的简易合成工艺。
背景技术
在磁共振(MRI)造影剂技术领域,当前临床上应用最广的稀土元素之一是金属钆,以钆为中心的配合物类靶向磁共振技术已经成为近年来产生的新型磁共振成像技术的核心,全世界范围内已经使用超过两亿次。Business Communications Company的市场研究报告显示,美国2013年医学造影剂市场规模将超过100亿美元,并且正在以平均12%-17%的速度增长。最近几年,FDA和欧盟等批准了钆布醇,钆特酸等新的钆类MRI,这些新一代造影剂被认为可以大大降低肾源性系统性纤维化可能性,而这些药物我国均没有相应公司研究开发。2013年,FDA又批准了第7个含钆造影剂钆特酸葡胺(gadoterate meglumine),用于中枢神经系统的磁共振成像(MRI)(前6个同类药物分别是Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist),我国市场上除了钆喷酸葡胺(Gadopentetate dimeglumine)外,其他的原料和制剂也均没有研发生产。
以上所述钆类造影剂多数是以轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)为中间体,1,4,7,10-四氮杂环十二烷作为多氮杂环化合物中最重要的母体化合物的典型代表,它的独特的空间结构,是螯合剂的良好选择,它的配合物在生物化学、医学领域有十分重要的作用。自上世纪60年代以来,对它的合成已有较多积累。
1961年Stetter和Mayer报道Cyclen的合成方法,即后来通常所说的Stetter法。这种方法是采用乙二胺二乙酰氯的二对甲苯磺酰胺衍生物与乙二胺进行缩合反应,反应体系浓度约为10-3mol/dm的浓度,此浓度虽然有所提高,但仍然是在高度稀释的条件下先缩合,再经过还原反应和脱去保护基的反应得到目标产物。这种方法的原料较贵,不容易得到,同样也是在高度稀释的条件下进行的反应,这就需要消耗大量的溶剂,同时高度稀释的条件为操作带来了诸多不方便。此反应原料贵,不容易得到,且反应的收率不高。所以此方法虽然是开创性之举,但是在合成制备中的意义不大,所以现在已经很少用这种方法来制备Cyclen。
1974年,Richman和Atkins报道了二磺酰胺钠盐和二醇磺酸酯在极性非质子的溶剂中通过环合反应合成Cyclen,此方法后来多经改进,成为经典的合成方法之一,一直备受青睐,具体路线如下。
上述方法中,反应过程中底物的浓度得到了很大的提高,彻底克服了高稀释的条件限制,相对来说节省了大量的溶剂。此方法通过二磺酰胺的盐的二价阴离子与二对甲苯磺酸酯在无水的DMF中反应。此反应中的对甲苯磺酰基起到了一下两个作用,一方面它不仅补偿了仲胺的质子的酸性,使成盐反应可以在温和的条件下进行,另一方面可以充当氮气原子的保护基,使氮原子只能进行单烷基化反应。
1978年,Richman和Altkins又对此反应的在脱保护反应中的离去基团进行了研究,结果发现:OTs>OMs>Cl>Br>I。
1995年,I.Meunier等人用三乙烯四胺为原料,经过甲苯磺酰化、关环反应、脱保护基、酸化、碱化。然后萃取得到目标化合物。如下所示
此制备方法基本传承Richman-Atkins的方法,只是在原料上稍有改变。Richman-Atkins法在环合反应之前,需将二磺酰胺制备成相应的二磺酰胺盐,不能一锅法进行环合反应,给操作带来了不便,同时所需时间较长。I.Meunier等人的改进,克服了这一繁琐过程,简化了操作步骤,可以一锅法进行反应。
与Richman-Atkins法合成目标化合物而言,Weisman-Reed法可谓简单易行,也是早期比较新的合成Cyclen的方法之一,直接用二硫代草酸酰胺和谁三亚乙基四胺反应得到三环双脒,然后用二异丁基氢化铝对三环双脒进行双还原,即扩环反应后得到目标化合物Cyclen。
Weisman合成法两步完成,不需要保护脱保护等多步反应,产物纯度较高。且各部收率均高,即综合产率高。但是该方法的初始原料二硫代草酸铵较贵,且在第一步放出有毒气体硫化氢。扩环反应中用到二异丁基氢化铝遇水剧烈反应生成氢气,因此反应条件要求绝对无水,操作时要格外地小心。从原料便宜易得,生产成本较低,环境友好及操作简单易行诸多因素考虑,该方法的诸多因素对大规模的生产都带来了不利因素。2002年Weisman在Organic Syntheses中又一次在此基础上稍加改进,如把扩环反应中的处理过量的DLBAL-H时,把氟化钠改为碳酸氢钾,但是仍未在根本上解决问题。
乙二醛缩合法则是专利报道和一些文献报道的新的合成方法,如文献中报道,在冰水浴下,浆浓度为40%乙二醛水溶液缓慢滴加到三乙烯四胺的乙腈溶液中,发生缩合反应。有实验结果可以观测到四种不同构型的产物。然后加少量水作催化剂下,与1,2-二溴乙烷进行环合反应,得到单一的cis构型的环合产物。最后用过量的沂水合二乙胺加热20个小时左右去除保护,经盐酸处理即可得到Cyclen盐酸盐。
Rolfwd等人在此方法的基础上改进,如用价格低廉的乙二胺为原料,用羟胺替代一水合乙二胺去除保护,产率有所提高,且成本有所降低,但是这些改变在根本上没有太大的改变,氧化和水解的时间仍然都超过20个小时,而且还需要高压水解,给操作带了不便,且成本有所增加。如下所示
同样在相似条件下Tetrahedron Lett.1998,(39),6861中用丁二酮代替乙二醛也可以合成Cyclen,但是这种方法副反应较多,产品质量不好。后处理比较麻烦,总产率不还高,由此说明丁二酮并不是三乙烯四胺的理想的刚性化试剂。
1997年,魏俊发等人报道的二乙烯四胺和草酸二乙酯通过缩合反应,然后用硼烷还原得到Cyclen,如下所示
