DE1132914B - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
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Description
Es wurde gefunden, daß man zu pharmakologisch wertvollen neuen Verbindungen gelangt, wenn man
geradkettige oder verzweigte, neun oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre
Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im
aromatischen Teil durch Chlor- oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil
durch Chloratome substituiert sein können, entweder
a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester
mit Ammoniak reagieren läßt oder
b) mit Harnstoffchlorid zur Reaktion bringt oder
c) bei erhöhter Temperatur mit Harnstoff umsetzt oder
d) mit Carbaminsäureäthylester reagieren läßt
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, die im aliphatischen Teil eine Doppelbindung enthalten, in an sich bekannter Weise zu den gesättigten Verbindungen hydriert. Einige dieser Carbaminsäureester besitzen bei sehr geringer Giftigkeit sedative und stark antikonvulsive Eigenschaften und kommen in ihren pharmakologischen Wirkungen denjenigen der Tranquilizer gleich, andere wieder rufen an Versuchstieren Erregung hervor. In geeigneter Dosierung verhindern sie das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol- und Strychninkrämpfen. Sie vermögen auch die Barbituratnarkose zu verlängern. Versuche an Mäusen zeigten, daß die mit dem Na-SaIz der Äthyl-isoamylthiobarbitursäure erzeugte Narkose durch gleichzeitig peroral verabreichtes y-Phenylpropylcarbamat schon bei niedriger Dosierung von 25 mg/kg von normal 4 Minuten auf 10,5 Minuten oder bei Dosierung von 75 mg/kg auf 35 Minuten verlängert wird, während bei entsprechender Verabreichung des jS-Phenyläthylcarbamats oder des Carbaminsäurediestersdes2,2-Methyl-n-propyl-l,3-propandiols wesentlich geringere Verlängerungszeiten erhalten werden.
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, die im aliphatischen Teil eine Doppelbindung enthalten, in an sich bekannter Weise zu den gesättigten Verbindungen hydriert. Einige dieser Carbaminsäureester besitzen bei sehr geringer Giftigkeit sedative und stark antikonvulsive Eigenschaften und kommen in ihren pharmakologischen Wirkungen denjenigen der Tranquilizer gleich, andere wieder rufen an Versuchstieren Erregung hervor. In geeigneter Dosierung verhindern sie das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol- und Strychninkrämpfen. Sie vermögen auch die Barbituratnarkose zu verlängern. Versuche an Mäusen zeigten, daß die mit dem Na-SaIz der Äthyl-isoamylthiobarbitursäure erzeugte Narkose durch gleichzeitig peroral verabreichtes y-Phenylpropylcarbamat schon bei niedriger Dosierung von 25 mg/kg von normal 4 Minuten auf 10,5 Minuten oder bei Dosierung von 75 mg/kg auf 35 Minuten verlängert wird, während bei entsprechender Verabreichung des jS-Phenyläthylcarbamats oder des Carbaminsäurediestersdes2,2-Methyl-n-propyl-l,3-propandiols wesentlich geringere Verlängerungszeiten erhalten werden.
Die Herstellung der obengenannten Verbindungen geschieht vorzugsweise in der Art, daß man die entsprechenden,
zum Teil bisher noch nicht beschriebenen Alkohole durch Umsetzung mit Phosgen und Ammoniak oder mit Harnstoffchlorid oder
mit Harnstoff bzw. dessen Salzen oder Urethan in die Carbaminate überführt. Diese Carbaminsäureester
stellen kristalline Stoffe dar, von denen die meisten in Wasser nur schwer löslich sind. Sie
sind Arzneimittel und können zur Herstellung solcher Verwendung finden.
von Carbaminsäureestern von Aralkyl-
alkoholen
Anmelder:
Siegfried Aktiengesellschaft,
ίο Zofingen (Schweiz)
ίο Zofingen (Schweiz)
Vertreter:
Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Dr. Marc Häring, Zofingen,
Dr. Hans Saner, Oberbuchsiten,
Dr. Richard von Capeller, Dr. Werner Surber
und Dr. Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen
Dr. Hans Saner, Oberbuchsiten,
Dr. Richard von Capeller, Dr. Werner Surber
und Dr. Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen
(Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
1. 2-Phenylbutanol-(l) wurde durch Reduktion von a-Phenylbuttersäurechlorid oder -ester mit
Lithiumaluminiumhydrid oder aus dem Ester durch Reduktion mit Natrium und Alkohol nach
Bouveault-Blanc hergestellt. Siedepunkt 112 bis 113°C/12mm; wS = 1,5195.
