JP4474773B2 - （ｐ−クロロフェニル）プロパノール誘導体の製造法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は抗血小板剤の有用な中間体となり得る（ｐ−クロロフェニル）プロパノール誘導体の製造法に関する。
背景技術
式［３］で示される化合物は、特公平７−１０７０５５号公報、欧州公開特許４８２２０８号公報、米国特許５３１４８８３号公報に記載されている抗血小板剤として有用な化合物である。

上記特許に記載されている化合物［３］の製造法はスキーム１に示した如く、化合物［２］と化合物［４］を縮合させ、さらに３−ピコリルアミンを反応させた後に塩酸塩にするというものである。
スキーム１

この臭素化合物［２］を得るにあたり、当初はスキーム２に示したようなｐ−クロルケイヒ酸誘導体を経由する方法で製造していたが、二重結合を水添する際の脱クロル反応を抑制することが困難だった。
スキーム２

そこで我々は１９８４年にＪ．Ｃ．Ｓ．に報告されたｐ−ヨードクロルベンゼンとアリルアルコールをテトラブチルアンモニウムクロライドなどの比較的大きなアルキル基を有する４級アンモニウム塩の存在下、比較的低温でＰｄカップリングをさせて化合物［７］を合成する反応に着目した（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，１９，１２８７−１２８９参照）。このものを還元すれば必要とするアルコール化合物を容易に得られるためである。しかし、この文献に記載されている反応条件では酢酸パラジウムの使用量が１〜２ｍｏｌ％と比較的多いことや、４級アンモニウム塩が高価でかつ分子量が大きいために、工業的な製造法としては適切でないと思われた（同文献では４級アンモニウム塩の種類も検討されているが、その結果テトラブチルアンモニウムクロライドを選択している）。また、数％生成する分岐異性体（化合物［８］）及びその還元体［９］の混入についても解決しなければならなかった。

発明の開示
我々は鋭意検討を進めるうち、文献記載の他の条件をそのままにして、４級アンモニウム塩をテトラメチルアンモニウムクロライドに変更すると反応速度が極めて遅い（反応温度：室温）が、反応温度を５０℃以上に上昇させると極めて効率よく目的の反応が進行することを突き止めた。その結果、酢酸パラジウムの使用量は０．１ｍｏｌ％でも十分になった。この反応では上記の分岐異性体が約６％生成するが、そのまま臭素化を行って化合物［２］とした後に、化合物［４］との縮合を行うと、分岐した臭素化合物は塩基によって脱臭化水素され、化合物［４］とは反応しないことがわかった。従って、Ｐｄカップリングで生じる分岐異性体は特に分離操作を必要としないことになる。
また、カップリング生成物であるアルデヒド中間体は、単離することも可能であり、構造も確認しているが、実験的には単離することなく次の反応に進めることが出来ることを確認した。即ち、カップリングの進行を確認後、反応液に水素化ホウ素ナトリウムを加えるだけでアルコール化合物［１］に導くことができる。
即ち、本発明はテトラメチルアンモニウムクロライド存在下、ｐ−ヨードクロルベンゼンをアリルアルコールと、Ｐｄカップリング後、還元して得られるアルコール化合物［１］をさらに臭素化して化合物［２］に導くことを特徴とするピリダジノン化合物（式［３］）の中間体製造法に関するものである。

