BRPI0618555A2 - processo para produção de bifenilas - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PRODUçãO DE BIFENILAS. A presente invenção refere-se a um inovo processo para a preparação de um composto de fórmula (I), compreendendo reagir o composto de fórmula (II): com um composto de fórmula geral (III): em que R^1^ e R^2^ representam H ou C~1-4~ alquila ou R^1^ e R^2^ juntos formam um grupo C~2-3~ alquileno, o qual é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos metila ou etila ou um anidrido do composto (III), na presença de uma base e um catalisador de paládio, o qual é: (a) um complexo de triarilfosfina-paládio(O) ou paládio(ll), opcionalmente, na presença de adicionais quantidades de um ligando de triarilfosfina; ou (b) um sal de paládio(ll) na presença de um ligando de triarilfos- fina; ou (c) paládio metálico, opcionalmente depositado sobre um suporte, na presença de triarilfosfina; sendo usado de 0,9 a 2 moles do composto (III) para cada moi do composto (II).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE BIFENILAS".
A presente invenção refere-se a um novo processo para prepa- ração de 2-nitro-4'-bromo-bifenila e ao seu uso para preparação de compos- tos de 2-nitro e 2-amino-4,-alquinil-bifenila, os quais podem ser usados como intermediários para a fabricação de fungicidas de bifenila, do tipo descrito no documento de patente WO 2004/058723. A invenção também inclui um pro- cesso "one-pot" para preparação de intermediários de 2-nitro-4'-alquinil- bifenila a partir de 2-nitrobromobenzeno e a certos intermediários em si, os quais são novos compostos.
Um processo para preparação de certos compostos de 2- nitrobifenila é descrito na Patente U.S. Nq 6.087.542. Infelizmente, o proces- so descrito não é adequado para a preparação de 2-nitro-4'-bromo-bifenila, na medida em que leva à formação de significativa quantidade de produto indesejado de bisacoplamento, o composto de 2-nitro-4'-(4"- bromofenil)bifenila de fórmula (A):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Um método para preparação de 5-benzilóxi-2-(4- bromofenil)nitrobenzeno a partir de 5-benzilóxi-2-bromonitrobenzeno e ácido 4-bromofenilborônico pelo processo de acoplamento cruzado de Suzuki é descrito na Patente US 2003/0040538. Entretanto, esse método usa mais de cinco vezes excesso molar de ácido 4-bromofenilborôico para se obter um satisfatório rendimento, o que torna o dito processo não-econômico e ambi- entalmente insatisfatório.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um pro- cesso para a preparação do composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
(2-nitro-4'-bromo-bifenila), que compreende reagir o composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula> (2-nitrobromobenzeno) com um composto de fórmula geral (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R1 e R2 representam H ou C1-6 alquila ou R1 e R2 juntos formam um grupo C2 3 alquileno, o qual é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos metila ou etila ou um anidrido do composto (III), na presença de uma base e um catalisador de paládio, o qual é:
(a) um complexo de triarilfosfina-paládio(O) ou paládio(ll), opcio- nalmente, na presença de adicionais quantidades de um ligando de triarilfos- fina; ou
(b) um sal de paládio(ll) na presença de um ligando de triarilfos- fina; ou
(c) paládio metálico, opcionalmente depositado sobre um supor- te, na presença de triarilfosfina; sendo usado de 0,9 a 2 moles do composto (III) para cada mol do composto (II).
Os grupos C-i-6 alquila, que podem ser representados por R1 e R2, são grupos alquila ramificados ou não-ramificados, contendo de 1 a 6 átomos de carbono e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila. Tipicamente, representam metila, etila ou isopropila. O grupo C2-3 alquileno, em que R1 e R2 podem se juntar para formar, representa etileno ou propileno, opcional- mente substituído por 1 a 4 grupos metila ou etila.
Um anidrido do composto de fórmula (III) é um produto da com- binação de dois ou mais equivalentes do composto (III) com eliminação de água, contendo ligações B-O-B, por exemplo, o anidrido cíclico de fórmula (llla):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Preferivelmente, é utilizado o ácido 4-bromofenilborônico. Se for usado um éster alquílico, o mesmo será, de forma conveniente, éster dimetí- lico, dietílico ou di-isopropílico.
A quantidade de composto (III) usada no processo da invenção é de 0,9 a 2 mol, por cada mol do composto (II), normalmente, de 1,0 a 1,5 mol e, preferivelmente, de cerca de 1,1 moles por mol do composto (II).