Das so gewonnene 2-Phenylbutanol-(l) wird in absolutem Äther gelöst und mit etwas mehr als
der berechneten Menge Harnstoffchlorid 8 bis 12 Stunden stehengelassen. Man wäscht _ dann die
Lösung mit Wasser, verdampft den Äther und kristallisiert den Rückstand, z. B. aus Benzin, um.
Der erhaltene Carbaminsäure-(2-phenyl-butyl-l)-ester schmilzt bei 107° C.
Analyse:
Berechnet N 7,24<>/0;
gefunden N7,12<>/0.
2. Der nach Beispiel 1 erhaltene Carbaminsäureester kann aus 2-Phenylbutanol-(l) auch durch
Umsetzung mit der äquivalenten Menge Phosgen und Pyridin in Toluollösung erhalten werden. Man
filtriert vom gebildeten Pyridin-Hydrochlorid ab
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und schüttelt den im Toluol enthaltenen Chlorameisensäure-(2-phenyl-butyl-l)-ester
mit wäßrigem Ammoniak, wobei man zur besseren Lösung des Reaktionsproduktes die Toluollösung zweckmäßig
mit etwas Äther verdünnt. Nach Abdampfen der beiden organischen Lösungsmittel hinterbleibt der
gewünschte Carbaminsäureester.
3. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Esters des Beispiels 1 ist die Umsetzung von 2-Phenylbutanol-(l)
mit Harnstoff in Gegenwart von etwas Zinntetrachlorid durch mehrstündiges Erhitzen auf
etwa 160° C. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische
Lösung liefert den Carbaminsäureester des 2-Phenylbutanols-(l).
4. 2-Äthyl-2-phenyl-butanol-(l) (j9-Phenyl-jS-diäthyläthanol)
kann durch Reduktion der Ester der a-Äthyl-a-phenylbuttersäure, z. B. mit Natrium
und Alkoholen nach Bouveault-Blanc bzw. aus dem Ester oder Säurechlorid mittels Lithiumaluminiumhydrid
gewonnen werden. Siedepunkt 128 bis 129°C/12mm; ng = 1,5034.
Der Carbaminsäure-(/S-phenyl-/3-diäthyl)-äthylester
schmilzt bei 81 bis 82° C. Er ist aus dem entsprechenden Alkohol, z. B. durch Umsetzung mit Harnstoffchlorid
(z. B. in abs. Äther) oder durch Darstellung des entsprechenden Chlorameisensäureesters mit
Phosgen (z. B. in Toluol) und Umsetzung dieses Esters mit Ammoniak erhältlich.
5. 134 Teile Zimtalkohol werden in 500 Teilen absolutem Äther gelöst und unter leichter Kühlung
85 g festes Harnstoffchlorid eingetragen. Nach 20 Stunden setzt man 100 Teile Wasser zu, trennt
die Ätherschicht ab und dampft ein. Der Rückstand ergibt, aus Benzol umkristallisiert, 91 g Zimtalkoholcarbaminsäureester
vom Schmelzpunkt 122 bis 1230C.
Analyse: C10H11O2N (177,2)
Berechnet N 7,91%;
gefunden N 8,03%.
In Äther ist die Verbindung nur mäßig löslich.
6. 10 Teile des nach Beispiel 5 erhältlichen Zimtalkohol-carbaminats
werden in etwa 150 Teilen Methanol mit Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert.
Den erhaltenen y-Phenylpropylcarbaminatsäureester
wird aus Wasser—Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 1020C (Ausbeute 7,2 Teile).