此方法是唯一一种能搜到的来自国内的合成Cyclen的方法,即为草酸二乙酯缩合法。在应用领域中获得了很高的价值。此法原料易得,反应条件温和,产品后处理比较简单。但是不足之处是产率不高,尤其是关环反应的产率较低,不适合工业化生产。
综合比较Stetter法、Richman-Atkins法、Weisman法、乙二醛缩合法和酰胺缩醛法合成Cyclen,Stetter法原料不易得到,且在高稀释的条件下进行,不适合工业化生产。
Richman-Atkins法虽然各步骤收率不低,但步骤太多,综合收率不高。步骤多,消耗大量的原料和实际,同时也消耗了大量的人力财力。Weisman法属于步骤简单的方法之一,但是所用试剂较为昂贵,造成成本过高,反应过程释放有毒气体,造成沉重的环境负担。开环反应的二异丁基氢化铝试剂的使用条件苛刻,致使工业化之路遥远。乙二醛缩合法虽然已进行工业生产,但是它的不足之处是氧化和水解都要很长时间,且必须是高压水解,所以此法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在提供一种钆类造影剂中间体轮环藤宁的简易合成工艺,其合成工艺简单、反应步骤短、易操作,有机溶剂消耗量小,后处理简单,产品纯度高,产品收率高,纯度高,环保压力小,便于工业生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,包括如下步骤:将化学计量摩尔比的三氟乙酸乙酯,加入到二乙烯三胺中,至反应结束,加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯溶液,再次反应结束,加入氢氧化钠水溶液,水解,在所得化合物的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯,反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物,加入四氢铝锂还原,再加入稀盐酸水解,加入氯化钠至饱和,析出固体,抽滤,干 燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
按上述方案,以摩尔比计,二乙烯三胺:三氟乙酸乙酯:三乙胺:二碳酸二叔丁酯:氢氧化钠:BOC保护的氨基双乙酸二甲酯:四氢铝锂=1:2-3.0:2-3.0:2-3.0:2.2-3.5:1-1.5:3-4.0。
按上述方案,所述的二乙烯三胺的浓度为0.03mol/L-0.035mol/L。
按上述方案,三氟乙酸乙酯和二乙烯三胺的反应温度为0℃,反应时间为1-2小时;加入氢氧化钠进行水解温度为20-30℃;加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯后的反应温度为40-60℃;成环的酰胺化合物和四氢铝锂的反应温度为60-70℃。
按上述方案,加入稀盐酸水解时,控制pH为0.5-1.5。
本发明的合成方法所涉及反应方程式如下:
本发明的优点在于:
1、本方法简便易于操作,反应步骤短,原料价廉易得,总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。Stetter法原料不易得到,且在高稀释的条件下进行,不适合工业化生产。Richman-Atkins法虽然各步骤收率不低,但步骤太多,综合收率不高。步骤多,消耗大量的原料和实际,同时也消耗了大量的人力财力。Weisman法属于步骤简单的方法之一,但是所用试剂较为昂贵,造成成本过高,反应过程释放有毒气体,造成沉重的环境负担。开环反应的二异丁基氢化铝试剂的使用条件苛刻,致使工业化之路遥远。乙二醛缩合法虽然已进行工业生产,但是它的不足之处是氧化和水解都要很长时间,且必须是高压水解,所以本方法较之前的方法大有改进;
2、本方法环保性好,反应过程中不释放有毒气体,BOC保护的氨基化合物(Ⅴ)与BOC保护的氨基双乙酸二甲酯(Ⅵ)反应在乙醇中进行的,反应结束后,回收乙醇,析出固体,抽滤即得成环的酰胺化合物(Ⅶ)。
3、本方法后处理操作简单,高效,在反应液中,慢慢滴加稀盐酸溶液水解,既淬灭了四氢铝锂,又将中间体脱去BOC的保护。之后加入氯化钠至饱和,析出固体,过滤,即得粗产品,且产率高达90%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器:BrukerVECTOR-22,测试条件:KBr压片);
图2为本发明实施例1所得产物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的核磁共振氢谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件:500MHz);
图3为本发明实施例1所得产物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的核磁共振碳谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件:75MHz)。
具体实施方式
以下结合具体实施例,进一步阐明本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1:
在0℃下,将三氟乙酸乙酯(Ⅰ)(12.5mL,110mmol)的50ml二氯甲烷溶液,加入到二乙烯三胺(Ⅱ)(50.0mmol)的100ml二氯甲烷溶液中,在0℃下反应1个小时。加入三乙胺(15.3mL,110.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(Ⅳ)(24.0g,110.0mmol)的100ml二氯甲烷溶液,反应5个小时。加入氢氧化钠(5.00g,125.0mmol,42mL水)水溶液,水解温度为25℃,水解得到BOC保护的氨基化合物(Ⅴ)。在上述化合物(Ⅴ)的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯(Ⅵ)(50.0mmol),反应温度为50℃,至反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物(Ⅶ),加入四氢铝锂(150.0mmol)还原,反应温度为65℃,得中间体(Ⅷ),加入稀盐酸水解,控制pH为1,再加入氯化钠至饱和,析出固体(Ⅸ),抽滤,干燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷盐酸盐(18.4g)。
如图1所示,在3446,3327,3277cm-1处为N-H峰,与文献报道的谱图一致,可见该化合物是正确的。
如图2所示,该结构有两类化学环境不同的氢,分别位于2.00,2.63ppm,与文献报道的谱图一致,可见该化合物是正确的。
如图3所示,该结构有一类化学环境不同的碳,位于46.18ppm,与文献报道的谱图一致,可见该化合物是正确的。
实施例2:
在0℃下,将三氟乙酸乙酯(Ⅰ)(43.8mL,385mmol)的180ml二氯甲烷溶液,加入到二乙烯三胺(Ⅱ)(135mmol)的345ml二氯甲烷溶液中,在0℃下反应1个小时。加入三乙胺(53.6mL,385mmol)和二碳酸二叔丁酯(Ⅳ)(84g,385mmol)的380ml二氯甲烷溶液,反应5个小时。加入氢氧化钠(17g,438mmol,147mL水)水溶液,水解温度为20,水解得到BOC保护的氨基化合物(Ⅴ)。在上述化合物(Ⅴ)的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯(Ⅵ)(175mmol),反应温度为40,至反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物(Ⅶ),加入四氢铝锂(525mmol)还原,反应温度为60,得中间体(Ⅷ),加入稀盐酸水解,控制pH为0.5,再加入氯化钠至饱和,析出固体(Ⅸ),抽滤,干燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷盐酸盐(64.2g)。
实施例3:
在0℃下,将三氟乙酸乙酯(Ⅰ)(231.3mL,2035mmol)的925ml二氯甲烷溶液,加入到二乙烯三胺(Ⅱ)(926mmol)的1850ml二氯甲烷溶液中,在0℃下反应1个小时。加入三乙胺(283mL,2035mmol)和二碳酸二叔丁酯(Ⅳ)(444g,2035mmol)的1900ml二氯甲烷溶液,反应5个小时。加入氢氧化钠(92.5g,2313mmol,779mL水)水溶液,水解温度为30℃,水解得到BOC保护的氨基化合物(Ⅴ)。在上述化合物(Ⅴ)的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯(Ⅵ)(930mmol),反应温度为60℃,至反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物(Ⅶ),加入四氢铝锂(2778mmol)还原,反应温度为70℃,得中间体(Ⅷ),加入稀盐酸水解,控制pH为1.5,再加入氯化钠至饱和,析出固体(Ⅸ),抽滤,干燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷盐酸盐(341.4g)。
Claims (5)
1.钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,包括如下步骤:将化学计量摩尔比的三氟乙酸乙酯,加入到二乙烯三胺中,至反应结束,加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯溶液,再次反应结束,加入氢氧化钠水溶液,水解,在所得化合物的乙醇溶液中加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯,反应结束,回收乙醇,即得成环的酰胺化合物,加入四氢铝锂还原,再加入稀盐酸水解,加入氯化钠至饱和,析出固体,抽滤,干燥,即得1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
2.根据权利要求1所述的钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,其特征在于:以摩尔比计,二乙烯三胺:三氟乙酸乙酯:三乙胺:二碳酸二叔丁酯:氢氧化钠:BOC保护的氨基双乙酸二甲酯:四氢铝锂=1:2-3.0:2-3.0:2-3.0:2.2-3.5:1-1.5:3-4.0。
3.根据权利要求1所述的钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,其特征在于:所述的二乙烯三胺的浓度为0.03mol/L-0.035mol/L。
4.根据权利要求1所述的钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,其特征在于:三氟乙酸乙酯和二乙烯三胺的反应温度为0℃,反应时间为1-2小时;加入氢氧化钠进行水解温度为20-30℃;加入BOC保护的氨基双乙酸二甲酯后的反应温度为40-60℃;成环的酰胺化合物和四氢铝锂的反应温度为60-70℃。
5.根据权利要求1所述的钆类造影剂中间体轮环藤宁的合成工艺,其特征在于:加入稀盐酸水解时,控制pH为0.5-1.5。
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