A base usada pode ser uma base inorgânica, tal como, uma a- mina terciária, por exemplo, trietilamina ou dimetilcicloexilamina, mas, prefe- rivelmente, um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso, carbo- nato, acetato ou alcóxido ou um fosfato de metal alcalino ou bicarbonato ou misturas dos mesmos. Particularmente adequados são os hidróxidos ou car- bonatos de sódio, potássio, lítio, cálcio e bário e os fosfatos de sódio e po- tássio.
A quantidade de base usada irá depender da particular base escolhida, mas, para bases inorgânicas fortes, tais como, hidróxido de sódio ou potássio, será normalmente de 1 a 4, convenientemente, de 1,5 a 4 e, tipicamente, de cerca de 3 moles por mol do composto (II).
O processo da invenção é realizado na presença de um catali- sador de paládio, o qual é:
(a) um complexo de triarilfosfina-paládio(O) ou paládio(ll), opcio- nalmente, na presença de adicionais quantidades de um ligando de triarilfos- fina; ou
(b) um sal de paládio(ll) na presença de um ligando de triarilfos-
fina; ou
(c) paládio metálico, opcionalmente depositado sobre um supor- te, na presença de triarilfosfina.
Tais catalisadores são bem-conhecidos dos químicos versados na técnica (vide, por exemplo, Angew. Chem. 105 (1993), 1589).
Dos complexos de paládio tendo paládio no estado de oxidação 0, os compostos de tetracis-(trifenilfosfina)paládio e tetracis[tri(o- tolil)fosfina)paládio são particularmente adequados. Dos complexos de palá- dio tendo paládio no estado de oxidação +2, acetato de di- (trifenilfosfina)paládio(ll), (PdíC^CCHsMtCeHskP^) e cloreto de di- (trifenil)fosfina)paládio(ll), (PdCl2([C6H5]3P)2), são particularmente adequa- dos.
Um sal de paládio(ll) empregado na presença de um ligando de triarilfosfina, por exemplo, um ligando de trifenilfosfina ou tri(o-tolil)fosfina, é adequadamente acetato de paládio(ll) ou dicloreto de paládio.
Tipicamente, de 2 a 6 equivalentes do ligando de triarilfosfina são complexados com um equivalente do sal de paládio ou adicionalmente usado com o complexo de paládio-triarilfosfina.
O paládio metálico é preferivelmente usado na forma de um pó ou sobre um suporte, por exemplo, na forma de paládio sobre carbono ativa- do, paládio sobre oxido de alumínio, paládio sobre carbonato de bário, palá- dio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de cálcio, paládio sobre silicatos de alumínio, como, por exemplo, montmorilonita e paládio sobre sílica, em cada caso, tendo um teor de paládio de 0,5 a 12% em peso. Esses catalisadores sobre suportes podem adicionalmente conter outras substân- cias dopantes, como, por exemplo, chumbo.
Quando do uso de paládio metálico suportado ou não- suportado, o uso simultâneo de um ligando complexo, do tipo discutido aci- ma, é benéfico, particularmente, o uso de paládio sobre carbono ativado na presença de trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina ou outro composto de triarilfosfina como ligando complexado, os grupos arila sendo adequadamente substituí- dos por 1 a 3 grupos sulfonato. Adequadamente, 2 a 3 equivalentes desses ligandos são usados para cada equivalente de metal de paládio.
Catalisadores de paládio preferidos incluem acetato de di- (trifenilfosfino)paládio(ll), cloreto de di-(trifenil)fosfino)paládio(ll) e acetato de paládio(ll) ou cloreto de paládio(ll), na presença de um ligando de trifenilfos- fina ou tri(o-tolil)fosfina.
No processo da invenção, o catalisador de paládio é empregado em uma proporção de 0,01 a 10% em mol, preferivelmente, de 0,05 a 5 e, especialmente, de 0,1 a 3% em mol, baseado no composto (II).
O processo da invenção é realizado em um adequado solvente, como um solvente orgânico ou água ou, preferivelmente, uma mistura dos dois, em cujo caso o solvente orgânico é preferivelmente miscível ou parei- almente miscível com água. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, éteres, tais como, dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno glicol, tetraidrofurano (THF), dioxano e éter terc-butil metil; alcoóis, tais como, me- tanol, etanol, 1-propanol, 2-butanol, etilenoglicol, 1-butanol, 2-butanol e terc- butanol; cetonas, tais como, acetona, etil metil-cetona e isobutil metil-cetona; e amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e N- metilpirrolidona. As misturas de dois ou mais desses solventes podem ser usadas, particularmente, quando um desses solventes é a água.
