WO2000035843A1 - PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE (p-CHLOROPHENYL) PROPANOL - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE (p-CHLOROPHENYL) PROPANOL Download PDF

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Hiroo Matsumoto
Minako Kamikawaji
Takashi Horiuchi
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a (p-chlorophenyl) propanol derivative which can be a useful intermediate of an antiplatelet agent.
  • the compound represented by the formula [3] is a compound useful as an antiplatelet agent described in Japanese Patent Publication No. 7-107055, European Patent Application No. 482208, and US Patent No. 5314883.
  • this bromine compound [2] was initially produced by a method via a P-chlorocarboxylic acid derivative as shown in Scheme 2, but the dechlorination reaction during hydrogenation of the double bond was suppressed. It was difficult to do.
  • the aldehyde intermediate which is a coupling product
  • the aldehyde intermediate can be isolated and its structure has been confirmed, but it is possible to proceed to the next reaction without isolating it experimentally. It was confirmed. That is, after confirming the progress of the coupling, simply adding sodium borohydride to the reaction mixture gives the alcohol compound.
  • the present invention further provides an alcohol compound [1] obtained by reducing p-hydrochlorobenzene with aryl alcohol in the presence of tetramethylammonium chloride and Pd force-reducing, followed by reduction.
  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of a pyridazinone compound (formula [3]), which leads to a compound [2] by bromination.
  • the solvent used in the reaction is preferably an amide system such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylimidazolidinone, and may be used alone or in combination with an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene. Can be used. It is a feature of the present invention to use tetramethylammonium chloride, which is the least expensive quaternary ammonium salt and has a small molecular weight (ie, a small amount used). It is in the range of 3 moles, preferably 0.9 to 1.5 moles.
  • palladium acetate as a catalyst can be reduced, and is in the range of 0.01 to 0.2 ⁇ , preferably in the range of 0.05 to 0.15mo 1%. It requires sodium bicarbonate or sodium carbonate as a base, and the amount used is in the range of equimolar to 20-fold molar, preferably in the range of 3 to 10-fold molar.
  • the reaction temperature is in the range from 50 to 150 ° C, preferably in the range from 50 to 100 ° C.
  • the aldehyde compound can be extracted with ethyl acetate or toluene after evaporating the solvent, and isolated as an intermediate. However, it is desirable to carry out the reduction in the next step without isolation. That is, after confirming the formation of the aldehyde intermediate by a gas chromatogram, the reaction solution is cooled to 120 to 10 ° C, and 0.25 to 1 mol, preferably 0.25 mol. The addition of sodium borohydride in an amount of up to 0.35 mole enables the reduction of the aldehyde within one hour of the reaction time.
  • bromination of the alcohol compound [1] can be performed with phosphorus tribromide.
  • the amount of phosphorus tribromide used is 0.3 to 2 moles, preferably 0.5 to 1.2 moles, and the reaction temperature is in the range of 50 to 150 ° C.
  • the method for producing a (p-chlorophenyl) propanol derivative according to the present invention is an efficient method without dechlorination reaction occurring in the conventional method.
  • the amount of palladium acetate used during coupling was less than 1/10.