発明を実施するための最良の形態
化合物［１］の製法（Ｐｄカップリング反応及び還元）
反応に使用する溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンのようなアミド系が良く、単独またはトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などと混合して用いることができる。４級アンモニウム塩としては最も安価で、分子量が小さい（すなわち使用量が少ない）テトラメチルアンモニウムクロライドを使用することが本発明の特徴であり、使用量は０．５〜３倍モル、好ましくは０．９〜１．５倍モルの範囲である。触媒である酢酸パラジウムが低減できるのも本発明の特徴であり、０．０１〜０．２ｍｏｌ％の範囲、好ましくは０．０５〜０．１５ｍｏｌ％の範囲である。塩基として炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを必要とし、使用量は等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは３〜１０倍モルの範囲である。反応温度は５０〜１５０℃の範囲、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。
アルデヒド体は溶媒を留去後、酢酸エチル又はトルエンにより抽出し、中間体として単離することが出来るが、単離することなくそのまま次工程の還元を行うことが望ましい。即ち、アルデヒド中間体の生成をガスクロマトグラムにより確認後、反応溶液を−２０〜１０℃に冷却し、０．２５〜１倍モル、好ましくは０．２５〜０．３５倍モルの水素化ホウ素ナトリウムを加えることによって、反応時間１時間以内にアルデヒドの還元を行なうことができる。
化合物［２］の製法（臭素化反応）
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒を用い、三臭化リンによってアルコール化合物［１］の臭素化を行うことができる。三臭化リンの使用量は０．３〜２倍モル、好ましくは０．５〜１．２倍モルであり、反応温度は５０〜１５０℃の範囲である。
本発明による（ｐ−クロロフェニル）プロパノール誘導体の製造法は、従来法での起こる脱クロル反応が見られない効率的な方法である。カップリングの際に用いる酢酸パラジウムの使用量も１０分の１以下であった。
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１ Ｐｄカップリング反応及びアルデヒドの還元
９５．３８ｇ（４００ｍｍｏｌ）のｐ−クロルヨードベンゼン、３４．８５ｇ（６００ｍｍｏｌ）のアリルアルコール、０．０８９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、４７．９９ｇ（４３８ｍｍｏｌ）のテトラメチルアンモニウムクロライド、１６８．２ｇ（２０００ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２００ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、その懸濁液の内温が５０℃になるまで加熱した。７時間加熱を続け、ガスクロマトグラムにてアルデヒド体の生成を確認後、５℃まで冷却した。後、４．５４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、３０分間撹拌した後に１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、１００ｍＬの水、２００ｍＬのトルエンを加えて１時間撹拌した。セライトろ過により不溶物を除去した後に、分液し、水層は２００ｍＬのトルエンで再度抽出した。トルエン層を合わせ、濃縮した後、蒸留（１０７℃／１ｍｍＨｇ）すると、６３．４ｇ（ｙ９３％）の３−（ｐ−クロロフェニル）−１−プロパノール｛化合物［１］｝が無色の油状物として得られた。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、このものは６％の分岐異性体を含んでいた。
実施例２ 臭素化
６６．０ｇ（３８７ｍｍｏｌ）の３−（ｐ−クロロフェニル）−１−プロパノールを３５０ｍＬのトルエンに溶解し、１０５ｇ（３８７ｍｍｏｌ）の三臭化リンを５０ｍＬのトルエンに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、反応液の内温を９０℃まで上げ、３時間後に室温に戻した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬを加えて、振盪後に静置、分液し、水層は１５０ｍＬのトルエンで再度抽出した。トルエン層を合わせ、１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過した後に溶媒を留去した。残渣を蒸留すると目的とする３−（ｐ−クロロフェニル）−１−プロピルブロマイド｛化合物［２］｝７５．２ｇ（ｙ８３％）が無色の油状物として得られた（８５−８９℃／０．３ｍｍＨｇ）。
参考例（Ｐｄカップリング反応）
１１．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のｐ−クロルヨードベンゼンを２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、４．３６ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のアリルアルコール、６．５４ｇ（０．０６ｍｏｌ）のテトラメチルアンモニウムクロライド、２１．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム、２２５ｍｇ（２ｍｏｌ％）の酢酸パラジウムを加えて室温で撹拌した。６時間後にガスクロマトグラフィーで分析したところ、ｐ−クロルヨードベンゼンが９５．５％、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−プロパナール３．８％であった。そのまま１０日間放置しておいたところ、ｐ−クロルヨードベンゼンが３．７０％、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−プロパナール８８．４％であった。

Claims (2)

1. テトラメチルアンモニウムクロライド存在下、ｐ−ヨードクロルベンゼンをアリルアルコールとＰｄカップリング後、還元することを特徴とするアルコール化合物［１］の製造法。
   

   
2. 請求項１記載の製造法により得られるアルコール化合物［１］を、臭素化することを特徴とする化合物［２］の製造法。