O processo pode ser realizado a uma temperatura variando de 0 a 150°C, normalmente, da temperatura ambiente a 150°C. Normalmente, a reação é realizada à temperatura de refluxo do sistema de solvente usado.
O tempo de reação irá depender, entre outras coisas, da escala do processo, da proporção do catalisador e do ligando usados e da tempera- tura, mas, normalmente, será de 1 a 48 horas, por exemplo, de 6 a 24 horas e, tipicamente, de 10 a 20 horas.
O processo é convenientemente realizado mediante mistura dos compostos (II) e (III) em um solvente orgânico miscível em água, preferivel- mente, mas não obrigatoriamente, sob uma atmosfera de gás inerte, mais convenientemente, argônio ou nitrogênio, adicionando a base e água, com posterior adição do catalisador de paládio e ligando. Entretanto, a ordem de adição não é crítica.
Quando a reação é considerada completa, por exemplo, medi- ante análise cromatográfica a gás de uma amostra da mistura reacional, o produto bruto pode ser isolado mediante remoção do catalisador de paládio através de filtração e liberação do mesmo do solvente. Em seguida, pode ser purificado por meio de técnicas de laboratório padrão. O produto, tanto no estado bruto como purificado, é um intermediário de utilidade, por exemplo, na fabricação de fungicidas de bifenila do tipo descrito no documento de pa- tente WO 2004/058723. Nesse caso, ele pode ser reagido com um terminal alcino, por exemplo, de fórmula (IV), conforme definido abaixo, usando o conhecido procedimento de Sonogashira, para formar um composto de fór- mula (V), conforme definido abaixo, ou reduzido, usando condições de redu- ção padrão para formar o composto de fórmula (VI), como definido abaixo e o composto (VI) sendo depois reagido com um terminal alcino, usando o pro- cedimento de Sonogashira para formar um composto de fórmula (VII), con- forme definido abaixo.
Assim, de acordo com um aspecto da presente invenção, é pro- porcionado um processo que compreende a preparação de um composto de fórmula (I), conforme anteriormente descrito, com reação seguinte deste composto de fórmula (I) com um composto de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R3 é H, C1-6 alquila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo- gênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquiltio, C1-4 alquilamino, di-(C1-4)alquilamino, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4 alquilcarbonilóxi, e tri-(C1-4)alquilsilila)], C2-4 alquenila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogênio], C3-7 cicloalquila [opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogênio, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila] ou tri-(C1-4)alquilsilila;
na presença de uma base, um catalisador de paládio, conforme previamente definido e um sal de cobre(l), de modo a formar um composto de fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R3 possui o significado dado acima.
Os grupos alquila e as porções alquila de alcóxi, alquiltio, alqui- lamino, etc. são como definidos para os significados de alquila de R1 e R2 acima. Significados típicos de R3 são H, metila, /'sopropila, /'sobutila, terc- butila, ciclopropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, hidroximetila, hidro- xietila, 1 -hidróxi-1 -metiletila, 1 -hidróxi-1 -metilpropila.1 -hidroximetil-1 -metil- etila, metoximetila, 1-metóxi-1 -metiletila, 1-metoximetil-1 -metiletila, 1 -etóxi-1 - metiletila, 1 -iso-propilóxi-1 -metiletila, 2-metóxi-2-metilbutila, 2,2,2-tri- fluoroetoximetila, 1 -metoxicarbonil-1 -metiletila, 1 -metilcarbonilóxi-1 -metiletila, trimetilsilila e trimetilsililmetila.
A base usada no presente aspecto da invenção é preferivelmen- te uma amina alifática ou cicloalifática primária, secundária ou terciária, tal como, piperidina, pirrolidina, trietilamina, di-/sopropil etilamina, dietilamina ou n-butilamina. A quantidade usada será normalmente de 1 a 4, conveniente- mente, de 1,5 a 4 e, tipicamente, cerca de 3 moles por mol do composto (IV).
O catalisador de paládio usado pode ser qualquer catalisador do tipo definido no processo para preparação do composto (I) e em quantidades similares.
O sal de cobre (I), preferivelmente, é iodeto cuproso. A quanti- dade usada será normalmente de cerca de 1 a 6, tipicamente, de 1 a 2 equi- valentes, baseado na utilização do catalisador.
A quantidade de alcino (IV) usada é de 1 a 2 moles, tipicamente, de 1,1 a 1,5 moles, por cada mol do composto (I).