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Description

明細書
( p —クロロフヱニル） プロパノール誘導体の製造法 技術分野
本発明は抗血小板剤の有用な中間体となり得る （p-クロ口フエニル） プ ロバノール誘導体の製造法に関する。
背景技術
式 [ 3 ] で示される化合物は、 特公平 7-107055 号公報、 欧州公開特許 482208号公報、米国特許 5314883号公報に記載されている抗血小板剤と し て有用な化合物である。
Figure imgf000003_0001
上記特許に記載されている化合物 [ 3 ] の製造法はスキーム 1 に示した 如く、 化合物 [ 2 ] と化合物 [ 4 ] を縮合させ、 さ らに 3 —ピコリルアミ ンを反応させた後に塩酸塩にするという ものである。
スキーム 1
Figure imgf000004_0001
[ 6 ] [ 3 ]
この臭素化合物 [ 2 ]を得るにあたり、 当初はスキーム 2 に示したよう な P—クロルケィ ヒ酸誘導体を経由する方法で製造していたが、 二重結合を水 添する際の脱クロル反応を抑制することが困難だった。
スキーム 2
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
そこで我々は 1 9 8 4年に J . S.に報告された P-ョー ドクロルベンゼ ンとァリルアルコールをテ トラブチルアンモニゥムクロライ ドなどの比較 的大きなアルキル基を有する 4級アンモニゥム塩の存在下、 比較的低温で Pd力 ップリ ングをさせて化合物 [ 7 ] を合成する反応に着目 した（J . Chem. So Commun. , 1984 , 19， 1287 - 1289参照）。 このものを還元すれば必要と するアルコール化合物を容易に得られるためである。 しかし、 この文献に 記載されている反応条件では酢酸パラジウムの使用量が 1〜 2 mo l °/oと比較 的多いことや、 4級ァンモニゥム塩が高価でかつ分子量が大きいために、 工業的な製造法と しては適切でないと思われた （同文献では 4級ア ンモニ ゥム塩の種類も検討されている力 その結果テ ト ラプチルアンモニゥムク 口ライ ドを選択している）。 また、 数％生成する分岐異性体 （化合物 [ 8 ] ) 及びその還元体 [ 9 ]の混入についても解決しなければならなかった。
CH2=CHCH2OH
Pd(OAc)2
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
[ 8】 [ 9 ]
発明の開示
我々は鋭意検討を進めるうち、 文献記載の他の条件をそのままにして、 4級アンモニゥム塩をテ ト ラメチルアンモニゥムク ロライ ドに変更する と 反応速度が極めて遅い （反応温度 ： 室温） 力 反応温度を 5 0 °C以上に上 昇させると極めて効率よ く 目的の反応が進行することを突き止めた。 その 結果、 酢酸パラジウムの使用量は 0 . l mo l %でも十分になった。 この反応 では上記の分岐異性体が約 6 %生成するが、 そのまま臭素化を行って化合 物 [ 2 ] と した後に、 化合物 [ 4 ] との縮合を行う と、 分岐した臭素化合 物は塩基によって脱臭化水素され、 化合物 [ 4 ] とは反応しないことがわ かった。 従って、 Pd力 ップリ ングで生じる分岐異性体は特に分離操作を必 要としないことになる。
また、 カ ップリ ング生成物であるアルデヒ ド中間体は、 単離すること も 可能であり、 構造も確認しているが、 実験的には単離することなく次の反 応に進めることが出来ることを確認した。 即ち、 カ ツプリ ングの進行を確 認後、 反応液に水素化ホウ素ナ ト リ ゥムを加えるだけでアルコール化合物
[ 1 ] に導く こ とができる。
即ち、 本発明はテ トラメチルアンモニゥムクロライ ド存在下、 p-ョー ド ク ロルベンゼンをァリルアルコールと、 Pd力 ッ プリ ング後、 還元して得ら れるアルコール化合物 [ 1 ] をさ らに臭素化して化合物 [ 2 ] に導く こと を特徴とするピリ ダジノ ン化合物 （式 [ 3 ]) の中間体製造法に関するもの である。
CH2=CHCH2OH
Pd(OAc)2
Figure imgf000006_0001
[1 ] [2]
発明を実施するための最良の形態
化合物 [ 1 ] の製法 （Pdカップリ ング反応及び還元）
反応に使用する溶媒はジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルイ ミ ダゾリジノンのよう なアミ ド系が良 く、 単独または ト ルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素などと混合して 用いることができる。 4級アンモニゥム塩と しては最も安価で、 分子量が 小さい （すなわち使用量が少ない） テ トラメチルアンモニゥムクロライ ド を使用するこ とが本発明の特徴であり、 使用量は 0. 5〜 3倍モル、 好ま しく は 0. 9〜 1 . 5倍モルの範囲である。 触媒である酢酸パラジウムが 低減できるのも本発明の特徴であり、 0. 0 1 〜 0. 2ηιο の範囲、 好ま しく は 0. 0 5〜 0. 1 5 mo 1%の範囲である。 塩基と して炭酸水素ナ ト リ ゥムまたは炭酸ナ ト リ ウムを必要と し、 使用量は等モル〜 2 0倍モルの範 囲、 好ま しく は 3 〜 1 0倍モルの範囲である。 反応温度は 5 0〜 1 5 0 °C の範囲、 好ま しく は 5 0〜 1 0 0 °Cの範囲である。
