CN101309893B - 联苯的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法：其包括将式(II)化合物与通式(III)化合物进行反应：其中R1和R2是H或C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C2-3亚烷基，它们任选地被1到4个甲基或乙基所取代，或者与式(III)化合物的酸酐进行反应，所述的反应是在碱和钯催化剂的存在下进行的，所述钯催化剂是(a)钯(0)-或钯(II)-三芳基膦配合物，任选地存在额外量的三芳基膦配体，或者(b)三芳基膦配体存在下的钯(II)盐，或者(c)三芳基膦配体存在下的金属钯，任选地沉积在载体上；每摩尔化合物(II)使用0.9到2摩尔的化合物(III)。

Description

联苯的生产方法
本发明涉及一种制备2-硝基-4′-溴代-联苯的新方法，及其用于制备2-硝基-和2-氨基-4′-炔基-联苯化合物的用途，所述联苯化合物可以用作生产WO 2004/058723中所描述类型的联苯杀真菌剂的中间体。本发明还包括由2-硝基溴代苯制备2-硝基-4′-炔基-联苯中间体的“一锅”法(one-pot process)，本发明也涉及某些中间体本身，它们是新的化合物。
美国专利No.6,087,542中描述了一种制备某种2-硝基联苯的方法。不幸的是，所描述的方法不适于制备2-硝基-4′-溴代-联苯，因为它导致大量不需要的双偶合产物的生成，即式(A)的2-硝基-4′-(4″-溴代苯基)联苯：
Figure S200680042565XD00011
US 2003/0040538中描述了一种通过Suzuki交叉偶合法由5-苄氧基-2-溴代硝基苯和4-溴代苯基硼酸制备5-苄氧基-2-(4-溴代苯基)硝基苯的方法。然而，该方法使用超过五倍摩尔过量的4-溴代苯基硼酸以获得良好的产率，这使得该方法在经济和环境方面不能令人满意。
根据本发明，提供了-种制备式(I)化合物的方法：
Figure S200680042565XD00012
(2-硝基-4′-溴代-联苯)，
其包括将式(II)化合物：
Figure S200680042565XD00013
(2-硝基溴代苯)
与通式(III)化合物进行反应：
Figure S200680042565XD00021
其中R1和R2是H或C1-6烷基，或者R1和R2连接在一起形成C2-3亚烷基，任选地被1到4个甲基或乙基所取代，
或者与式(III)化合物的酸酐进行反应，
所述的反应是在碱和钯催化剂的存在下进行的，所述钯催化剂是
(a)钯(0)-或钯(II)-三芳基膦配合物，任选地存在额外量的三芳基膦配体，或者
(b)三芳基膦配体存在下的钯(II)盐，或者
(c)三芳基膦存在下的金属钯，任选地沉积在载体上；
每摩尔化合物(II)使用0.9到2摩尔的化合物(III)。
R1和R2可以是C1-6烷基，所述C1-6烷基是含有1到6个碳原子的支化或未支化的烷基，它们是例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。一般地，它们是甲基、乙基或异丙基。R1和R2可以连接在一起形成C2-3亚烷基，所述C2-3亚烷基是亚乙基或亚丙基，任选地被1到4个甲基或乙基所取代。
式(III)化合物的酸酐是两个或更多当量的化合物(III)脱水之后结合而成的产物，其含有B-O-B桥，例如式(IIIa)的环酐：
Figure S200680042565XD00022
优选地，使用4-溴代苯基硼酸。如果使用烷基酯，方便的是二甲基、二乙基或二异丙基酯。
在本发明方法中，所使用的化合物(III)的量基于每摩尔化合物(II)为0.9到2摩尔，通常为1.0到1.5摩尔，优选每摩尔化合物(II)使用约1.1摩尔。
所使用的碱可以是有机碱，例如叔胺，如三乙胺或二甲基环己胺，但是优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐或醇盐，或者碱金属磷酸盐或碳酸氢盐，或它们的混合物。钠、钾、锂、钙和钡的氢氧化物或碳酸盐，以及钠和钾的磷酸盐是特别合适的。
所使用的碱的量取决于所选择的具体的碱，但是对于无机强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾来说，碱的用量通常为每摩尔化合物(III)使用1到4，方便地是1.5到4，一般约为3摩尔。
本发明的方法是在钯催化剂的存在下进行的，所述钯催化剂是
(a)钯(0)-或钯(II)-三芳基膦配合物，任选地存在额外量的三芳基膦配体，或者
(b)三芳基膦配体存在下的钯(II)盐，或者