Analyse: C10H13O2N (179,2)
Berechnet N 7,82%;
gefunden N 7,94%.
esters ab. Nach dem Trocknen erhält man 517,3 g farblose Kristalle. Das Filtrat wird, nach Abtrennung
der wässerigen Phase, ohne Trocknung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim
Kühlen zu blätterigen Kristallen, die zwischen Filterpapier trocken gepreßt werden, sodann schwach
gelblich gefärbt sind und einen leichten Geruch nach Dimethylanilin besitzen. Das Gewicht dieser zweiten
Fraktion beträgt 45 g. Die Gesamtausbeute ist somit 562,3 g (98,5% der Theorie). Die vereinigten Fraktionen
werden einmal aus einer Mischung von 21 95%igem denaturiertem Alkohol und 3,51 Leitungswasser
unter Zusatz von 10 g Aktivkohle umkristallisiert. Nach 5stündigem Kühlen mit Wasser von 15
bis 19° C saugt man ab und wäscht die Kristalle mit der Mischung von 150 ecm 95%igem denaturiertem
Alkohol und 350 ecm destilliertem Wasser in zwei Portionen nach. Man preßt gründlich ab, trocknet
15 Stunden bei 3 mm, dann noch 3 Stunden bei 3 mm/50 bis 60° C. Das Produkt (497,0 g, 86,7% der
Theorie) ist rein weiß, in glänzenden fettig anzufühlenden
Blättern kristallisiert und schmilzt bei 101 bis 102° C unkorr. (Kupferblock).
Analyse:
Berechnet 4 C 67,03, H 7,32%;
gefunden C 66,8, H 7,33%.
8. Aus p-Chlorbenzylchlorid wurde über die
Grignardverbindung mittels Äthylenoxyd das 3-(p-Chlorphenyl)-propanol-(l) erhalten. Siedepunkt
138 bis 148°C/6mm; ni° = 1,5432.
Analyse:
Berechnet 20,75<>/0 Cl:
gefunden 21,0% Cl.
40
45
7. Das nach Beispiel 6 erhaltene Carbaminat ist auch direkt aus y-Phenylpropanol-(l), z. B. nach
folgendem Verfahren, erhältlich. Die Mischung von 435 g y-Phenylpropanol-(l) und 401,5 g Dimethylanilin
wird unter Eiskühlung während 2 Stunden zu 2,3761 20prozentiger Phosgenlösung in
Toluol unter intensivem Rühren zugetropft. Nach einer weiteren Stunden entfernt man die Eiskühlung
und rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dimethylanilin-Hydrochlorid
ab, wäscht gut mit Toluol nach, preßt den Kristallkuchen gründlich ab und tropft
das Filtrat unter Eiskühlung und sehr starkem Rühren zu 3,51 25prozentiges NH3. Man rührt
7 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert dann den ausgefallenen Anteil des Carbaminsäure-Aus
diesem Alkohol wurde durch Einwirkung von HarnstofFchlorid der y-(p-Chlorphenyl)-propylcarb·
aminsäureester erhalten.
Fp. 83 bis 87° C.
Fp. 83 bis 87° C.
Analyse:
Berechnet 16,6% Cl;
gefunden 17,0% Cl.
9. Ähnlich wie im Beispiel 8 wurde aus dem 3-(p-Bromphenyl-propanol-(l) vom Siedepunkt 105
bis 115°C/0,O05mm (pi° = 1,5620) der y-(p-Bromphenyl)-propylcarbaminsäureester
erhalten. Fp. 94 bis 97° C.
Analyse:
Analyse:
Berechnet 31,00/0 Br;
gefunden ,. 31,4% Br.
10. In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben,wurde aus 4-Phenyl-butanol-( 1)
der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 66,5 bis 67° C erhalten.
11. In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 5-Phenyl-pentanol-(l)
der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 75 bis 76° C erhalten.