Convenientemente, o processo para formar o composto (V) é realizado em um sistema de solvente similar ao descrito para a preparação do composto (I), à temperatura ambiente ou sob uma temperatura elevada, por exemplo, de 15 a 509C, tipicamente, de cerca de 40QC e, opcionalmente, sob uma pressão ligeiramente elevada.
Entretanto, tem sido particularmente vantajoso preparar o com- posto (V) em uma seqüência de reação "one-pot", mediante execução do procedimento-de Sonogashira, após a formação-do composto (I), usando a mistura reacional do composto (I). Um processo de dois estágios separado, precisaria, normalmente, da desativação e remoção do catalisador durante o processamento e da purificação e uso de um catalisador fresco para o se- gundo estágio do procedimento de Sonogashira. Isto é evitado pelo presente processo de "one-pot", o qual não apenas possibilita o uso total de menos catalisador, como resulta em um melhor rendimento com relação às etapas combinadas e em reduzidos custos globais de produção. Este é parcialmen- te o resultado dos procedimentos de processamento reduzido e purificação, mas, também, de forma surpreendente, parcialmente se deve à aparente redução da formação de produtos de acoplamento oxidante de alcino, que são observados quando o processo de Sonogashira é realizado a partir do composto (I) isolado.
Assim, em outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo conforme descrito acima, em que a etapa adicional de reagir o composto de fórmula (I) com o composto de fórmula geral (IV) é realizada no mesmo reator em que o composto de fórmula (I) é preparado, o pH da mistu- ra reacional em que o composto de fórmula (I) é preparado sendo primeiro reduzido para abaixo de 9.
No presente processo tipo "one-pot", após a finalização da pre- paração do composto (I), que pode ser verificada por mediante técnicas cromatográficas convencionais, a mistura reacional bruta é tipicamente res- friada para a temperatura ambiente e neutralizada através da adição de um ácido diluído para um pH abaixo de 9,0, por exemplo, abaixo de 8,0, tipica- mente, para um pH entre 6,0 e 8,0. O limite inferior da faixa de pH não é crí- tico. No entanto, se a mistura reacional for feita demasiadamente ácida, será necessário se adicionar uma maior quantidade de base do que a convencio- nal, no subseqüente estágio de Sonogashira. O ácido usado para neutraliza- ção pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico, tais como, ácido propiônico ou ácido sulfúrico ou, preferivelmente, ácido acético ou ácido clo- rídrico. A base, um sal cuproso de terminal alcino (IV), se adiciona seqüenci- almente e a reação é deixada prosseguir, opcionalmente, sob uma elevada temperatura e, opcionalmente, sob uma pressão ligeiramente elevada, con- forme discutido anteriormente. A finalização da reação pode ser verificada através de técnicas cromatográficas padrão.
Em ainda outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo que compreende a preparação de um composto de fórmula (I), conforme anteriormente descrito, com posterior redução do composto de
fórmula (I) para formar o composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
(2-amino-4'-bromo-bifenila).
A redução pode ser realizada através de qualquer método co- nhecido e adequado de literatura, para redução de compostos nitro- aromáticos em anilinas. Esses métodos, que envolvem, entre outras coisas, hidrogenação catalítica ou por transferência ou ainda redução com metais ou sais de metais, incluindo os métodos que permitem a presença de adicionais grupos funcionais, como grupos de halogênio ou grupos insaturados, são descritos, por exemplo, em Houben Weiyl: Methoden der organischen Che- mie IV/1c, página 506 e seguintes, página 575 e seguintes e página 742 e seguintes; Houben Weil: Methoden der organischen Chemie XI/1, página 394 e seguintes, que revê a industrialmente útil, assim chamada, "Redução de Bechamp" com ferro; e a série, Compendium of Organic Synthetic Me- thods, Volumes 1-11 (Wiley-lnterscience), sob os títulos "Preparation of ami- nes from nitro compounds"; e Handbook of Catalytic Hydrogenation for Or- ganic Synthesis (S. Nishimura; J. Wiley 2001), Capítulo 9.3.
Em ainda outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo que compreende a preparação de um composto de fórmula (VI), conforme descrito acima, com posterior reação do composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula geral (IV):
H-C=C-R3
em que R3 apresenta o significado dado acima, na presença de uma base, um catalisador de paládio como anteriormente definido e um sal de cobre (I), para formar um composto de fórmula geral:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Esse aspecto da invenção pode ser realizado de uma maneira similar, usando reagentes e catalisadores similares e em proporções simila- res ao processo de Sonogashira descrito acima, para preparação do com- posto (V) a partir do composto (I).