(c)三芳基膦存在下的金属钯，任选地沉积在载体上。
这样的催化剂是本领域化学技术人员所公知的(参见，例如，Angew.Chem.105(1993)，1589)。
在具有氧化态为0的钯的钯配合物中，四(三苯基膦)钯和四[三(邻甲苯基)膦]钯是特别合适的。在具有氧化态为+2的钯的钯配合物中，醋酸二-(三苯基膦)钯(II)(Pd(O2CCH3)2([C6H5]3P)2)和氯化二-(三苯基膦)钯(II)(PdCl2([C6H5]3P)2)是特别合适的。
在三芳基膦配体，例如三苯基膦或三(邻甲苯基)膦配体的存在下使用的钯(II)盐，合适地为醋酸钯(II)或氯化钯。
一般地，将2到6当量的三芳基膦配体与一当量的钯盐或者额外使用的钯-三芳基膦配合物相配合。
金属钯优选以粉末的形式或者在载体上使用，例如，活性炭上的钯，氧化铝上的钯，碳酸钡上的钯，硫酸钡上的钯，碳酸钙上的钯，铝硅酸盐例如蒙脱石上的钯以及矽(silic)上的钯，在每种情况下钯的含量都为0.5到12％重量。这样的负载催化剂可以另外含有进一步的掺杂物质，例如，铅。
当使用负载或未负载的金属钯时，同时使用上述类型配合的配体是有益的，特别是使用作为配合配体的三苯基膦、三(邻甲苯基)膦或其它三芳基膦存在下的活性炭上的钯，所述芳基被1到3个磺酸基团适当地取代。适宜地，每当量金属钯使用2到3当量的这种配体。
优选的钯催化剂是，三苯基膦或三(邻甲苯基)膦配体存在下的醋酸二-(三苯基膦)钯(II)、氯化二-(三苯基膦)钯(II)和醋酸钯(II)或氯化钯(II)。
在本发明的方法中，钯催化剂是以基于化合物(II)0.01到10mol％，优选0.05到5，尤其是0.1到3mol％的比例使用的。
本发明是在适宜的溶剂中进行的，可以是有机溶剂或者是水，或者优选二者的混合物，在这种情况下，有机溶剂优选是与水可混溶的或者部分可混溶的。适宜的有机溶剂是，例如，醚例如乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环和叔丁基甲基醚；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丁醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇；酮例如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮；以及酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。可以使用这些溶剂中两种或更多种的混合物，特别是溶剂中的一种是水。
所述方法可以在0到150℃的温度下进行，通常为环境温度(室温)到150℃。通常，反应是在所使用溶剂系统的回流温度下进行的。
反应时间特别取决于方法的规模，所使用的催化剂和配体的比例以及温度，但是通常需要1到48小时，例如，6到24小时，一般为10到20小时。
所述方法方便地通过在与水可混溶性有机溶剂的存在下将化合物(II)和(III)混合，优选但非必要地在惰性气体气氛下，最方便地为氩气或氮气氛；加入碱和水；然后加入钯催化剂和配体而进行。但是，加入的顺序不是关键。
当判断反应完成时，例如，通过对反应混合物的样品进行气相色谱分析，可以通过过滤除去钯催化剂，并且除去溶剂，从而分离粗产物。然后可以通过标准实验室技术对其进行纯化。粗产物或纯化状态的产物都是有用的中间体，用于例如，在WO 2004/058723中描述类型的联苯杀真菌剂的生产中。在这种情况下，其可以使用公知的Sonogashira步骤与例如以下式(IV)所定义的端基炔反应，从而形成如下所定义的式(V)化合物，或者使用标准还原条件进行还原，从而形成如下所定义的式(VI)化合物，然后使用Sonogashira步骤将化合物(VI)与端基炔反应，从而形成如下所定义的式(VII)化合物。
因此，根据本发明的一个方面。提供了一种方法，其包括制备上文所述的式(I)化合物，然后将式(I)化合物与通式(IV)化合物进行反应：
H-C≡C-R3                (IV)
其中R3是H，C1-6烷基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氨基、二-(C1-4)烷氨基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基碳酰氧基和三-(C1-4)烷基硅烷基]，C2-4烯基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C3-7环烷基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基]，或三-(C1-4)烷基硅烷基；