12. /J-Methyl-zimtsäureäthylester wird in den entsprechenden
gesättigten Alkohol verwandelt, z. B.
durch Reduktion mit Natrium und Isopropylalkohol. Die Überführung in das Carbamat kann z. B. mittels
HarnstofFchlorid erfolgen. Fp. 78 bis 790C (Kristallisation
aus Benzol und Benzin).
13. y-Phenylpentanol vom Kp. = 127 bis 1290C
(12 mm) wurde aus/S-Phenyl-/3-äthyl-propionylchlorid
durch Reduktion mit LiAlH* erhalten. Der Alkohol wurde mit Phosgen in Toluol zum Chlorameisensäureester
umgesetzt und anschließend mit wässerigem Ammoniak der Carbaminsäureester dargestellt. Fp. 78
bis 80° C (Kristallisation aus verdünntem Methanol).
14.1 -(o-Chlorphenyty-propyl-S-carbaminsäureester:
CH2CH2CH2 — 0OCNH2
109 g l-(o-Chlorphenyl)-propanol-(3) (Siedepunkt = 88° C/0,1 Torr, ni° = 1,5447, dargestellt durch
Grignardsynthese aus o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid und Äthylenoxyd) werden mit 57 g NH2COCl
in Äther umgesetzt. Neben 5,4 g des Allophanates (Schmelzpunkt 185° C) erhält man den Carbaminsäureester
nach Kristallisation aus Benzol—Benzin in kleinen Kristallenen vom Schmelzpunkt 92 bis 93° C
(Ausbeute 81,4 g).
Berechnet C 56,3, H 5,6, N 6,6<>/0;
gefunden C 56,1, H 5,6, N 6,6%.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern araliphatischer Alkohole, dadurch gekenn zeichnet, daß man geradkettige oder verzweigte, neun oder mehr Kohlenstoffatome enthaltende, araliphatische, primäre Alkohole, die im aliphatischen Teil olefinische Doppelbindungen aufweisen können und die im aromatischen Teil durch Chlor- oder Bromatome oder Methoxygruppen und im aliphatischen Teil durch Chloratome substituiert sein können, entwedera) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit Ammoniak reagieren läßt oderb) mit Harnstoffchlorid zur Reaktion bringt oderc) bei erhöhter Temperatur mit Harnstoff umsetzt oderd) mit Carbaminsäureäthylester reagieren läßt
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, die im aliphatischen Teil eine Doppelbindung enthalten, in an sich bekannter Weise zu den gesättigten Verbindungen hydriert.In Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschrift Nr. 180 566;
britische Patentschrift Nr. 736 340;
Bull. Soc. Chim. France [4] 27, S. 857.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DES53424A DE1132914B (de) | 1957-05-09 | 1957-05-09 | Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholen |
CH5884858A CH374980A (de) | 1957-05-09 | 1958-04-28 | Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Arylalkylalkoholen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DES53424A DE1132914B (de) | 1957-05-09 | 1957-05-09 | Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1132914B true DE1132914B (de) | 1962-07-12 |
Family
ID=7489249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES53424A Pending DE1132914B (de) | 1957-05-09 | 1957-05-09 | Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern von Aralkyl-alkoholen |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH374980A (de) |
DE (1) | DE1132914B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
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USRE28496E (en) * | 1968-04-08 | 1975-07-29 | Cinnamyl carbamates | |
AU755010B2 (en) * | 1998-12-11 | 2002-11-28 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Processes for the preparation of (p-chlorophenyl)propanol derivatives |
Citations (2)
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---|---|---|---|---|
AT180566B (de) * | 1952-10-01 | 1954-12-27 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Karbaminsäure mit Acetylenalkoholen |
GB736340A (en) * | 1953-05-29 | 1955-09-07 | Erba Carlo Spa | Improvements in or relating to the preparation of new unsaturated urethanes |
-
1957
- 1957-05-09 DE DES53424A patent/DE1132914B/de active Pending
-
1958
- 1958-04-28 CH CH5884858A patent/CH374980A/de unknown
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH374980A (de) | 1964-02-15 |
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