Os compostos intermediários de fórmula geral (V) são acredita- dos como sendo compostos novos e constituem ainda um aspecto adicional da presente invenção.
Assim, a invenção também proporciona compostos de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 11</formula>
em que R3 é H, C1-6 alquila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogê- nio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquiltio, C1-4 alquilamino, di-(C1-4)alquilamino, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4 alquil-carbonilóxi, e tri-(C1-4)alquilsilila)], C2-4 alquenila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogênio], C3-7 cicloalquila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogênio, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila] ou tri-(C1-4)alquilsilila.
Em particular, R3 é H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloal- quila, hidróxi-(C1-6)alquila, C1-4 alcóxi-(C1-6)alquila C1-4 haloalcóxi-(C1- 6)alquila, C1-4 alcoxicarbonil-(C1-6)alquila, C1-4 alquil-carbonilóxi-(C1-6)alquila, tri-C1-4 alquilsilila ou tri-C1-4 alquilsilil(C1-4)alquila.
Os compostos (V) de especial interesse são aqueles onde R3 é terc-butila, 1-metil-1-metoxietila ou 1-metil-1-etoxietila.
Ilustrativos dos compostos de fórmula (V) são os compostos lis- tados na Tabela 1, abaixo. O significado de R3 é dado na Tabela juntamente com os dados de caracterização. TABELA 1
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Um composto nitro de fórmula geral (V) pode ser reduzido para formar um composto amino de fórmula geral (VII) através de um adequado processo de redução do tipo descrito acima, para a redução do composto de fórmula (I) ao composto de fórmula (VI). Assim, em ainda um adicional as- pecto da presente invenção, é proporcionado um processo que compreende a preparação, como descrito acima, de um composto de fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R3 apresenta o significado dado acima e posterior redução
do composto de fórmula geral (V), para formar o composto de fórmula geral (VII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R3 possui o mesmo significado.
Os compostos de fórmula geral (VII) são de utilidade como in- termediários para a fabricação de fungicidas de bifenila do tipo descrito no documento de patente WO 2004/058723.
Os seguintes exemplos não-limitativos ilustram a presente in- venção em maiores detalhes.
EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO DE 2-NITRO-4'-BROMO-BIFENILA
Os compostos de 2-nitrobromobenzeno (18,3g) e ácido 4- bromofenil-borônico (20,Og) foram misturados em uma mistura de THF (40 mL) e dimetoxietano (60 ml) sob uma atmosfera de gás nitrogênio. Sob temperatura ambiente, uma solução de carbonato de potássio (31,3g) e á- gua (60 mL) foi adicionada. A temperatura foi elevada para 30°C e a emul- são amarela foi agitada por alguns minutos. Em seguida, foi adicionado te- tracis(trifenilfosfina)paládio (0,63g) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite.
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado diluído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa lavada duas vezes com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após evapora- ção do solvente, o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel (he- xano:acetato de etila, 19:1). Produção: 19,1 g (75,8%) de 2-nitro-4'-bromo-bifenila, juntamen- te com 2,95 g (9,2%) de 2-nitro-4'-(4"-bromofenil)bifenila de fórmula (A):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Se constitui em uma significativa vantagem do processo de a- cordo com a invenção que o produto (A) de acoplamento bisindesejado seja produzido em baixas quantidades. Aplicando-se os ensinamentos da Patente US N9 6.087.542 para métodos de preparação de compostos de fórmula (I), se obtém, tipicamente, uma significativa formação do produto de acoplamen- to bisindesejado. Em geral, são observadas proporções na faixa de 1:1 dos compostos de fórmula (I) desejados para os produtos de acoplamento bisin- desejados. Contrariamente a isso, mediante uso do processo de acordo com a presente invenção, a quantidade de produto indesejado é substancialmen- te reduzida. Tipicamente, podem ser obtidas proporções na faixa de pelo menos 8:1 de compostos de fórmula (I) para produtos de acoplamento bisin- desejados, conforme mencionado no Exemplo 1.