所述反应是在上文所定义的碱、钯催化剂以及铜(I)盐的存在下进行的，从而形成通式(V)的化合物：
Figure S200680042565XD00051
其中R3具有以上所给出的含义。
烷基以及烷氧基、烷硫基、烷氨基等中的烷基部分是如上述R1和R2中所定义的烷基值。R3的一般值为H、甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、羟甲基、羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基丙基、1-羟甲基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基甲基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-异丙氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-2-甲基丁基、2，2，2-三氟代乙氧基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-甲基碳酰氧基-1-甲基乙基、三甲基硅烷基和三甲基硅烷甲基。
在本发明此方面中所使用的碱优选为脂族或环脂族的伯、仲或叔胺，例如哌啶、吡咯烷、三乙胺、二-异丙基乙胺、二乙胺或正丁胺。所使用的量通常为每摩尔化合物(IV)使用1到4，方便地为1.5到4，一般约为3摩尔。
所使用的钯催化剂可以是制备化合物(I)的方法中所定义类型的任意催化剂，并且以类似的量使用。
所述铜(I)盐优选为碘化亚铜。所使用的量通常基于使用的催化剂为1到6，一般为1到2当量。
所使用的炔(IV)的量为每摩尔化合物(I)使用1到2摩尔，一般为1.1到1.5摩尔。
形成式(V)化合物的方法方便地在类似于制备化合物(I)所描述的溶剂系统中进行，其是在环境或升高的温度下，例如15到50℃下，一般至多大约40℃下进行的，并且任选地在稍微升高的压力下进行。
但是，已经发现以一锅反应序列制备化合物(V)是特别有利的，其是通过在形成化合物(I)之后使用化合物(I)的反应混合物进行Sonogashira步骤而实现的。单独的两步法通常需要钝化并且在后处理期间除去催化剂和纯化以及使用新鲜催化剂进行第二Sonogashira步骤。这些都可以通过使用本发明的一锅法而避免，其不仅减少了催化剂的总用量，而且还产生比联合步骤更高的产率并且降低了总体生产成本。这部分地是由于减少了后处理和纯化的步骤所导致的结果，意外地，这还部分地因为明显地降低了炔氧化偶合产物的形成，所述炔氧化偶合产物当由分离的化合物(I)进行Sonogashira步骤时被观察到。
因此，在本发明的另一个方面中，提供了一种如上所述的方法，其中在制备式(I)化合物相同的反应容器中，进行式(I)化合物与通式(IV)化合物反应的额外步骤，制备式(I)化合物的反应混合物的pH首先被降低到9以下。
在该一锅法中，化合物(I)的制备完成之后，其可以通过常规的色谱技术确定，粗反应混合物一般被冷却到室温，并且通过加入稀酸将其中和到pH低于9，例如低于8，一般中和到6到8之间的pH。pH的下限不是关键。然而，如果反应混合物酸性太大，则需要在接下来的Sonogashira步骤加入比所需量更多的碱。用于中和的酸可以是有机或无机酸，例如丙酸或硫酸，或者，优选地，乙酸或盐酸。顺序地加入碱、亚铜盐和端基炔(IV)，并且根据如上文所述进行反应，任选地在升高的温度下并且任选地在略微升高的压力下进行。反应的完成可以通过标准色谱技术来判断。
在本发明的又一个方面中，提供了一种方法，其包括制备上文所述的式(I)化合物，然后将式(I)化合物还原，从而形成式(VI)化合物：
Figure S200680042565XD00071
(2-氨基-4′-溴代-联苯)。
还原可以通过将芳族硝基化合物还原成苯胺的任意适宜公知文献方法进行。这样的方法尤其涉及催化或转移氢化或者用金属或金属盐进行的还原，其包括允许额的外官能团例如卤素或不饱和基团存在的方法，所述方法描述在，例如，Houben Weyl：Methoden derorganischen Chemie IV/1c，p.506.et seq.，p.575 et seq.和p 742 et seq.；Houben Weyl：Methoden der organischen Chemie XI/1，p.394 et seq.，其综述了工业用途，用铁进行的所谓的“Bechamp还原”；系列丛书，Compendium of Organic Synthetic Methods，Volumes 1-11(Wiley-Interscience)，标题是“Preparation ofamines from nitro compounds”；以及Handbook of CatalyticHydrogenation for Organic Synthesis(S.Nishimura；J.Wiley2001)，Chapter 9.3中。