アルデヒ ド体は溶媒を留去後、 酢酸ェチル又は トルエンによ り抽出し、 中間体と して単離することが出来るが、 単離することな く そのまま次工程 の還元を行う ことが望ましい。 即ち、 アルデヒ ド中間体の生成をガスク口 マ トグラムによ り確認後、 反応溶液を一 2 0〜 1 0 °Cに冷却し、 0. 2 5 〜 1倍モル、 好ま しく は 0. 2 5〜 0. 3 5倍モルの水素化ホウ素ナ ト リ ゥムを加えるこ と によって、 反応時間 1時間以内にアルデヒ ドの還元を行 なう ことができる。
化合物 [2 ] の製法 （臭素化反応）
トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素溶媒を用い、 三臭化リ ンに よってアルコール化合物 [ 1 ] の臭素化を行う ことができる。 三臭化リ ン の使用量は 0. 3〜 2倍モル、 好ま しく は 0. 5〜 1 . 2倍モルであり、 反応温度は 5 0〜 1 5 0 °Cの範囲である。
本発明による （ p—クロロフヱニル） プロパノール誘導体の製造法は、 従来法での起こる脱クロル反応が見られない効率的な方法である。 力 ップ リングの際に用いる酢酸パラジウムの使用量も 10分の 1以下であった。 以下、 本発明について実施例を挙げて詳述するが、 本発明はこれらの実 施例に何ら限定されるものではない。 実施例 1 Pdカツプリ ング反応及びアルデヒ ドの還元
95.38 g (400 mmol)の p-ク ロルョー ドベンゼン、 34.85 g (600 mmol)の ァリ ルアルコール、 0.089 g (0.4 mmol)の酢酸パラジウム、 47.99 g (438 mmol)のテ ト ラメチルアンモニゥムク ロライ ド、 168.2 g (2000 mmol)の炭 酸水素ナ ト リ ウムを 200 mLのジメチルホルムアミ ド （DMF) に加え、 その 懸濁液の内温が 50°Cになるまで加熱した。 7時間加熱を続け、 ガスク ロマ トグラムにてアルデヒ ド体の生成を確認後、 5°Cまで冷却した。 後、 4.54g (120mmol)の水素化ホウ素ナ ト リ ウムを加え、 30分間撹拌した後に 100 mL の飽和塩化アンモニゥム水溶液、 lOOmLの水、 200 mLの トルエンを加えて
1時間撹拌した。 セライ トろ過によ り不溶物を除去した後に、 分液し、 水 層は 200 mLの トルェンで再度抽出した。トルェン層を合わせ、濃縮した後、 蒸留（lO ^/l mmHg)すると、 63.4 g (y 93 %)の 3- (p-クロロフヱニル） - 1 - プロパノール j化合物 が無色の油状物と して得られた。 ガスクロマ ト グラフィ 一で分析したと ころ、 このものは 6%の分岐異性体を含んでいた。 実施例 2 臭素化
66.0 g (387 mmol)の 3- (p-ク ロ口フエニル） - 1 -プロパノールを 350 mL の トルエンに溶解し、 105 g (387 mmol)の三臭化リ ンを 50 mLの トルエン に溶解した溶液を滴下した。 滴下終了後、 反応液の内温を 90°Cまで上げ、 3時間後に室温に戻した。 1N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 250 mLを加えて、 振 盪後に静置、 分液し、 水層は 150mLの トルエンで再度抽出した。 トルエン 層を合わせ、 150mLの飽和食塩水で洗浄後、 セライ トろ過した後に溶媒を 留去した。 残渣を蒸留すると目的とする 3-(p -クロ口フエニル） - 1 -プロピ ルブロマイ ド j化合物 [2 ]| 75.2 g(y 83¾)が無色の油状物と して得られ た（85— 89 °CZ 0.3 mraHg) 0
参考例 （Pd力ップリング反応）
11.9 g (0.05 mol)の p-ク 口ルョー ドベンゼンを 25 mL のジメ チルホル ムア ミ ドに溶解し、 4.36 g (0, 075 mol)のァ リルアルコール、 6.54 g(0.06 mol)のテ ト ラメチルアンモニゥム ク ロ ライ ド、 21.0 g (0.25 mol)の炭酸水 素ナ ト リ ウム、 225 mg(2mol%)の酢酸パラジウム を加えて室温で撹拌した。 6時間後にガスク ロマ ト グラ フ ィ 一で分析した と ころ、 P-ク ロルョー ドべ ンゼンが 95.5%、 3- (P-ク ロ口 フエニル） -1 -プ口パナ一ル 3.8%であった。 そのま ま 1 0 日 間放置 しておいた と こ ろ、 P-ク ロル ョ 一 ドベンゼンが 3.70%、 3- (P-クロロフェニル） - 1-プロパナール 88.4%であつた。

Claims

請求の範囲
1. テ ト ラメ チルアンモニゥムク ロ ライ ド存在下、 P-ョー ドク ロルべンゼ ンをァリルアルコールと Pdカ ツプリ ング後、還元するこ とを特徴とするァ ルコール化合物 [ 1 ] の製造法。
Figure imgf000010_0001
2. 請求項 1記載の製造法によ り得られるアルコ ル化合物 [ 1 ] を、 臭 素化することを特徴とする化合物 [2] の製造法。
2]
Figure imgf000010_0002
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