EXEMPLO 2 '
PREPARAÇÃO DE 2-NITRO-4'-(3,3-DIMETIL-BUTIN-1-IL)-BIFENILA (COMPOSTO 1,3) A PARTIR DE 2-NITROBROMOBENZENO, PELO PRO- CESSO "ONE-POT"
O composto de 2-nitrobromobenzeno (4,6 g) e ácido 4- bromofenil-borônico (5,0 g) foram misturados em THF (25 mL) sob uma at- mosfera de gás nitrogênio. Sob temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (3,6 g) e água (25 mL). A temperatura foi ele- vada para 33°C e a emulsão amarela foi agitada por alguns minutos. Acetato de paládio (0,051 g) e trifenilfosfina (0,28 g) foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 16 horas. Após esse período, a reação foi finalizada, conforme verificação por cromatografia. A análise de cromato- grafia gasosa (GC) mostrou que menos de 1% de produto de acoplamento bis (Composto A) havia sido formado.
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida, foi adicionada cuidadosamente uma solução de ácido clorídrico a 2M, até o pH alcançar o valor de 7,5 e foram então adicionados trietilamina (50 mL) e iodeto cuproso (0,043 g). Em seguida, foi adicionado 3,3-dimetil-1- butino (5,5 mL) no período de uma hora. A mistura reacional foi então agita- da à temperatura ambiente por 24 horas e sob a temperatura de 40°C por 15 horas.
Após resfriamento, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi disperso em terc-butil metil éter e água. A fase orgâ- nica foi separada, lavada novamente com água e salmoura e o solvente e- vaporado. O sólido remanescente (7,7 g) foi dissolvido em hexano quente e filtrado ainda quente.
Produção: 5,5 g (88,1%; correspondendo a um rendimento mé- dio superior a 93% por etapa); ponto de fusão: 130-132°C.
Claims (9)
1. Processo para a preparação do composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 16</formula> compreendendo reagir o composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 16</formula> com um composto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 16</formula> em que R1 e R2 representam H ou C1.4 alquila ou R1 e R2 juntos formam um grupo C2-3 alquileno, o qual é opcionalmente substituído por 1 a -4 grupos metila ou etila ou um anidrido do composto (III), na presença de uma base e um catalisador de paládio, o qual é: (a) um complexo de triarilfosfina-paládio(O) ou paládio(ll), opcio- nalmente, na presença de adicionais quantidades de um ligando de triarilfos- fina; ou (b) um sal de paládio(ll) na presença de um ligando de triarilfos- fina; ou (c) paládio metálico, opcionalmente depositado sobre um supor- te, na presença de triarilfosfina; sendo usado de 0,9 a 2 moles do composto (III) para cada mol do composto (II).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a etapa adicional de reagir o composto de fórmula (I) com um composto de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 16</formula> em que R3 é H, C1-6 alquila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre ha- logênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquiltio, C1-4 alquilamino, di-(C1-4)alquilamino, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4 alquilcarboni- lóxi, e tri-(C1-4)alquilsilila)], C2-4 alquenila [opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de halogê- nio], C3-7 cicloalquila [opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes, cada qual independentemente selecionado de halogênio, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila] ou tri-(C1-4)alquilsilila; na presença de uma base, um catalisador de paládio, como definido na rei- vindicação 1, e um sal de cobre(l), de modo a formar um composto de fór- mula geral (V): <formula>formula see original document page 17</formula> em que R3 possui o significado dado acima.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, em que a etapa adicional de reagir o composto de fórmula (I) com o composto de fórmula geral (IV) é realizada no mesmo reator em que o composto de fórmula (I) é preparado, o pH da mistura reacional em que o composto de fórmula (I) é preparado sendo primeiro reduzido para um valor abaixo de 9,0.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a etapa adicional de reduzir o composto de fórmula (I), para formar o com- posto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 17</formula>
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, compreendendo a etapa adicional de reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula geral (IV): H-C=C-R3 (IV) em que R3 possui o significado dado na reivindicação 3, na pre- sença de uma base e um sal de cobre(l), para formar um composto de fór- mula geral (VII): <formula>formula see original document page 17</formula>
6. Composto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 18</formula> em que R3 possui o significado dado na reivindicação 2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloalquila, hidróxi(C1-6)alquila, C1-4 alcó- xi(C1-6)alquila, C1-4 haloalcóxi(C1-6)alquila, C1-4 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, C1-4 alquilcarbonilóxi(C1-6)alquila, tri-C1-4 alquilsilila ou tri-C1-4 alquilsilil(C1-4)alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que R3 is terc-butila, 1 -metil-1 -metoxietila ou 1 -metil-1 -etoxietila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, compreen- dendo ainda a etapa de reduzir o composto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 18</formula> em que R3 possui o significado dado na reivindicação 2, para formar o composto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 18</formula> em que R3 possui o mesmo significado.
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