在本发明的又一个方面中，提供了一种方法，其包括制备如上所述的式(VI)化合物，然后将式(VI)化合物与式(IV)化合物进行反应：
H-C≡C-R3               (IV)
其中R3具有上面所给出的定义，反应是在上文所定义的碱、钯催化剂以及铜(I)盐的存在下进行的，从而形成通式(VII)的化合物：
Figure S200680042565XD00081
本发明的该方面可以通过与上述由式(I)化合物制备成式(V)化合物的Sonogashira方法类似的方式，以类似的比例使用类似的试剂和催化剂而进行。
通式(V)化合物的中间体化学品是新的化合物，并且形成了本发明又一个方面。
因此，本发明还提供了通式(V)的化合物：
Figure S200680042565XD00082
其中R3是H，C1-6烷基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷硫基、C1-4烷氨基、二-(C1-4)烷氨基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基碳酰氧基和三-(C1-4)烷基硅烷基]，C2-4烯基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C3-7环烷基[任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基]或三-(C1-4)烷基硅烷基。
特别地，R3是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基C1-4卤代烷氧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基羰基(C1-6)烷基、C1-4烷基碳酰氧基(C1-6)烷基、三-C1-4烷基硅烷基或三-C1-4烷基硅烷基(C1-4)烷基。
特别关心的化合物(V)是其中R3是叔丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-乙氧基乙基的化合物。
式(V)化合物的例子是下表1中所列出的化合物。R3的值以及特征数据在表中一起给出。
表1
  化合物No.   R3   m.p.(℃)   1H-NMR质子位移δ(ppm)(CDCl3)(除了另有说明以外)
  1.1   H   88-90
  1.2   Si(CH3)3   143-145
  1.3   C(CH3)3   130-132
  1.4   CH3   74-76
  1.5   环丙基
  1.6   CH2C(CH3)3
  1.7   CH(CH3)2
  1.8   C(CH3)2OH   86-89
  1.9   CH2OH   96
  1.10   C(CH3)2OCH3   85.5-87
  1.11   C(CH3)2OC2H5   54-55
  1.12   CH2OCH3
  1.13   CH2OCH2CF3   19-F-NMR信号：-74.2
  1.14   C(CH3)2CH2OCH3
  1.15   C(CH3)2CH2OH   126-127
  1.16   C(CH3)2COOCH3   83.5-84.5
  1.17   C(CH3)2OCH(CH3)2
  1.18   C(CH3)2(C2H5)
1.19 C(CH3)(C2H5)OCH3   1H-NMR：1.05(t，3)；1，48(s，3)；1.55(s，3)；1.8(m，2)；3.4(s，3)；7.2-7.9(m，8)
1.20 CH2CH2OH   1H-NMR：1.8(t，1；OH)；2.7(t，2)；3.8(q，2)；7.2-7.9(m，8)
  1.21   C(CH3)(C2H5)OH   1H-NMR：1.08(2t；3)；7.2-7.9(m，8)
1.22 C(CH3)2OCOCH3   1H-NMR：1.8(s，6)；1.95(sept.；1)2.35(d，2)；7.2-7.9(m，8)
1.23 CH2CH(CH3)2   1H-NMR：1.05(d，6)；2.1(s，3)；7.2-7.9(m，8)
  1.24   CH2Si(CH3)3   78-79
通式(V)的硝基化合物可以通过适宜的还原方法进行还原，从而形成通式(VII)的氨基化合物，所述还原方法是以上用于将式(I)化合物还原成式(VI)化合物时所描述的类型。因此，在本发明仍然进一步的一个方面中，提供了一种方法，其包括按照如上所述制备通式(V)化合物：
Figure S200680042565XD00101
其中R3具有上面所给出的定义，然后将通式(V)化合物进行还原，从而形成通式(VII)的化合物：
Figure S200680042565XD00102
其中R3具有相同的含义。
通式(VII)化合物可用作制备WO 2004/058723所描述类型的联苯杀真菌剂的中间体。
以下非限定性实施例更加详细地举例说明了本发明。
实施例1
2-硝基-4′-溴代-联苯的制备
在氮气气氛下，将2-硝基溴苯(18.3g)和4-溴苯基-硼酸(20.0g)在THF(40ml)和乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中进行混合。在室温下加入碳酸钾(31.3g)和水(60ml)的溶液。温度升高到30℃并将黄色乳液搅拌几分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0.63g)并将所产生的混合物回流过夜。
将反应混合物冷却到室温，过滤并用乙酸乙酯稀释滤液。分离有机相，用乙酸乙酯将水相洗涤两次，并用水和盐水洗涤有机相，通过硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过硅胶进行色谱层析(己烷∶乙酸乙酯19∶1)。
产率：19.1g(75.8％)2-硝基-4′-溴-联苯以及2.95g(9.2％)式(A)的2-硝基-4′-(4″-溴苯基)联苯：
Figure S200680042565XD00103
根据本发明的方法具有显著的优势，即不希望的双偶合产物(A)的产量低。使用美国专利No.6,087,542对式I化合物制备方法的教导，一般会导致明显地生成不需要的双偶合产物。通常，观察到需要的式I化合物与不需要的双偶合产物之间的比例在1∶1的范围内。相反，通过使用根据本发明的方法，不需要的产物的量大大地降低。一般，可以获得式I化合物与不需要的双偶合产物之间的比例在至少8∶1的范围内，如在实施例1中所述。
实施例2
通过“一锅”法由2-硝基溴苯制备2-硝基-4′-(3，3-二甲基-丁炔 -1-基)-联苯(化合物1.3)
在氮气气氛下，将2-硝基溴代苯(4.6g)和4-溴苯基-硼酸(5.0g)在THF(25ml)中进行混合。在室温下加入氢氧化钠(3.6g)和水(25ml)的溶液。温度升高到33℃并将黄色乳液搅拌几分钟。然后加入醋酸钯(0.051g)和三苯基膦(0.28g)并将所产生的混合物回流16小时。而后，通过气相色谱判断反应完成。GC分析表明形成的双偶合产物(化合物A)小于1％。
将反应混合物冷却到室温，小心地加入2M的盐酸溶液直到pH达到7.5，加入三乙胺(50ml)和碘化亚铜(0.043g)。在一小时之内加入3，3-二甲基-1-丁炔(5.5ml)。然后在室温下搅拌混合物24小时，并在40℃下搅拌15小时。冷却以后，减压下除去溶剂，并将残余物分散在叔丁基甲基醚和水中。分离有机相，用水和盐水回洗，并且蒸发溶剂。将剩余固体(7.7g)溶于热己烷中，并趁热过滤。
产率5.5g(88.1％；相当于每个步骤平均产率＞93％)；m.p.130-132℃。

Claims (1)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure FSB00000636375400011
其包括将式(II)化合物：
Figure FSB00000636375400012
与通式(III)化合物进行反应：
Figure FSB00000636375400013
其中R1和R2是H或C1-6烷基，或者R1和R2连接在一起形成C2-3亚烷基，其可以被1到4个甲基或乙基所取代，
所述的反应是在碱和钯催化剂的存在下进行的，所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐或醇盐，碱金属磷酸盐或碳酸氢盐及其混合物，所述钯催化剂是
(a)钯(0)-或钯(II)-三芳基膦配合物，任选地存在额外量的三芳基膦配体，或者
(b)三芳基膦配体存在下的钯(II)盐，或者
(c)三芳基膦存在下的金属钯，任选地沉积在载体上；
每摩尔化合物(II)使用0.9到2的摩尔化合物(III)。
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